1 Московский НИИ психиатрии (филиал ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Минздрава РФ)
2 Центр патологии речи и нейрореабилитации, Москва К.м.н. В.Н. Шишкова 1, Л.И. Зотова 2
По данным Всемирной организации здравоохранения, в XXI в. сохранится общемировая тенденция увеличения в популяции численности лиц старшей возрастной группы. Ожидается, что число женщин старше 45 лет к 2015 г. составит около 46% от общего числа женщин [1]. Это объясняет большой интерес к изучению изменений, происходящих в организме женщины в возрасте старше 45 лет, и включает большой временной период, охватывающий пре-, пери- и постменопаузу.
Менопауза, с одной стороны, является естественным переходом в нерепродуктивный период в жизни женщины, с другой стороны – это критический период, в котором могут усугубляться как накопленное к этому времени соматическое и психологическое неблагополучие, так и нейровегетативные, психологические и соматические расстройства, связанные с изменением уровня половых гормонов, влияющих на активность многих систем организма, включая центральную нервную и сердечно-сосудистую системы (ЦНС и ССС). По данным литературы, климактерический синдром (КС) значимой степени выраженности развивается как минимум у 48% женщин [2]. Падение уровня половых гормонов в крови проявляется несколькими группами клинических симптомов, связанных в том числе со снижением функционирования ГАМК- и дофаминергической нейротрансмиттерных систем:
1. Вегетативно-сосудистые нарушения (приливы жара, потливость, повышение артериального давления (АД) или его колебания, головная боль, головокружения, сердцебиение, зябкость, ознобы, чувство онемения, симпато-адреналовые кризы).
2. Обменно-эндокринные нарушения (ожирение, изменение функции щитовидной железы, дисгормональная гиперплазия молочных желез, атрофия половых органов).
3. Психические нарушения, которые обязательно присутствуют в той или иной степени в структуре КС.
Значимое место в картине КС занимают психоэмоциональные расстройства – по литературным данным, от 50 до 70% [1, 2].
Психоэмоциональные проявления характеризуются в основном повышенной утомляемостью (68,3%), изменением настроения (47,1%), снижением работоспособности (52,8%), ухудшением памяти (33,6%) [1].
Помимо этого, к моменту наступления менопаузы большинство женщин уже имеют сопутствующие соматические заболевания, влияющие на психологическую и интеллектуальную сферы здоровья, ухудшающие течение климактерического периода. Наиболее часто встречающиеся патологии –сахарный диабет (СД), ожирение, артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), фибрилляция предсердий и хроническая ишемия головного мозга (ХИМ) [3]. ХИМ – особая разновидность сосудистой церебральной патологии, обусловленная медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения головного мозга с постепенно нарастающими разнообразными дефектами его функционирования [4, 5]. Установлено, что у женщин в период менопаузы распространенность сосудистых заболеваний головного мозга – ХИМ атеросклеротического, гипертензионного или смешанного характера составляет около 43%. Тяжелое течение самого КС дополнительно приводит к раннему формированию поздних и тяжелых форм цереброваскулярной патологии. Тревожно-депрессивное расстройство – одно из частых проявлений ХИМ, особенно у женщин в период гормональной нестабильности [4, 5].
Лечение климактерических симптомов при наличии цереброваскулярной патологии – медленно и незаметно прогрессирующей ХИМ является сложной пробле-
мой в практике акушера-гинеколога. Эффективным методом коррекции эмоционально-вегетативных проявлений КС считается назначение заместительной гормональной терапии, однако она абсолютно противопоказана при наличии у женщины сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) или ХИМ [6]. Помимо этого известно, что многие ноотропные препараты обладают выраженным стимулирующим действием и не могут применяться при ССЗ, а у анксиолитиков и антидепрессантов есть побочные эффекты, затрудняющие активное функционирование больных (дневная сонливость, заторможенность), некоторые препараты не показаны при ССЗ.
Таким образом, на сегодняшний день остается потребность в эффективных и безопасных лекарственных препаратах, позволяющих устранять основные проявления КС (когнитивные нарушения, психоэмоциональные расстройства) без избыточного стимулирующего влияния на ЦНС, что особенно важно при наличии сопутствующей цереброваскулярной патологии, АГ.
Препаратом, отвечающим всем требованиям, является Пантогам Актив (D, L-гопантеновая/рац-гопантеновая кислота), содержащий рацемическую смесь 2-х стереоизомеров (D-, L-изомеры) гопантеновой кислоты. Препарат оказывает ноотропное и нейропротекторное действие [7–10]. За счет L-изомера Пантогам Актив взаимодействует с небензодиазепиновыми ГАМК А-рецепторами, а также D2-дофаминовыми рецепторами, с чем связаны его анксиолитический и упорядочивающий поведение эффекты (подтверждено в исследовании НИИ фармакологии им. В.В. Закусова) [10–14].
