Первичная артериальная гипертония как патология клеточных мембран. Реализация ее при метаболическом синдроме – синдроме переедания №02 2013

Кардиология Кардиологический вестник - Первичная артериальная гипертония как патология клеточных мембран. Реализация ее при метаболическом синдроме – синдроме переедания

Для цитированияСкрыть список
В.Н.Титов. Первичная артериальная гипертония как патология клеточных мембран. Реализация ее при метаболическом синдроме – синдроме переедания. Кардиологический вестник (архив 2006-2013 гг.). 2013; 02: 
Аннотация
С позиций физиологии метаболический синдром является синдромом переедания, когда оптимальной по составу жирных кислот (ЖК) пищи оказывается афизиологично много. Это формирует оментальный вариант увеличения массы тела. Олеиновые триглицериды (ТГ) накапливаются в жировых клетках сальника и при активации липолиза на уровне паракринно-регулируемых сообществ клеток и органов высвобождают в кровь много неэтерифицированных ЖК (НЭЖК) – все их не может связать альбумин. Не связанные альбумином полярные ЖК – свободные ЖК (СЖК) – формируют в крови прямые гетерогенные мицеллы, которые спонтанно встраиваются в плазматическую мембрану монослоя эндотелия. При этом образуются гидрофильные липидные поры, через которые в цитозоль входят Са++, Na+, вода и выходит К+. Гидратация цитозоля и гиперкальциемия увеличивают размеры, толщину монослоя эндотелия, суживают просвет артериол мышечного типа и увеличивают сопротивление кровотоку в дистальном отделе артериального русла. Компенсаторно увеличивается гидродинамическое давление в проксимальном отделе артериального русла с развитием далее артериальной гипертонии. Поздний в филогенезе инсулин не может блокировать липолиз в жировых клетках сальника – они не имеют рецепторов к инсулину. Пока в плазме крови повышен уровень НЭЖК, клетки не станут поглощать и окислять глюкозу; НЭЖК формируют резистентность к инсулину, гипергликемию и гиперинсулинемию, в крови возрастает концентрация ТГ. Увеличение в сальнике числа перегруженных ТГ жировых клеток рыхлой соединительной ткани формирует биологическую реакцию воспаления вплоть до гибели по типу апоптоза перегруженных ТГ клеток. Это увеличивает в плазме крови содержание С-реактивного белка. Все симптомы синдрома переедания (метаболического синдрома) сформированы в рамках единого патогенеза.
Ключевые слова: неэтерифицированные жирные кислоты, липидные поры, Na+, К+-АТФаза, артериальная гипертония, резистентность к инсулину,  метаболический синдром.

Unesterified and free fatty acids in blood plasma.
Pathogenesis of arterial hypertension and symptoms of the overeating syndrome –
metabolic syndrome (lecture)

V.N.Titov

Annotation
We believe that, physiologically, metabolic syndrome is a syndrome of overeating, when food optimal in the fatty acid (FA) composition becomes non-physiologically abundant. This results in omental weight gain. Oleic triglycerides (TG) are accumulated in the adipocytes of the omentum and after activation of lipolysis at the level of paracrine-regulated cell communities and organs release considerable amounts of unesterified FA (UNFA) in the bloodstream, where they cannot be bound by albumin. Albumin-unbound polar FA, i.e., free FA form linear heterogeneous micellae that are spontaneously integrated into the plasma membrane of endothelial cells with formation of hydrophilic lipid pores via which Са++, Na+ and water enter the cell, and К+ leaves it. Hydration of the cytozol and hypercalcemia increase endothelial thickness, decrease the lumens of arterioles and increase blood flow resistance in distal arterial bed. A compensatory increase in hydrodynamic pressure in the proximal arterial bed leads to arterial hypertension. Phylogenetically late insulin (INS) cannot block lipolysis in omental adipocytes that lack INS-specific receptors. At high plasma content of UNFA cells do not uptake and oxidize glucose; thus, UNFA form INS resistance, hyperglycemia and hyperinsulinemia with an increase in blood TG concentration. An increase in the number of TG-overloaded adipocytes in loose connective tissue is a prerequisite of the biological reaction of inflammation up to apoptosis-like death of TG-overloaded cells, which coincides with high plasma content of C-reactive protein.
Key words: unesterified fatty acids, lipid pores, Na+, К+-АТPase, arterial hypertension, insulin resistance, metabolic syndrome.

