Мезенхимальные стволовые клетки: перспективы применения в кардиологии №02 2013

Кардиология Кардиологический вестник - Мезенхимальные стволовые клетки: перспективы применения в кардиологии

Номера страниц в выпуске:5-12
Для цитированияСкрыть список
А.Б.Смолянинов1,2, Д.А.Иволгин2, А.А.Айзенштадт2. Мезенхимальные стволовые клетки: перспективы применения в кардиологии. Кардиологический вестник (архив 2006-2013 гг.). 2013; 02: 5-12
Резюме
С момента описания мезенхимальных стволовых клеток (МСК) как отдельного клеточного типа проводится большое количество исследований, как доклинических, на животных моделях, так и клинических, по их применению в различных областях медицины.
Одним из актуальных направлений изучения МСК является их использование в кардиологии, так как заболевания сердечно-сосудистой системы по-прежнему занимают лидирующее положение в структуре смертности населения.
В настоящей статье описаны основные источники мезенхимальных стволовых клеток – костный мозг, жировая ткань, пупочный канатик и другие, даны их сравнительные характеристики. В работе приведен обзор результатов недавних исследований применения мезенхимальных стволовых клеток на животных моделях, а также результатов проводящихся клинических испытаний.
В статье описаны свойства мезенхимальных стволовых клеток – способность к миграции и приживлению, дифференцировка в другие клеточные линии, секреция биологически активных соединений. Также приведены принципы применения МСК в кардиологии и основные механизмы действия мезенхимальных стволовых клеток с акцентом на применении при различных заболеваниях системы кровообращения. Показаны также и перспективные направления развития изучения и использования мезенхимальных стволовых клеток в кардиологии.
Ключевые слова: стволовые клетки, тканевая инженерия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность.

Mesenchymal stem cells: perspectives of cardiologic application
A.B.Smolyaninov, D.A.Ivolgin, A.A.Aizenshtadt

Summary
Since the description of mesenchymal stem cells as a separate cell type a lot of researches both preclinical (animal models) and clinica, for their application in various fields of medicine were carried out.
One of the important directions of studying of MSCs is their use in cardiology as well as diseases of the cardiovascular system is still a leader in the structure of mortality.
This paper describes the main sources of mesenchymal stem cell:s bone marrow, adipose tissue, umbilical cord, and others, with  their comparative performance. Also the paper gives an overview of the results of recent trials of mesenchymal stem cells application in animal models and the results of ongoing clinical trials.
The article describes the properties of human mesenchymal stem cells: ability to migrate and engraftment,  differentiation into other cell lines, secretion of biologically active compounds. Also, the principles of application of MSCs in cardiology and basic mechanisms of action of mesenchymal stem cells with a focus on the use of various diseases of the circulatory system are given. Also promising areas of study and use of mesenchymal stem cells in cardiology are shown as well.
Key words: stem cells, tissue engineering, ischemic heart disease, cardiac decompensation.

Сведения об авторах
Смолянинов Александр Борисович – д-р мед. наук, проф., ген. дир. Покровского банка стволовых клеток, зав. НИЛ клеточных технологий ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова
Иволгин Дмитрий Александрович – канд. мед. наук, мл. науч. сотр. НИЛ клеточных технологий ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова
Айзенштадт Александра Андреевна – канд. биол. наук, мл. науч. сотр. НИЛ клеточных технологий ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова

Впервые мезенхимальные стволовые клетки (МСК) были получены из костного мозга (КМ) морской свинки А.Я.Фриденштейном и его коллегами в 1968 г. Описанные клетки характеризовались фибробластоподобной морфологией и способностью образовывать колонии [1]. Впоследствии было показано, что МСК могут быть выделены из разных тканей, таких как жировая ткань, периферическая кровь, пуповинная кровь и плацента. МСК обладают способностью к пролиферации in vitro, которая позволяет им быстро достичь необходимого для лечения in vivo количества [2].
В большинстве исследований, посвященных применению МСК, их источником служит КМ. Однако в работе M.Pittenger и соавт. было показано, что только 0,01–0,001% ядерных клеток, выделенных на градиенте фикола, образует адгезивные фибробластоподобные колонии, кроме того, содержание МСК в КМ снижается с возрастом. Соответственно, для клинического применения также могут быть интересны МСК, полученные из других источников [4, 5]. В качестве альтернативного источника МСК может быть использована жировая ткань. Несмотря на свои разнообразные свойства, для получения данной ткани требуется инвазивная процедура [6]. Внеэмбриональные перинатальные МСК, полученные из плаценты, фетальной оболочки (амниона и хориона), пуповинной крови, крови пупочного канатика (ПК) и амниотической жидкости, представляют собой промежуточный тип стволовых клеток (СК), частично обладающий некоторыми плюрипотентными свойствами взрослых МСК [7–10]. Из-за того, что онтогенетически они родственны эмбриональным стволовым клеткам (ЭСК), МСК, полученные из внеэмбриональных тканей, обладают особыми иммунными свойствами, более широкой мультипотентной пластичностью и более высокой скоростью пролиферации, чем взрослые МСК [11]. Кроме того, эти клетки можно выделить и использовать без этических затруднений, так как обычно внеэмбриональные ткани утилизируются после рождения [12] (табл. 1, 2).