Целью настоящего исследования являлось изучение эффективности и безопасности применения D-, L-гопантеновой кислоты (препарат Пантогам Актив) в те-
рапии когнитивных и тревожных расстройств у женщин с КС и ХИМ, не получающих лекарственную заместительную терапию, в амбулаторных условиях.
Материалы и методы
В открытом контролируемом рандомизированном исследовании приняло участие 60 женщин в возрасте от 40 до 60 лет (Ме возраста – 56 лет (54; 60)) с проявле-
ниями КС в период пре-, пери- и постменопаузы.
Все пациентки, включенные в исследование, прошли первичное клинико-лабораторное обследование и были рандомизированы методом конвертов в 2 группы.
В 1-й группе (n=30) пациенткам к базовой терапии (антигипертензивной, гиполипидемической, сахаро -
снижающей и т. д.) был добавлен препарат Пантогам Актив в суточной дозе на весь период исследования 900 мг/сут (3 капсулы). Суточный прием распределялся следующим образом: 600 мг (2 капсулы) утром, не позднее 10.00, и 300 мг (1 капсула) во второй половине дня, не позднее 15.00, с учетом показателей переносимости препарата.
Во 2-й группе (n=30) была оставлена прежняя терапия (антигипертензивная, гиполипидемическая, сахароснижающая и т. д.) и/или стандартизованные поливи-
таминные комплексы, в т. ч. БАД (с кальцием, витаминами А, В, D, С и также содержащие фитоэстрогены и т. д.).
Продолжительность терапии в обеих группах составила 4 нед. Оценка состояния пациенток с использованием всех методик проводилась на этапе включения в
исследование, далее – на 14-й и 28-й день.
Средний возраст наступления естественной менопаузы у женщин, включенных в исследование, был практически одинаковым в обеих группах и составил в 1-й
группе 46 лет (44; 52), во 2-й — 47 лет (44; 51) (р>0,05).
В комплексную терапию также входили немедикаментозные методы, направленные на коррекцию имеющихся у пациенток метаболических нарушений (отказ от курения, диетические ограничения животных жиров, рафинированных углеводов и соли в пище, увеличение физической активности за счет аэробных нагрузок (пешеходные прогулки на свежем воздухе по 30–45 мин ежедневно)).
Критерии включения пациенток в исследование:
• Женщины в возрасте 40–60 лет.
• Наличие ХИМ I–II стадии и тревожно-депрессивного расстройства, подтвержденных обследованием невролога.
• Изменения менструального цикла в возрасте от 40 лет, не связанные с заболеваниями, что подтверждено осмотром врача-гинеколога (аменорея или нерегу-
лярные менструации в период пре-, пери- и постменопаузы).
Критерии исключения из исследования:
1. Склонность к аллергическим реакциям, в т. ч. гиперчувствительность к компонентам препарата Пантогам Актив в анамнезе.
2. Получение гормонозаместительной терапии половыми стероидами или применение психотропных препаратов, таких как: ноотропы, анксиолитики, антиде-
прессанты (в т. ч. растительного происхождения), антиконвульсанты, нейролептики (типичные и атипичные), адаптогены (в т. ч. растительного происхождения).
3. Зависимость от психоактивных веществ.
4. Суицидальные мысли.
5. Состояния, угрожающие жизни пациента.
Проведен опрос всех женщин по специально разработанной карте, включающей блоки медико-социального анамнеза (вопросы о наследственности, статусе ку-
рения, потреблении алкоголя, диете, течении сопутствующих соматических и гинекологических заболеваний, контрацептивный анамнез). Оценку КС проводили
по шкале менопаузального индекса Купермана в модификации Е.В. Уваровой (1982) (ММИ), в основу которого положено определение нейровегетативного, обменноэндокринного и психоэмоционального симптомокомплексов. Клинико-лабораторное исследование включало оценку соматического и неврологического статуса. Всем женщинам проводились измерение роста, веса, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ); расчет индекса массы тела (ИМТ) и соотношения ОТ/ОБ; измерение САД, ДАД, ЧСС в покое; ЭКГ в 12 отведениях в покое в положении лежа; осмотр молочных желез, по показаниям – маммография, электрокардиография, ультразвуковое исследование щитовидной железы; лабораторные исследования: клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ (АЛТ, АСТ, билирубин, щелочная фосфатаза). Проведено 2-кратное исследование нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в начале курса лечения и по его завершении.
Исследование психоэмоционального статуса проводилось по Госпитальной шкале тревоги и депрессии, шкале тревоги Гамильтона. Исследование когнитивного
статуса проводили по стандартным нейропсихологическим методикам: «Мини-Ког», MoCA-тест, MMSE. Оценка состояния здоровья пациенток проводилась по
опроснику Euro-Qol 5.
Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией, принятой в июне 1964 г. и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия). От каждой пациентки было получено информированное согласие на участие в исследовании.
Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с применением пакета анализа Microsoft Excel, а также при помощи пакета программ Statistica 6.0. Распределения количественных данных, отличные от нормального, описывались с указанием медианы (Ме) и интерквартильного размаха в виде 25% и 75% процентилей. Достоверность различий оценивалась по методу вариационной статистики с использованием критериев Манна Уитни, Крускала – Уолиса и Данна для независимых выборок и критерия Уилкоксона для парных случаев непараметрических распределений. Различия считались достоверными при значениях p<0,05.
Результаты и обсуждение
Сравниваемые группы были сопоставимы по социодемографическим характеристикам, характеру сопутствующей патологии и анамнезу заболевания.
Следует отметить, что практически у всех женщин, включенных в исследование, ранее была выявлена АГ 1–2 степени, назначена антигипертензивная терапия.
Также высокой оказалась распространенность дислипидемии и нарушений жирового обмена, что привело у части пациенток к развитию клинически выраженной ИБС и СД 2 типа. Эти данные свидетельствуют о высокой распространенности сопутствующей сердечно-сосудистой патологии у женщин в КП, значимо ухудшающей течение КС и влияющей на развитие когнитивных нарушений сосудистого генеза. Данные о начальных параметрах биохимических и гемодинамических показателей пациенток представлены в таблице 1.
1. Динамика изменений менопаузального индекса.
Проводились анализ нейровегетативных, обменноэндокринных и психоэмоциональных нарушений путем оценки количества баллов в каждой группе симптомов, а также распределение степеней тяжести данных нарушений.
Показатели нейровегетативных, обменноэндокринных и психоэмоциональных проявлений КС у женщин на этапе включения в исследование, ММИ представлены в таблице 2. Как видно из представленных в таблице данных, исходная тяжесть проявлений КС в обеих группах была сопоставима (р>0,05). Следует отметить исходную более высокую степень тяжести КС по блокам нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений в обеих группах.
Все изменения в ММИ, произошедшие в группах за время наблюдения, отражены в таблице 2. Из полученных данных видно, что только в основной группе женщин, принимающих Пантогам Актив, произошло снижение степени тяжести проявлений КС, имеющее достоверный характер (р<0,001). Необходимо также подчеркнуть, что в 1-й группе изменения носили ярко выраженный характер: через 4 нед. ММИ составил Ме 27 (25; 28), в то время как во 2-й группе показатели практически не изменились и составили через 4 нед. Ме 56 (53; 57).
При сравнении результатов между группами с использованием критерия Манна – Уитни получено достоверное различие р<0,001 (рис. 1). Также из полученных результатов хорошо видно, что у пациенток 1-й группы через 4 нед. лечения отмечено снижение проявлений КС до легкой степени (рис. 1).
Основной вклад в изменение степени проявлений КС в 1-й группе внесло улучшение нейровегетативных и психоэмоциональных проявлений. По индексу Купермана (МИК) у 28 пациенток (93%) отмечена клиническая и объективная нормализация состояния (переход КС в легкую степень, не требующую лечения). Среди них снижение на 50% баллов от исходного у 19 пациенток также носило достоверный характер. В группе сравнения подобная динамика отмечалась только у 2 (6%) пациенток в отношении нейровегетативных расстройств.
2. Динамика когнитивных функций (память, внимание, работоспособность).
Исходно жалобы на снижение памяти или умственной работоспособности предъявляли 60 пациенток (100%). Результаты нейропсихологического тестирования пациенток, включенных в исследование (табл. 3): исходно баллы по шкале MMSE (в 1-й группе – Ме-28 (27; 29), во 2-й группе – Ме-28 (27; 28,8)) значимого отличия не имели, однако к концу 4-й нед. в группе пациенток, получавших Пантогам Актив, произошло достоверное улучшение когнитивной функции.
В начале исследования общий балл по MoCA-тесту в обеих группах также не различался, однако к концу 4-й нед. составил: в 1-й группе – Ме-29,5 (28,3; 30), во 2-й группе – Ме-27 (26; 27,8), что показало явное преимущество терапии препаратом Пантогам Актив в 1-й группе (табл. 4).
Тест «Мини-Ког» (рис. 3) исходно был выполнен с ошибками у 30% пациенток 1-й и 2-й групп, что сопровождалось наличием жалоб у всех пациенток на снижение интеллектуальной работоспособности, сложность концентрации внимания, постоянную рассеянность и забывчивость наряду с неблагоприятным эмоциональным фоном. Через 4 нед. после начала исследования в 1-й группе практически все пациентки отметили улучшение состояния как настроения, так и когнитивных функций: увеличилась умственная работоспособность, улучшилась память, уменьшились или практически исчезли эпизоды забывчивости и рассеянности, увеличилась концентрация внимания, что сопровождалось полным отсутствием ошибок при повторном проведении теста, в то время как во 2-й группе процент женщин, сделавших 1 ошибку в тесте, остался прежним.