Сведения об авторе
Титов Владимир Николаевич – д-р мед. наук, проф., рук. лаб. клин. биохимии липидов и липопротеинов ИКК ФГБУ РКНПК. E-mail: vn_titov@mail.ru

Согласно филогенетической теории патологии [1] патогенез «метаболических пандемий», включая атеросклероз, эссенциальную артериальную гипертонию (АГ), синдром резистентности к инсулину (ИНС), ожирение и метаболический синдром (МС), сформирован по единому алгоритму. Однако произошло это на разных ступенях филогенеза. Соответственно методологическому подходу биологической субординации новые способы регуляции биологических функций (БФ) в филогенезе надстраиваются над ранее существующими, активно с ними взаимодействуют, но отменить действие филогенетически ранних гуморальных медиаторов более поздние регуляторы не могут. При единении становления БФ и реакций метаболизма на ступенях филогенеза регуляция их сформировалась на трех филогенетических уровнях: а) аутокринном – на уровне клеток; б) паракринном – в паракринно- (локально) регулируемых сообществах клеток (СК), структурных единицах всех органов; в) на уровне организма.

Энтероциты и жировые клетки сальника – единое паракринное сообщество
С позиций филогенетической теории патологии [2] энтероциты тонкого кишечника и жировые клетки рыхлой соединительной ткани (РСТ) сальника – это функционально единое паракринно-регулируемое СК. Оно начало реализовать БФ трофологии (питания), включая биологические реакции (БР) экзотрофии (внешнее питание) и эндотрофии (внутреннее питание, вне приема пищи). На последующих ступенях филогенеза параллельно становлению БР произошло формирование и афизиологичных процессов – основ патогенеза «метаболических пандемий» [3]. Совершенствование БР экзотрофии наиболее интенсивно проходило на поздних ступенях филогенеза при становлении БФ локомоции (движение за счет поперечнополосатых миоцитов) и системы ИНС. Биологическая роль ИНС – обеспечение энергией БФ локомоции.
На ранних ступенях филогенеза ранние многоклеточные организмы сформировали паракринное СК для реализации БФ трофологии, БР экзо­трофии. Оно состояло из специализированных энтероцитов, локального перистальтического насоса (артериолы мышечного типа) и пула РСТ с жировыми клетками. Запасание жирных кислот (ЖК) пищи в форме эфиров со спиртом глицерином – триглицеридов (ТГ) – стало проходить в сальнике. В эмбриогенезе энтероциты и сальник – единое паракринное СК. Перенос ненасыщенных ЖК (ННЖК) и эссенциальных полиеновых ЖК в СК на ступенях филогенеза проходил по лимфатическим путям. В реакции эндотрофии локальные гуморальные медиаторы в жировых клетках паракринного СК активируют липолиз (гидролиз ТГ при действии зависимых от гормонов липаз) и выход в межклеточную среду ЖК в форме полярных неэтерифицированных ЖК (НЭЖК); в крови их связывает переносящий липиды белок альбумин (АЛБ) [4].
Количество секретируемых жировыми клетками полярных НЭЖК в межклеточную среду (плазму крови) зависит от массы депонированных в сальнике ТГ, действия локальных гуморальных медиаторов – активаторов зависимой от гормонов липазы (норадреналина), преимущественного депонирования в жировых клетках пальмитиновых или олеиновых ТГ, скорости их гидролиза и мобилизации. Зависимая от гормонов липаза жировых клеток, а позже в филогенезе – и адипоцитов, гидролизует олеиновые ТГ, как олеил-олеил-олеат или олеил-олеил-пальмитат, с существенно более высокой константой скорости реакции, чем с пальмитиновыми ТГ, как пальмитоил-пальмитоил-олеат и пальмитоил-пальмитоил-пальмитат.
Концентрация АЛБ в межклеточной среде постоянна и увеличена быть не может: это нарушит величину онкотического давления и его соотношение с осмотическим. Содержание АЛБ в плазме крови – 0,5–0,8 мМ/л, что много меньше, чем содержание глюкозы. При синдроме переедания и активации гидролиза ТГ в жировых клетках высвобождение в плазму крови, ННЖК и МЖК в форме НЭЖК может существенно превысить содержание АЛБ. Молекула белка имеет два места специфичного связывания НЭЖК. При активации БФ адаптации, БР стресса, при остром коронарном синдроме содержание НЭЖК возрастает в 4–5 раз. АЛБ же специфично связывает не более
1 Мм/л. АЛБ – универсальный белок-переносчик в межклеточной среде гидрофобных субстратов, включая неконъюгированный билирубин, трийодтиронин, лизофосфатидилхолин, витамины, лекарственные препараты. Связывает их АЛБ неспецифичными локусами [5].