1-t1-2.jpg

Бурный рост исследований, посвященных получению, культивированию и описанию МСК из разных источников, привел к необходимости более точной идентификации МСК по сравнению с использованием только культуральных методов (морфология, способность к колониеобразованию, дифференцировка в остеобласты, хондроциты и адипоциты).
Для лучшей характеристики МСК в 2006 г. Международным обществом клеточной терапии были определены следующие 3 критерия МСК [13]:
1) МСК образуют адгезионные культуры при стандартных условиях культивирования;
2) МСК характеризуются следующим иммунофенотипом: CD90+, CD105+, CD73+, CD45- HLA-DR-, CD34-, CD14-, CD11b-, CD79a-,CD19-;
3) МСК обладают способностью дифференцироваться в остеобласты, адипоциты и хондробласты в условиях in vitro.

Клиническое применение МСК
В процессе накопления данных был показан терапевтический эффект МСК на животных моделях разных заболеваний. Первое клиническое испытание с использованием культивированных МСК было проведено в 1995 г., когда 15 пациентов стали реципиентами аутологичных клеток [14].
С тех пор был проведен ряд клинических испытаний для проверки применимости и эффективности терапии с помощью МСК. К 2013 г. в общественной базе данных клинических испытаний http://clinicaltrials.gov насчитывается 348 клинических испытаний с использованием МСК для широчайшего спектра терапевтического применения. Большинство этих исследований находится в фазе I (исследования безопасности),
II (доказательство концепции эффективности у человека) или в смешанной фазе исследования – I/II. Лишь небольшое число этих исследований находится в фазе III (сравнение нового метода лечения со стандартным или наиболее распространенным методом) или II/III. В общем применение МСК переносится хорошо, и большинство испытаний продемонстрировало отсутствие побочных эффектов в среднесрочной перспективе, хотя отмечались умеренные и транзиторные эффекты при введении [15]. Кроме того, многие завершившиеся клинические испытания показали эффективность инфузии МСК при разных заболеваниях, включая инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, цирроз печени, боковой амиотрофический склероз и реакцию «трансплантат против хозяина».