В БР эндотрофии при активации БФ адаптации, реакции стресса НЭЖК в плазме крови пребывают в двух физико-химических формах:
а) физиологичный пул НЭЖК+АЛБ и б) афизиологичный пул НЭЖК в форме мицелл – этот пул можно назвать «свободные ЖК» (СЖК) [6]. В условиях острого или длительного повышения содержания СЖК в плазме крови поглощение их клетками эндотелия происходит явно не физиологично (рис. 1).9-1.jpg
Пальмитиновая ННЖК (Пальм-ННЖК) и олеиновая МЖК для клеток – основной субстрат наработки энергии, синтеза аденозинтрифосфата (АТФ). В филогенезе отработаны механизмы, которые позволяют жировым клеткам РСТ и адипоцитам в депо быстро освобождать ЖК в межклеточную среду, а клеткам – быстро их поглощать.
В физиологичных условиях кардиомиоциты окисляют в митохондриях ННЖК и МЖК; освобождение их происходит при гидролизе ТГ в специализированных депо жировых клеток и адипоцитов. С ранних ступеней филогенеза клетки поглощают ННЖК и МЖК пассивно, путем диффузии через бислой липидов в форме полярных НЭЖК; сами клетки повлиять на пассивное поглощение ЖК не могут. Поглощение клетками ННЖК и МЖК в форме НЭЖК регулировано главным образом градиентом концентрации НЭЖК «межклеточная среда → цитозоль». В цитозоле же присутствуют только следовые количества НЭЖК [7].
НЭЖК в форме комплексов с АЛБ и мицеллы СЖК поглощают клетки монослоя эндотелия. Наличие в молекуле ЖК гидрофильной полярной головки (карбоксильной группы) и гидрофобных углеводородных цепей определяет способность молекул образовывать мицеллы, – в них полярные головки ЖК обращены наружу, а неполярные цепи упрятаны внутрь. При увеличении концентрации липидов в воде мицеллы сливаются с формированием бислоя из ЖК, толщину его определяет длина цепей ЖК, которая составляет 4–5 нм [8].
При увеличении концентрации СЖК в воде бислои образуют липидные структуры, могут они образовывать и бислойные липосомы. Движущей силой этого в водной среде является гидрофобное взаимодействие. Эти силы проявляются при наличии в молекулах гидрофобных (липофильных) групп. С позиций термодинамики в водной среде выгодно объединять гидрофобные радикалы в агрегаты для малого контакта их с водой. К силам, которые стабилизируют гидратированные агрегаты липидов, также относится слабое притяжение между соседними гидрофобными цепями, между диполями H2O. Водородные связи образуются между полярными головками фосфолипидов (ФЛ).
Мицеллы СЖК афизиологично, но физико-химически обоснованно встраиваются в наружный и частично – во внутренний монослой плазматической мембраны. При встраивании мицелл СЖК происходит: а) нарушение физико-химических параметров мембраны; б) изменение функции интегральных, встроенных в мембрану белков; в) нарушение функции структур, которые расположены в мембране на гидрофобных плотах (рафтах), сформированных из сфингомиелина и спирта холестерина; г) формирование локальных доменов из СЖК; д) образование неконтролируемых липидных гидрофильных пор; е) начало функции их как нерегулируемых ионных каналов, пропускающих в клетки (и из них) катионы: Na+, К+ и Са++ [9].
Поглощение клетками эндотелия СЖК в форме мицелл происходит путем физико-химического взаимодействия, спонтанного «слияния» при соприкосновении. И, если в настоящее время структура плазматической мембраны клеток является общепризнанной, о том, что происходило ранее на ступенях филогенеза, можно только догадываться или моделировать. При встраивании СЖК в форме мицелл в бислойной мембране формируются локальные афизиологичные домены, которые состоят из ЖК и структура которых отличается от окружения из ФЛ. Если в плазматической мембране имеются гидрофобные поры между молекулами ФЛ, через которые свободно проходят вода и малые молекулы, как мочевина, то в доменах из СЖК формируются иные, гидрофильные поры, которые не обладают избирательной проницаемостью [10]. По сути, локальные домены из ЖК вызывают в местах встраивания изменение БФ. В результате этого на уровне аутокринной, паракринной регуляции в СК и в организме происходят нарушения БФ гомеостаза и эндоэкологии, БФ трофологии и адаптации.

СЖК крови, мицеллы
и гидрофильные липидные поры

Через спонтанно сформированные из СЖК гидрофильные липидные поры (ЛГП) по градиенту концентрации, который различается в десятки и сотни раз, начинается ↔ движение ионов. В цитозоль клеток из межклеточной среды перемещается Na+, а клетки столь же интенсивно, афизиологично покидает К+, формируя функциональные нарушения. Для того чтобы понять различие структуры поры, которую формируют физиологичные ФЛ и СЖК в локальном домене, достаточно взглянуть на рис. 2. Стенки гидрофобной поры формируют цепи ЖК молекул ФЛ, в то время как стенки гидрофобной поры образуют гидрофильные карбоксильные группы СЖК. Через гидрофобные поры диффундирует только вода, через гидрофильные поры происходит истечение и вход в клетки как воды, так и электролитов [11].9-2.jpg
Формирование афизиологичного пути вхождения в цитозоль Na+ и Са++ через ЛГП находится вне физиологичных процессов, как пассивная, облегченная диффузия и активное рецепторное поглощение клетками субстратов, ионов и биологически активных гуморальных медиаторов. Полагают, что мембраны одноклеточных на ранних ступенях филогенеза, вероятно, были сформированы из бислоя ЖК наподобие бислойных липосом. Введение животным в вену СЖК без АЛБ вызывает быструю гибель животных при нарушении всех специфичных параметров эндотелия.
Бислой ФЛ, главным образом фосфатидилхолинов, составляет основу плазматической мембраны клеток, непрерывность мембраны определяет постоянный объем, барьерные и механические их свойства. Однако бислой может быть и нарушен с образованием дефектов. Это меняет все параметры клеточной мембраны, включая проницаемость и функцию интегральных белков [12]. Моделирование ЛГП позволяет рассмотреть весь процесс с единых позиций. ЛГП, кроме нарушения проницаемости мембран, реализуют БФ адаптации, БР стресса на уровне паракринных СК. ЛГП изменяют регуляцию гидродинамического давления в проксимальном отделе артериального русла, величину артериального давления (АД). Примером дестабилизации биологических мембран является гемолиз эритроцитов: на начальном этапе происходит набухание клеток в гипотонической среде в результате действия сил осмотического давления. Если размеры гидрофильных пор меньше критических, они способны закрываться, неограниченный рост поры разрушает мембрану. В эксперименте продолжается выяснение функции больших пор и различия между гидрофобными и гидрофильными порами. Отмече­но выраженное различие проницаемости бис9-3-4.jpgлоя ЖК для гидратированных ионов Na+ и молекул воды, которое достигает нескольких порядков. Это указывает, что ЛГП могут иметь размеры, недостаточные для выхода больших гидратированных ионов, но доступные для прохождения более мелких ионов электролитов и воды. При этом клетки продолжают реализовывать афизиологичную функцию. СЖК в небольшом количестве содержат плазматические мембраны многих клеток, за исключением бислойной мембраны митохондрий и однослойной мембраны лизосом. При фазовых переходах в липидах в первую очередь функционируют те поры, диаметр которых не превышает 2 нм. Они могут нарушить функцию плазматической мембраны и повысить осмотическое давление в цитозоле эндотелия при увеличении содержания гидратированного Na+. При этом стенки ЛГП образованы как из СЖК, так и из ФЛ (рис. 3). При вхождении в цитозоль Na+ вместе с ним входят 7 мл воды в форме гидратной оболочки ионов, инициируя увеличение объема клетки за счет повышения осмотического давления в цитозоле.
Афизиологичные ЛГП формируются и в мембране митохондрий. Инициирует их образование избыточное количество Пальм-ННЖК в форме мицелл при взаимодействии с Са++. Гидрофобными, связывающими Са++ являются мицеллы из ННЖК – С16:0 Пальм- и С18:0 стеариновой ННЖК. Только длинноцепочечные насыщенные СЖК связывают Са++ с коэффициентом сродства, который в десятки раз выше, чем для иных ЖК и липидов. Только эти ННЖК, в отличие от МЖК и ННЖК, инициируют неспецифичную (не через специфичные Са-каналы) для Са++ проницаемость в клеточных мембранах и органеллах – митохондриях и лизосомах.СЖК и Са++ определяют не только проницаемость бислоя мембран, но и чувствительность к циклоспорину А в митохондриях печени и головного мозга. Конденсация спирта холестерина в мембране между молекулами ФЛ не изменяет ЛГП. Нагрузка липосом кардиолипином усиливает вызванную Пальм-/Са++ проницаемость би­слоя липидов в мембране. Связывание с кардиолипином в митохондриях красителя (нонил-акридиновый оранжевый) ингибирует образование ЛГП и вхождение в клетку Са++. Только СЖК в форме мицелл с высоким сродством к Са++ инициируют неспецифичную, зависимую от Пальм/Са++ проницаемость мембраны. ННЖК и ПНЖК, которые слабо связывают Са++, не образуют ЛГП в мембранах. Связывание Са++ с анионами Пальм-ННЖК в мембране приводит к обособлению комплексов Пальм/Са++, которые становятся меньше по площади, формируя липидные поры. Кроме Са++, иные двухвалентные катионы могут вызывать открытие зависимых от Пальм липидных пор в мембранах. В экспериментах с липосомами и эритроцитами ионы стронция, Ba, Mn и Ni активно формируют липидные поры. В митохондриях образование ЛГП индуцируют только ионы стронция, органеллы поглощают их через каналы для Са++ (рис. 4).