МСК и их применение при
сердечно-сосудистых заболеваниях

Несмотря на развитие методов лечения, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сердечная недостаточность (СН) остаются основными причинами заболеваемости и смертности. В 2012 г. в России от болезней системы кровообращения умерли 1055,6 тыс. человек, на их долю приходилось 53,4% всех смертей, причем более 1/2 из них (53,3%) умирали от ИБС.
Клеточная терапия сердечно-сосудистых (СС) заболеваний находится на переднем крае клинических исследований – так, на сайте www.ncbi.nim.nih.gov можно увидеть 1213 статей, посвященных применению МСК в кардиологии.
Применение МСК для лечения СС патологии хорошо изучено в доклинических и клинических исследованиях [16]. После ИМ сердце имеет ограниченную способность к самообновлению и восстанавливается с угнетением функции левого желудочка (ЛЖ) [17]. В последнее десятилетие проводятся интенсивные исследования МСК в качестве будущей клеточной терапевтической стратегии для кардиологии, многие из которых были переведены в клинические исследования [17]. Были высказаны предположения о разных возможных механизмах действия МСК по улучшению состояния сердца, которые включают в себя соматическое перепрограммирование, трансдифференцировку, паракринные сигналы и прямой электрофизиологический контакт [18]. Благодаря своим биологическим свойствам, о которых речь пойдет далее, МСК являются перспективным кандидатом для восстановления СС системы среди используемых типов клеток. Основными задачами клеточной терапии в кардиологии являются:
• формирование новых кровеносных сосудов и мышечной ткани;
• улучшение функции сердца после острого ИМ (ОИМ);
• предотвращение прогрессирования в застойную СН.
В доклинических исследованиях с использованием экспериментальных животных моделей повреждения миокарда было показано, что МСК приживаются после системного или местного введения и способствуют репарации ИМ [19–21]. Н.Нагава и соавт. на крысиной модели дилатационной кардиомиопатии обнаружили, что трансплантация МСК значительно увеличила выраженность капиллярной сети и снизила объем коллагеновой фракции в миокарде, что привело к снижению конечного диастолического давления и увеличению максимального выброса ЛЖ [21]. Исследования J.Shake и соавт., а также C.Toma и соавт. успешно показали, что введенные МСК прижились в рубцовой ткани миокарда и экспрессировали маркеры кардиомиоцитов, таких как a-актин, десмин, тропомиозин и тяжелая цепь миозина [22, 23].
В свиной модели хронической ишемической кардиомиопатии H.Quevedo и соавт. сообщили о способности аллогенных МСК приживаться и дифференцироваться в кардиомиоциты, клетки гладкой мускулатуры и эндотелия [24]. Некоторые другие исследования также показали, что МСК дифференцируют в кардиомиоциты in vivo [25–27]. Однако, в отличие от сообщений о приживлении, J.Dixon и соавт. показали, что мужские мезенхимальные клетки-предшественники, трансплантированные овцам после инфаркта, не прижились [28]. Функциональное восстановление после трансплантации МСК хорошо документировано и доказано. Трансплантация МСК в большинстве животных моделей ИМ в целом привела к снижению размера зоны инфаркта, улучшению фракции выброса (ФВ) ЛЖ и увеличению сосудистой плотности и перфузии миокарда.
На основе строгих доклинических исследований и доказанной безопасности были начаты клинические испытания при ИМ ишемической кардиомиопатии. Испытания с использованием МСК для улучшения сердечной функции продемонстрировали обнадеживающие результаты. Интракоронарная инфузия МСК, полученных из КМ при подостром ИМ, показала улучшение перфузии через 3 мес после терапии, а вентрикулография ЛЖ продемонстрировала улучшение ФВ и размер полости желудочка [29]. Кроме того, внутривенное введение МСК при ОИМ показало сокращение желудочковой аритмии и улучшение легочной функции, когда ФВ у пациентов увеличилась на 6% через 3 мес [30]. При ишемической кардиомиопатии трансэндокардиальное интрамиокардиальное введение МСК привело к обратному ремоделированию и улучшению локальной сократимости обработанного рубца через 3 мес после инъекций и сохранявшейся в течение 12 мес. Также произошло улучшение конечного диастолического и систолического объема [31]. С целью улучшения приживления трансплантированных МСК выполнено ограниченное клиническое исследование пациентов с хроническим ИМ, для лечения которых использовались мононуклеарные клетки КМ на коллагеновом скаффолде, однако было выявлено лишь незначительное ремоделирование стенки ЛЖ и улучшение диастолической функции [32, 33]. Например, в пилотном исследовании 69 пациентов, которые подверглись первичному чрескожному коронарному вмешательству в течение 12 ч после начала ИМ, были рандомизированы для получения интракоронарной инъекции аутологичных МСК КМ или стандартного физиологического раствора. Контрольное исследование показало, что МСК значительно улучшили функцию ЛЖ [34]. Также проводилось клиническое испытание с участием 69 пациентов с ИМ после чрескожного коронарного вмешательства. Они были случайным образом разделены на группы, которым проводилось внутрикоронарное введение МСК (n=34) и солевого раствора (n=35). Через 3 мес после трансплантации МСК ФВ ЛЖ в группе МСК значительно увеличилась по сравнению с состоянием до введения и с контрольной группой [35].
В табл. 3 суммированы данные о завершенных в настоящее время клинических исследованиях использования МСК для лечения СС заболеваний, зарегистрированных ClinicalTrials.gov [36]. Хотя ряд исследований доказал терапевтический эффект трансплантации МСК, основные механизмы остаются неясными. Благоприятные эффекты МСК могут быть опосредованы не только их дифференцировкой в кардиомиоциты, но и способностью секретировать большое количество биологически активных молекул.

1-t3.jpg

Было также предложено использовать терапевтический потенциал МСК для СС тканевой инженерии [37]. Так как хирургическое лечение с использованием неаутологичных клапанов или трубок имеет разные минусы, включая зарастание просвета и кальцификацию имплантата [38, 39], СС инженерия с использованием клеточных технологий фокусируется на изготовлении in vitro аутологичной, живой ткани с сохранением потенциала по регенерации сердечной мышцы. Общая концепция применения МСК в СС инженерии была валидизирована в ряде исследований на животных [40]: 20-недельным овцам была проведена удачная трансплантация полностью аутологичного трехстворчатого клапана, созданного на основе МСК ПК. Эти клапаны показали хорошие функциональные качества, а также структурные и биомеханические характеристики, схожие с таковыми натурального полулунного клапана сердца. Сравнительные исследования разных источников клеток для СС тканевой инженерии доказывают: СК ПК представляют собой привлекательный и легкодоступный источник аутологичных клеток для СС тканевой инженерии, предлагающий дополнительные преимущества использования ювенильных клеток [41]. Недавно была представлена 3D-конструкция микроволокнистых тканей миокарда, культивированная в условиях транзиторной перфузии [42]. Целями данного исследования были разработка и развитие применения сердечной заплатки при лечении ИМ или замедления повреждения ткани и улучшения долгосрочного функционирования сердца. 3D-конструкция была культивирована в микробиореакторе путем скоротечной перфузии питательной среды через макропористые трубки в течение 14 дней.