Пальм-ННЖК является натуральным активным индуктором БР апоптоза. Добавление ее к культуре клеток приводит к выделению в цитоплазму белков митохондрий – индукторов апоптоза. Это происходит только при открытии в мембране митохондрий ЛГП, индуцированных Пальм/Са++. При открытии этих пор происходит выход из органелл цитохрома С и активных форм О2. Наиболее часто ЛГП-Пальм/Са++ не нарушают функцию клеток, поскольку существуют недолго.
В процессе формирования ЛГП и гибели клеток по типу апоптоза митохондрии продолжают синтез АТФ – только при затратах энергии возможна гибель клеток по типу апоптоза.

Эндотелий, клеточная помпа
и патогенез мембранной формы АГ

При афизиологично большой массе ЖК в форме ТГ в жировых клетках сальника активация гидролиза ТГ в филогенетически ранних паракринных СК, количество секретированных НЭЖК оказывается столь большим, что АЛБ в крови явно не может связать их все. ЛГП, образованные из СЖК, существуют недолго: они спонтанно закрываются. Однако пока в плазме крови циркулируют СЖК в форме мицелл, функция гидрофильных пор будет продолжаться. В плане компенсации клетки эндотелия увеличивают активность клеточной помпы – водородно-калиевой аденозинтрифосфатазы (Na+, К+-АТФаза), которая призвана поддерживать оптимальные размеры клеток при изменении осмотических параметров внешней среды, крови и межклеточной среды.
Когда при встраивании в мембраны эндотелия мицелл СЖК формируются ЛГП, в клетки нерегулируемо входят Na+ и вода гидратной оболочки, высота клеток эндотелия увеличивается. В артериолах мышечного типа это приводит к сужению просвета артериол и повышению периферического сопротивления кровотоку в дистальном отделе артериального русла. Далее следует повышение АД в проксимальном отделе артериального русла. Так, при афизиологичном питании, нарушении БР экзотрофии, патофизиологичном формировании избытком СЖК мицелл и афизиологичном поглощении мицелл клетками монослоя эндотелия формируется особая форма АГ, этиологическим фактором которой является избыточное количество физиологичной пищи. Патофизиология этого процесса изложена в мембранной теории развития АГ [13].
Формирование в мембране ЛГП является процессом общебиологичным, так действуют антибиотики животного происхождения – дефенсины. Это пептиды из 6–40 аминокислотных остатков, у человека их синтезируют клетки Панета в стенке слепой кишки. В нейтрофилах, которые обладают множеством антибактериальных механизмов, дефенсины обеспечивают неспецифичную антибактериальную защиту. Дефенсины встраиваются в мембрану бактерий и формируют нерегулируемые ионные каналы – ЛГП, что и является причиной гибели бактерий (рис. 5). Таким же образом реализовано и бактериостатическое действие фузафунгина – антибиотика из грибов [14].9-5.jpg
Формирование в плазматической мембране животных ЛГП отработано на ранних ступенях филогенеза. Бактерицидный белок колицин Е1 образует ЛГП – афизиологичные ионные каналы в мембранах. Это может сочетаться и с образованием спиральных структур из молекул полипептидов. Колицин Е1 эффективно встраивается в бислой мембраны из липидов при низких значениях рН. Повышение рН увеличивает количество ЛГП, инициируя гибель бактерий [15].
Встраивание в мембрану ННЖК в форме мицелл инициирует перемещение ФЛ из наружного монослоя липидов во внутренний. Это активирует диффузию ионов через мембрану по градиенту концентрации «межклеточная среда→ цитозоль». Включение в везикулы липидов с выраженной кривизной (лизофосфатидилхолин) увеличивает число ЛГП, проницаемость мембраны, вхождение в цитозоль Са++, Na+ и истечение К+. Патология плазматических мембран эндотелия формируется при афизиологичной активации липолиза в жировых клетках РСТ и подкожных адипоцитах, увеличении в межклеточной среде содержания НЭЖК выше связывающей способности АЛБ и образовании мицелл, которые формируют в мембране эндотелия ЛГП. Через эти поры неконтролируемо для клеток по градиенту концентрации из цитозоля выходит K+, а в цитозоль входят Na+, Са++ и Н2О.