1-t4.jpg

Экспериментальные данные подтвердили, что 3D-конструкции из статических и перфузируемых культур повышают жизнеспособность клеток, равномерно распределяют и выравнивают клетки за счет питательных сред, поступающих изнутри 3D-структуры. Результаты экспериментов в течение последнего десятилетия показали, что МСК ПК имеют большой потенциал в тканевой инженерии, и одним из наиболее перспективных направлений является СС тканевая инженерия [37].

Биологические характеристики МСК,
связанные с их терапевтическим эффектом

Использование МСК в клинической практике требует понимания их биологических особенностей, обеспечивающих терапевтические эффекты. В настоящее время наиболее важными считаются следующие 4 свойства:
1) способность к проникновению к очагам воспаления вследствие повреждения ткани при внутривенном введении;
2) способность дифференцироваться в разные типы клеток;
3) способность секретировать множество биоактивных молекул, способных стимулировать восстановление поврежденных клеток и ингибирующих воспаление;
4) отсутствие иммуногенности и способность выполнять иммуномодулирующие функции.
Хотя и существует деление действия МСК на эти 4 аспекта, по сути, они объединяются и накладываются друг на друга. Их конкретная роль в терапевтическом воздействии МСК еще будет изучаться.

Способность к миграции и приживлению
МСК обладают способностью мигрировать и приживаться в очагах воспаления после системного введения и оказывать местное функциональное действие в резидентных тканях. Различные исследования показали, что при разных патологических состояниях МСК избирательно стремится к поврежденным участкам, независимо от ткани. L.Ortiz и соавт. доказали, что мышиные МСК могут целенаправленно проникать в легкие в ответ на повреждение, принимать фенотип эпителия, а также уменьшать воспаление в легочной ткани мышей, поврежденной блеомицином [43]. Было также обнаружено, что пересаженные МСК могли мигрировать в поврежденные ткани мышц MDX-мышей [44]. Миграция клеток зависит от множества сигналов, начиная от факторов роста до хемокинов, выделяемых поврежденными клетками и/или иммунными клетками респондента [45]. Исследования in vitro показали, что миграция МСК контролируется большим количеством рецепторных тирозинкиназ, таких как тромбоцитарный фактор роста и инсулиноподобный фактор роста 1, и хемокинов, таких как CCR2, CCR3, CCR4 или CCL5 [46].
Дифференцировка. МСК обладают способностью дифференцироваться в мезенхимальные линии, включая остеобласты, адипоциты и хондробласты как in vitro, так и in vivo [47]. Согласно многочисленным исследованиям, МСК могут дать начало и клеткам других линий. Было выявлено, что МСК, введенные C57BL/6-мышам непосредственно после повреждений, вызванных облучением, могли дифференцироваться в функциональные эпителиальные и эндотелиальные клетки легкого [48]. Другие исследования с использованием животных моделей повреждения легких, вызванных воздействием блеомицина, показали, что МСК, прижившиеся в легких, дифференцировали в пневмоциты типа I [49] и эпителиальные клетки типа II [43] или принимали фенотипические характеристики всех основных типов клеток в легких, включая фибробласты, эпителиальные клетки и миофибробласты [50]. Кроме того, МСК могут быть индуцированы к дифференцировке в клетки эктодермы. Например, G.Kopen и соавт. были первыми, кто показал, что МСК, введенные в центральную нервную систему новорожденных мышей, могут принять морфологические и фенотипические характеристики астроцитов и нейронов [51]. Последующие исследования подтвердили эти выводы [52, 53]. Доказательства того, что МСК были способны дифференцироваться в специализированные клетки тканей, такие как эпителиальные или нервные клетки, открыли возможность использования МСК для замещения поврежденных клеток при лечении разных заболеваний. На животной модели ишемии-реперфузии