Ю.В.Постнов и С.Н.Орлов [16] не говорили о ЛГП. Они изложили наследуемую патологию транспорта ионов через плазматическую мембрану и избыточное накопление Na+ и Са++ в цитозоле гладкомышечных клеток артериол мышечного типа. Они сообщали о спастическом состоянии артериол мышечного типа в дистальном отделе артериального русла. Далее следуют увеличение периферического сопротивления кровотоку в дистальном отделе и повышение гидродинамического (АД) давления в проксимальном отделе артериального русла за счет активации функции центрального насоса – сердца. Ключевым в теории является смещение концентрации Са++ в цитоплазме в сторону более высоких, чем физиологичные, значений с последующим формированием БР адаптации к перегрузке Са++.
Эти положения являются основой применения при АГ блокаторов кальциевых каналов. Основной же причиной увеличения содержания Са++ является неконтролируемое клетками вхождение ионов через ЛГП в плазматической мембране.
Са++ – универсальный посредник передачи нейрогуморальных сигналов от рецепторов к органеллам – исполнителям. Градиент «межклеточная среда : цитозоль» для Са++ составляет 2000:1. При реализации ответа на действие гормона или гуморального медиатора содержание Са++ в цитозоле увеличивается. Подтверждением этого может служить снижение чувствительности жировой ткани к липолитическому действию адреналина. Клетки сохраняют физико-химические параметры цитозоля в условиях нарушения функции ионных каналов по причине вхождения в цитозоль избыточного количества Са++ и Na+. В патогенез АГ вовлекаются почки, которые в большом круге кровообращения исполняют роль баростата, инициируя в рамках тубулогломерулярной обратной связи в нефроне синтез ангиотензина II; действие гуморального медиатора происходит локально, на уровне паракринных СК.
Вслед за недостаточным выведением из цитозоля избытка Na+ и Са++ формируется дефицит в клетках энергии, недостаток АТФ. У спонтанно-гипертензивных крыс линии Watanabe по сравнению с крысами Kyoto-Aoki потенциальная величина энергии в системе АТФ → аденозиндифосфат (АДФ) → аденозинмонофосфат, как и отношение АТФ/АДФ, достоверно снижена.
В митохондриях крыс со спонтанной АГ линии Watanabe концентрация Са++ в цитозоле постоянно повышена, это снижает синтез АТФ и формирует деструктивные процессы в митохондриях [17]. К тому же выведение из клеток излишков Са++ и Na+ против градиента концентрации (электрохимического градиента) требует затрат АТФ. Неконтролируемые клетками ЛГП нарушают функцию как унипортеров – ионных каналов для Н2О, К+ и Na+, так и клеточной помпы – Na+,
К+-АТФазы. Она является дипортером, одновременно регулируя выведение из цитозоля трех ионов Na+ в обмен на два иона К+.
Уменьшение индукции доброкачественным по составу ЖК субстратом (количество пищи) является реальным; повышение концентрации в плазме крови АЛБ – нет. В условиях «доброкачественного» переедания in vivo происходит афизиологичное формирование ЛГП из СЖК и активация БФ адаптации, реакции компенсации. Цель – понизить периферическое сопротивление потоку крови в дистальном отделе артериального русла. Сделать это можно только путем прекращения избыточного питания и понижения в крови концентрации СЖК в форме мицелл. В физиологичных условиях эндотелиоциты компенсаторно выводят из цитозоля Na+, Са++ и Н2О и уменьшают сопротивление кровотоку в дистальном отделе артериального русла.
Активность Na+, К+-АТФазы меняется с возрастом, она повышена у пациентов с АГ, при белковом голодании, патологии щитовидной железы. Активный перенос Na+ и К+ через клеточную мембрану происходит с участием Na+, К+-аденозинтрифосфатазы; она является основным компонентом Na+, К+-АТФазы. Определяя ее активность, можно достоверно судить об оттоке Na+ из клеток. В отсутствие в среде Na+, К+ и Mg++ активность клеточной помпы в строме эритроцитов не определяется. При наличии в инкубационной среде Mg++ вместе с Na+ и К+ активность Na+, K+-АТФазы возрастает. Оуабаин, строфантин (сердечные гликозиды) блокируют активность Mg++-зависимой АТФазы. На активность клеточной помпы у животных влияют отношение K+ и Na+ в инкубационной среде и понижение концентрации ионов водорода (рН 8,0) [18].
Mg++ является физиологичным антагонистом Ca++, – они конкурируют не только в структуре каналов мембраны, но и в органеллах цитозоля. Mg++ подавляет инициированные Ca++ реакции, выступая в роли мембрано- и цитопротектора; Mg++ инициирует транспорт одновалентных катионов через плазматическую мембрану и поддерживает высокий градиент для К+ и Na+ по обе стороны клеточной мембраны. Это требует больших затрат энергии в форме АТФ.