почки у C57BL/6-мышей было показано, что трансплантированные МСК способны дифференцироваться в направлении эпителия почечных канальцев на ранней стадии травмы. Дифференцированные клетки донора заменили освободившееся из-за мертвых клеток пространство, тем самым они способствовали поддержанию структурной целостности и стали предшественниками последующего процесса восстановления тканей [54]. Несколько исследований также продемонстрировали вклад дифференцировки МСК в лечение болезни [44]. Тем не менее накопленные данные свидетельствуют, что замещение МСК поврежденных клеток с помощью специфической дифференцировки может быть только небольшой частью механизма, лежащего в основе терапевтического действия МСК.
Секреция биоактивных соединений. МСК могут секретировать значительное количество биоактивных молекул, включая многие известные факторы роста, цитокины и хемокины, которые оказывают выраженное воздействие на внутриклеточные процессы. Использование кондиционной среды МСК способно оказывать на восстановление тканей такое же благотворное влияние, как и сами МСК. Например, данные D.Van Pol и соавт. представляют первое ясное доказательство того, что кондиционная среда МСК (МСК-КС) обеспечивает трофическую поддержку поврежденной печени путем ингибирования гепатоцеллюлярной гибели и стимуляции регенерации, потенциально создавая новые возможности для лечения фульминантной печеночной недостаточности [55]. M.Takahashi и соавт. показали, что МСК КМ синтезирует разные цитокины, и эти цитокины способствуют улучшению функций сердца при ИМ путем непосредственного сохранения сократительной способности миокарда, ингибирования апоптоза кардиомиоцитов и вызывая терапевтический ангиогенез [56]. При проведении скрининга белков (A protein-array analysis) МСК-КС было обнаружено 69 из 174 исследованных белков, большинство из которых были молекулами факторов роста, цитокинов и хемокинов, оказывающих антиапоптотическое и стимулирующее регенерацию воздействие [57]. Это воздействие может быть прямым, косвенным или совместным: прямым – осуществляя внутриклеточную передачу сигнала, косвенным – заставляя другую клетку в микроокружении выделять функционально активные агенты. Недавние исследования свидетельствуют о важности секреции интерлейкина-6 (ИЛ-6) и активации Янус-киназы/преобразователей сигнала и активаторов транскрипции (JK-STAT) в лечении сердечной патологии путем трансплантации МСК [58]. Недавнее исследование также показало, что паракринная активация сигнальных путей привела к увеличению выживаемости миоцитов желудочка благодаря Akt-индуцированному изменению кальциевой сигнальной системы в результате антиапоптотического воздействия трансплантированных МСК [59].
Иммуномодулирующие функции МСК. Способность МСК к иммуномодуляции была впервые обнаружена в 2000 г., когда K.Liechty и соавт. обнаружили, что МСК обладают уникальными иммунологическими характеристиками, которые позволяют им сохраняться в ксеногенном окружении [73]. С тех пор все новые и новые данные подтвердили иммуномодулирующие свойства МСК. Тем не менее точные механизмы, лежащие в основе их иммуномодуляции, до сих пор до конца не раскрыты. Непосредственный контакт клетка–клетка и/или высвобождение растворимых иммуносупрессивных факторов могут играть важную роль. МСК могут взаимодействовать с широким спектром иммунных клеток, в том числе Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, натуральными киллерами и дендритными клетками. Иммуномодулирующее действие МСК также изучалось на разных животных моделях иммунных заболеваний. Например, донорские MСК могут вызвать долгосрочное функционирование аллотрансплантата на крысиной модели трансплантации сердца [74]. Иммуномодулирующие функции МСК вызывают огромный интерес в связи с потенциалом для лечения иммунных нарушений, таких как реакция «трансплантат против хозяина».

Обсуждение
Несмотря на многочисленные исследования по трансплантации МСК пациентам и на животных моделях, представления о механизмах, лежащих в основе действия трансплантации МСК, остаются неясными. Как упоминалось ранее, известно, что МСК выделяют растворимые паракринные факторы, которые предположительно вносят свой вклад в эндогенный кардиомиогенез и ангиогенез. Тем не менее механизм, с помощью которого эти факторы действуют, до сих пор не изучен.
В целом МСК, полученные из разных источников, требуют дальнейшего изучения, чтобы определить их клинические ограничения и разработать реалистичные клинические протоколы. Например, реплантации, доступные в настоящее время с использованием тканевой инженерии на скаффолдах, главным образом основаны на инородных материалах, таких как натуральные, синтетические или гибридные полимеры. Это приводит к отсутствию роста и ремоделирования, а также несет риск тромбоэмболических осложнений и инфекций. Возможными проблемами, связанными с этими системами, являются системная токсичность, ограничение роста, ограничения дифференцировки и функции, проблемы с регистрацией и сложности доставки клетки или ткани. Таким образом, необходима разработка совместимых биоматериалов, которые не снижают регенеративного и иммуномодулирующего потенциала МСК [37].
Кроме того, так как долгосрочное выживание СК в ткани хозяина и создание схемы лечения являются критическими аспектами, препятствующими до сих пор широкому клиническому применению МСК, для успешного использования МСК в регенеративной медицине необходимо создание соответствующих клинических критериев для выделения, описания, длительного культивирования и технического обслуживания МСК человека [75].
Список исп. литературыСкрыть список
1. Friedenstein AJ, Petrakova KV, Kurolesova AI, Frolova GP. Heterotopic of bone marrow. Analysis of precursor cells for osteogenic and hematopoietic tissues. Transplantation 1968; 6: 230–47.
2. In 't Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van D et al. Isolation of mesenchymal stem cells of fetal or maternal origin from human placenta. Stem Cells 2004; 22: 1338–45.
3. Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC et al. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science 1999; 284: 143–7.
4. Bongso A, Fong CY. The therapeutic potential, challenges and future clinical directions of stem cells from the wharton’s jelly of the human umbilical cord. Stem Cell Rev 2013; 9: 226–40.
5. Rao M.S., Mattson MP. Stem cells and aging: expanding the possibilities Mech Ageing Dev. 2001; 122(7): 713–34.
6. Moorman MA, Simonetti DW, Craig S, Marshak DR. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science 1999; 284: 143–7.
7. Bunnell BA, Flaat M, Gagliardi C et al. Adipose-derived stem cells: Isolation, expansion and differentiation. Methods 2008; 45: 115–20.
8. Semenov OV, Koestenbauer S, Riegel M et al. Multipotent mesenchymal stem cells from human placenta: Critical parameters for isolation and maintenance of stemness after isolation. Am J Obstet Gynecol 2010; 202: e191–e193.
9. Ilancheran S, Moodley Y, Manuelpillai U. Human fetal membranes: A source of stem cells for tissue regeneration and repair? Placenta 2009; 30: 2–10.
10. Strakova Z, Livak M, Krezalek M, Ihnatovych I. Multipotent properties of myofibroblast cells derived from human placenta. Cell Tissue Res 2008; 332: 479–88.
11. Pappa KI, Anagnou NP. Novel sources of fetal stem cells: Where do they fit on the developmental continuum? Regen Med 2009; 4: 423–33.
12. Marcus AJ, Woodbury D. Fetal stem cells from extra-embryonic tissues: Do not discard. J Cell Mol Med 2008; 12: 730–42.
13. Dominici M, Le Blanc K, Mueller I et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy 2006; 8: 315–7.
14. Lazarus HM, Haynesworth SE, Gerson SL et al. Ex vivo expansion and subsequent infusion of human bone marrow-derived stromal progenitor cells (mesenchymal progenitor cells): implications for therapeutic use. Bone Marrow Transplant 1995; 16: 557–64.
15. Otto WR, Wright NA. Mesenchymal stem cells: from experiment to clinic. Fibrogenesis Tissue Repair 2011; 4: 20.
16. Devang M. Patel, Jainy Shah, Anand S. Srivastava. Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells in Regenerative Medicine. Stem Cells International 2013, Article ID 496218, p. 15.
17. Williams R, Hare JM. Mesenchymal stem cells: biology, pathophysiology, translational findings, and therapeutic implications for cardiac disease. Circ Res 2011; 109: 923–40.
18. Cashman TJ, Gouon-Evans V, Costa KD. Mesenchymal stem cells for cardiac therapy: practical challenges and potential mechanisms. Stem Cell Rev. In press.
19. Zhang S, Ge J, Sun A et al. Comparison of various kinds of bone marrow stem cells for the repair of infarcted myocardium: single clonally purified non-hematopoietic mesenchymal stem cells serve as a superior source. J Cell Biochem 2006; 99: 1132–47.
20. Jiang S, Haider H, Idris NM et al. Supportive interaction between cell survival signaling and angiocompetent factors enhances donor cell survival and promotes angiomyogenesis for cardiac repair. Circ Res 2006; 99: 776–84.
21. Nagaya N, Kangawa K, Itoh T et al. Transplantation of mesenchymal stem cells improves cardiac function in a rat model of dilated cardiomyopathy. Circulation 2005; 112: 1128–35.
22. Shake JG, Gruber PJ, Baumgartner WA et al. Mesenchymal stemcell implantation in a swine myocardial infarct model: engraftment and functional effects. Ann Thorac Surg 2002; 73 (6): 1919–26.