Г.Линг [19] оспаривает роль клеточных насосов в биологической мембране. Он полагает, что причину (возможность) поддержания столь высокого градиента одновалентных катионов по обе стороны плазматической мембраны следует искать не в мембране, а в структуре водной фазы цитозоля. Внутриклеточная вода является структурированной, она вытесняет растворенные вещества из клетки, как это делает лед, концентрируя растворенные ионы в еще не замерзшей части раствора. Реально толщина упорядоченного слоя воды может составлять миллионы молекул.
Ионы Mg влияют и на активность в плазматической мембране монопортеров, ионных каналов раздельно для K+, Na+ и Н2О. Аквапорины – «водные каналы» мембраны клеток – избирательно пропускают Н2О в двух направлениях одновременно, но не допускают прохождения ионов и растворимых веществ. Акваглицеропорины регулируют содержание в цитозоле не только воды, но и трехатомного спирта глицерина, CO2, NH3 и мочевины. Зависит это от диаметра и формы белковой поры. Аквапорины не пропускают в клетку заряженные частицы, что позволяет клетке сохранять на мембране постоянный электрохимический потенциал [20].
Стабильность градиента одновалентных катионов по обе стороны мембраны достигается посредством активного транспорта: белки переносят Na+ и К+ через мембрану против градиента концентрации, расходуя АТФ. Более 1/3 энергии, производимой клеткой, расходует клеточная помпа. Na+, K+-АТФаза – транспортный белок, является АТФазой, – на внутренней поверхности мембраны она расщепляет АТФ на АДФ и фосфат. На транспорт через мембрану трех Na+ из клетки и двух К+ клетка тратит молекулу АТФ; суммарно из клетки происходит удаление одного положительного заряда. Клеточная помпа является электрогенной, это приводит к увеличению электроотрицательного потенциала на мембране примерно на 10 мВ. Na+, K+-АТФаза выполняет транспортную операцию со скоростью от 150 до 600 Na+/с. Аминокислотная последовательность – первичная структура клеточного насоса – белка-транспортера известна, но неясен механизм обмена ионов [21].

МС – патофизиологичный синдром переедания и единый патогенез всех симптомов
При синдроме переедания спонтанное вхождение через ЛГП Na+ вызывает гипернатриемию цитозоля эндотелия. Каждый Na+ удерживает в гидратной оболочке 7 молекул воды, это формирует гидратацию клеток эндотелия, одновременно из цитозоля выходят ионы К+. Сколь долго остаются открытыми ЛГП в мембране эндотелия, столь постоянным становится нарушение осмотического давления в цитозоле. Выводить афизиологично вошедшие в эндотелий Na+ в межклеточную среду приходится клеткам, действуя против градиента концентрации и затрачивая АТФ. При регуляции на аутокринном уровне приходится «выкачивать» из эндотелия Na+ и «закачивать» К+ [22]. И этот процесс при МС, синдроме переедания, становится постоянным.
При синдроме переедания происходит:
а) длительное повышение содержания СЖК в плазме крови в форме мицелл;
б) формирование ЛГП в плазматической мембране;
в) увеличение объема цитозоля эндотелия за счет содержания Na+ и Н2О;
г) превращение плоского эндотелия в более высокий;
д) уменьшение просвета артериол мышечного типа;
е) нарушение зависимой от эндотелия (потока) вазодилатации;
ж) нарушение физиологичного действия NO как вазодилататора;
з) повышение периферического сопротивления кровотоку и нарушение микроциркуляции на уровне паракринных СК.
Последние, используя интероцептивные рецепторы и афферентную вегетативную сигнализацию, передают сигналы прямо в сосудодвигательный центр. Далее симпатическая эфферентная сигнализация активирует функцию сердца, повышает гидродинамическое давление в проксимальном отделе артериального русла и преодолевает возросшее сопротивление кровотоку в дистальном отделе артериального русла, восстанавливая микроцируляцию в паракринных сообществах, но уже на ином, компенсаторном уровне АД [23]. И продолжаться оно может столь долго, сколь длительно в межклеточной среде будет повышено содержание СЖК.
Мембранная АГ задействована в патогенезе МС [24]. Неоднократно сказано, что причиной атеросклероза является афизиологичный характер питания с высоким содержанием ННЖК, в первую очередь Пальм-ННЖК. Если же потреблять с пищей в основном рыбу, овощи и оливковое масло, но в количествах выше физиологичного, также развиваются афизиологичные явления. В этих условиях формируется синдром переедания, – это реально синдром, поскольку все его симптомы обусловлены единым патогенезом. Основу МС составляет нарушение БР экзотрофии – переедание по всем параметрам физиологичной пищи и высокое содержание в плазме крови НЭЖК в ассоциации с АЛБ и СЖК в форме мицелл.