23. Toma C, Pittenger MF, Cahill KS et al. Human mesenchymal stem cells differentiate to a cardiomyocyte phenotype in the adult murine heart. Circulation 2002; 105 (1): 93–8.
24. Quevedo HC, Hatzistergos KE, Oskouei BN et al. Allogeneic mesenchymal stem cells restore cardiac function in chronic ischemic cardiomyopathy via trilineage differentiating capacity. Proc Nat Acad Sci USA 2009; 106 (33): 14022–7.
25. Makkar RR, Price MJ, Lill M et al. Intramyocardial injection of allogenic bone marrow-derived mesenchymal stem cells without immunosuppression preserves cardiac function in a porcine model of myocardial infarction. J Cardiovasc Pharmacol Therapeut 2005; 10 (4): 225–33.
26. Silva GV, Litovsky S, Assad JAR et al. Mesenchymal stem cells differentiate into an endothelial phenotype, enhance vascular density, and improve heart function in a canine chronic ischemia model. Circulation 2005; 111 (2): 150–6.
27. Yang YJ, Qian HY, Huang J et al. Combined therapy with simvastatin and bone marrow-derived mesenchymal stem cells increases benefits in infarcted swine hearts. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2009; 29 (12): 2076–82.
28. Dixon JA, Gorman RC, Stroudet RE et al. Mesenchymal cell transplantation and myocardial remodeling after myocardial infarction. Circulation 2009; 120 (1): S220–S229.
29. Chen SL, Fang WW, Ye F et al. Effect on left ventricular function of intracoronary transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cell in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2004; 94 (1): 92–5.
30. Hare JM, Traverse JH, Henry TD et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study of intravenous adult human mesenchymal stem cells (prochymal) after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (24): 2277–86.
31. Williams AR, Trachtenberg B, Velazquez DL et al. Intramyocardial stem cell injection in patients with ischemic cardiomyopathy: functional recovery and reverse remodeling. Circ Res 2011; 108: 792–6.
32. Chachques JC, Trainini JC, Lago N et al. Myocardial assistance by grafting a new bioartificial upgraded myocardium (MAGNUM clinical trial): one year follow-up. Cell Transplant 2007; 16 (9): 927–34.
33. Chachques JC, Trainini JC, Lago N et al. Myocardial assistance by grafting a new bioartificial upgraded myocardium (MAGNUM trial): clinical feasibility study. Ann Thorac Surg 2008; 85 (3): 901–8.
34. Chen SL, Fang WW, Ye F et al. Effect on left ventricular function of intracoronary transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cell in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2004; 94: 92–5.
35. Chen SL, Fang WW, Qian J et al. Improvement of cardiac function after transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cells in patients with acute myocardial infarction. Chin Med J 2004; 117: 1443–8.
36. Wang et al. Clinical applications of mesenchymal stem cells.
J Hematol Oncol 2012; 5: 19.
37. Semenov O, Breymann C. Mesenchymal stem cells derived from wharton’s jelly and their potential for cardio-vascular tissue engineering. Open Tissue Eng Regen Med J 2011; 4: 64–71.
38. Mayer JE, Jr. Uses of homograft conduits for right ventricle to pulmonary artery connections in the neonatal period. Semin Thorac Cardiovasc Surg 1995; 7: 130–2.
39. Schoen FJ, Levy RJ. Tissue heart valves: Current challenges and future research perspectives. J Biomed Mater Res 1999: 47: 439–65.
40. Shinoka T, Ma PX, Shum-Tim D et al. Tissue-engineered heart valves. Autologous valve leaflet replacement study in a lamb model. Circulation 1996; 94: II164–II168.
41. Kadner A, Zund G, Maurus C et al. Human umbilical cord cells for cardiovascular tissue engineering: A comparative study. Eur
J Cardiothorac Surg 2004; 25: 635–41.
42. Kenar H, Kose GT, Toner M et al. A 3d aligned microfibrous myocardial tissue construct cultured under transient perfusion. Biomaterials 2011; 32: 5320–9.
43. Ortiz LA, Gambelli F, McBride C et al. Mesenchymal stem cell engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 8407–11.
44. Liu Y, Yan X, Sun Z et al. Flk-1+ adipose-derived mesenchymal stem cells differentiate into skeletal muscle satellite cells and ameliorate muscular dystrophy in mdx mice. Stem Cells Dev 2007; 16: 695–706.
45. Spaeth E, Klopp A, Dembinski J et al. Inflammation and tumor microenvironments: defining the migratory itinerary of mesenchymal stem cells. Gene Ther 2008; 15: 730–8.
46. Yagi H, Soto-Gutierrez A, Parekkadan B et al. Mesenchymal stem cells: Mechanisms of immunomodulation and homing. Cell Transplant 2010; 19: 667–79.
47. Dan YY, Riehle KJ, Lazaro C et al. Isolation of multipotent progenitor cells from human fetal liver capable of differentiating into liver and mesenchymal lineages. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 9912–7.
48. Yan X, Liu Y, Han Q et al. Injured microenvironment directly guides the differentiation of engrafted Flk-1 (+) mesenchymal stem cell in lung. Exp Hematol 2007; 35: 1466–75.
49. Kotton DN, Ma BY, Cardoso WV et al. Bone marrow-derived cells as progenitors of lung alveolar epithelium. Development 2001; 128: 5181–8.
50. Rojas M, Xu J, Woods CR et al. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells in repair of the injured lung. Am J Respir Cell Mol Biol 2005; 33: 145–52.
51. Kopen GC, Prockop DJ, Phinney DG. Marrow stromal cells migrate throughout forebrain and cerebellum, and they differentiate into astrocytes after injection into neonatal mouse brains. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 10711–6.
52. Deng J, Petersen BE, Steindler DA et al. Mesenchymal stem cells spontaneously express neural proteins in culture and are neurogenic after transplantation. Stem Cells 2006; 24: 1054–64.
53. Wislet-Gendebien S, Hans G, Leprince P et al. Plasticity of cultured mesenchymal stem cells: switch from nestin-positive to excitable neuron-like phenotype. Stem Cells 2005; 23: 392–402.
54. Li K, Han Q, Yan X et al. Not a process of simple vicariousness, the differentiation of human adipose-derived mesenchymal stem cells to renal tubular epithelial cells plays an important role in acute kidney injury repairing. Stem Cells Dev 2010; 19: 1267–75.
55. Van Poll D, Parekkadan B, Cho CH et al. Mesenchymal stem cell-derived molecules directly modulate hepatocellular death and regeneration in vitro and in vivo. Hepatology 2008; 47: 1634–43.
56. Takahashi M, Li TS, Suzuki R et al. Cytokines produced by bone marrow cells can contribute to functional improvement of the infarcted heart by protecting cardiomyocytes from ischemic injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291: H886–93.
57. Parekkadan B, van Poll D, Suganuma K et al. Mesenchymal stem cell-derived molecules reverse fulminant hepatic failure. PLoS One 2007; 2: e941.
58. Shabbir A, Zisa D, Lin H et al. Activation of host tissue trophic factors through JAK-STAT3 signaling: a mechanism of mesenchymal stem cell-mediated cardiac repair. Am J Physiol 2010; 299 (5): H1428–H1438.
59. De Santiago J, Bare DJ, Semenov I et al. Excitation-contraction coupling in ventricular myocytes is enhanced by paracrine signaling from mesenchymal stem cells. J Mol Cell Cardiol 2012; 52 (6): 1249–56.
60. Bouffi C, Bony C, Courties G et al. IL-6-dependent PGE2 secretion by mesenchymal stem cells inhibits local inflammation in experimental arthritis. PLoS One 2010; 5: e14247.
61. Foraker JE, Oh JY, Ylostalo JH et al. Cross-talk between human mesenchymal stem/progenitor cells (MSCs) and rat hippocampal slices in LPS-stimulated cocultures: the MSCs are activated to secrete prostaglandin E2. J Neurochem 2011; 119: 1052–63.
62. Nemeth K, Leelahavanichkul A, Yuen PS et al. Bone marrow stromal cells attenuate sepsis via prostaglandin E(2)-dependent reprogramming of host macrophages to increase their interleukin-10 production. Nat Med 2009; 15: 42–9.
63. Gupta N, Su X, Popov B et al. Intrapulmonary delivery of bone marrow-derived mesenchymal stem cells improves survival and attenuates endotoxin-induced acute lung injury in mice. J Immunol 2007; 179: 1855–63.
64. Di Nicola M, Carlo-Stella C, Magni M et al. Human bone marrow stromal cells suppress Tlymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli. Blood 2002; 99: 3838–43.
65. Ortiz LA, Dutreil M, Fattman C et al. Interleukin 1 receptor antagonist mediates the antiinflammatory and antifibrotic effect of mesenchymal stem cells during lung injury. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 11002–7.
66. Selmani Z, Naji A, Zidi I et al. Human leukocyte antigen-G5 secretion by human mesenchymal stem cells is required to suppress T lymphocyte and natural killer function and to induce CD4+CD25highFOXP3+ regulatory T cells. Stem Cells 2008; 26: 212–22.
67. Krasnodembskaya A, Song Y, Fang X et al. Antibacterial effect of human mesenchymal stem cells is mediated in part from secretion of the antimicrobial peptide LL-37. Stem Cells 2010; 28: 2229–38.
68. Fang X, Neyrinck AP, Matthay MA, Lee JW. Allogeneic human mesenchymal stem cells restore epithelial protein permeability in cultured human alveolar type II cells by secretion of angiopoietin 1. J Biol Chem 2010; 285: 26211–22.
69. Kim Y, Kim H, Cho H et al. Direct comparison of human mesenchymal stem cells derived from adipose tissues and bone marrow in mediating neovascularization in response to vascular ischemia. Cell Physiol Biochem 2007; 20: 867–76.
70. Lee JW, Fang X, Gupta N et al. Allogeneic human mesenchymal stem cells for treatment of E. coli endotoxin-induced acute lung injury in the ex vivo perfused human lung. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 16357–62.
71. Kinnaird T, Stabile E, Burnett MS et al. Local delivery of marrow-derived stromal cells augments collateral perfusion through paracrine mechanisms. Circulation 2004; 109: 1543–9.
72. Kinnaird T, Stabile E, Burnett MS et al. Marrow-derived stromal cells express genes encoding a broad spectrum of arteriogenic cytokines and promote in vitro and in vivo arteriogenesis through paracrine mechanisms. Circ Res 2004; 94: 678–85.
73. Liechty KW, MacKenzie TC, Shaaban AF et al. Human mesenchymal stem cells engraft and demonstrate site-specific differentiation after in utero transplantation in sheep. Nat Med 2000; 6: 1282–6.
74. Popp FC, Eggenhofer E, Renner P et al. Mesenchymal stem cells can induce longtermn acceptance of solid organ allografts in synergy with low-dose mycophenolate. Transpl Immunol 2008; 20: 55–60.
75. Kim D-W, Staples M, Shinozuka K et al. Borlongan Wharton’s Jelly-Derived Mesenchymal Stem Cells: Phenotypic Characterization and Optimizing Their Therapeutic Potential for Clinical Applications. Int J Mol Sci 2013; 14: 11692–712.
Количество просмотров: 707
Следующая статьяКоронарное шунтирование при рецидиве стенокардии после ангиопластики со стентированием коронарных артерий