Поскольку энтероциты + клетки сальника с ранних ступеней филогенеза составляют единое паракринно-регулируемое СК, избыточное количество олеиновых ТГ депонирует в первую очередь жировые клетки РСТ сальника. Клетки поглощают олеиновые ТГ и хиломикроны (ассоциаты смешанных мицелл) из лимфы; происходит это задолго до замкнутой системы кровообращения. Это формирует такой симптом синдрома переедания, как оментальный тип избыточной массы тела [25]. Филогенетически ранние жировые клетки РСТ сальника не имеют рецепторов к ИНС, и филогенетически поздний гормон не может блокировать гидролиз ТГ в жировых клетках сальника, в паракринных СК. ИНС действует на уровне организма и только на зависимые от него клетки. Активация ИНС поглощения клетками глюкозы произойдет, только если: а) гормон заблокирует липолиз в жировых клетках; б) понизит содержание НЭЖК+АЛБ в плазме крови, в межклеточной среде и «вынудит» клетки поглощать глюкозу. Однако в соответствии с методологическим подходом филогенетической субординации ИНС не может блокировать липолиз в филогенетически ранних клетках сальника, которые не имеют рецепторов [26]. Постоянно повышенный уровень НЭЖК+АЛБ в плазме крови формирует иные симптомы синдрома переедания: повышенный уровень НЭЖК, умеренную гипергликемию, гипертриглицеридемию и далее – гиперинсулинемию.
Содержание в плазме крови СЖК в форме мицелл – это причина формирования липидных пор, гипернатриемии, гипергидратации и гиперкальциемии в цитозоле эндотелия, повышения периферического сопротивления кровотоку в дистальном отделе артериального русла и компенсаторного увеличения АД в проксимальном отделе артериального русла с развитием умеренной АГ. Синдром переедания формируется при соблюдении всех качественных параметров питания. Однако избыток даже хорошей пищи является явно афизиологичным. И, хотя ИНС, призванный обеспечить энергией реализацию БФ локомоции, сформировал пул специализированных зависимых от него адипоцитов, надо помнить, что в филогенезе это тоже клетки РСТ.
При перегрузке их даже олеиновыми ТГ адипоциты органично способны формировать БР воспаления и даже инициировать апоптоз. Последний всегда инициирует in vivo БФ эндоэкологии, БР воспаления.
Так формируется последний симптом МС, синдрома переедания, – повышенный уровень
С-реактивного белка (СРБ) в субклиническом интервале в форме мономера, отражая БР эндогенного происхождения по причине воспаления. Избыток пищи, богатой олеиновой МЖК при низком содержании Пальм-ННЖК, приводит к накоплению в жировых клетках РСТ сальника большого количества олеиновых ТГ, вплоть до олеил-олеил-олеата. Они являются оптимальным субстратом для гормональнозависимой липазы при активации ее норадреналином в рамках паракринно-регулируемого СК энтероцитов и сальника.
В условиях высококачественной по составу ЖК пищи количество мобилизованных из клеток сальника олеиновых НЭЖК при стрессе будет больше, как и нарушение функции монослоя эндотелия при действии СЖК [27].
Мы предлагаем рассматривать МС как синдром переедания качественной по составу всех ингредиентов пищи. Это позволяет в полной мере составить представление о патогенезе синдрома и реальных мерах профилактики. Патогенетически обоснованными симптомами МС, синдрома переедания, являются:
а) оментальный вариант увеличения массы тела;
б) умеренное АД и нарушение зависимой от эндотелия (потока) вазодилатации;
в) измененный тест толерантности к глюкозе – проявление резистентности к ИНС;
г) повышение в плазме крови содержания НЭЖК;
д) гипертриглицеридемия;
ж) увеличение концентрации СРБ в субклиническом интервале в форме мономера.
СРБ – неспецифичный тест эндогенной БР воспаления, симптом нарушения БФ эндоэкологии. Инициируют синдром переедания потребление физиологичной по составу ЖК пищи, но в афизиологичном количестве, повышение в плазме крови содержания НЭЖК и СЖК. Остальные симптомы являются следствием реализации БФ адаптации, БР компенсации, а у части пациентов – и патологической компенсации.
Относительно формирования резистентности к ИНС мы неоднократно писали, разбирая патогенез симптома с позиций филогенетической теории общей патологии [28]. Повышение в плазме крови содержания НЭЖК является причиной резистентности к ИНС. Определено это тем, что филогенетически поздний ИНС не может ингибировать липолиз в филогенетически ранних жировых клетках висцерального депо: жировые клетки РСТ сальника не имеют рецепторов к ИНС. В то же время повышенное содержание НЭЖК в межклеточной среде и пассивное поглощение их клетками всегда являются причиной ингибирования поглощения и окисления глюкозы в митохондриях клеток.
Филогенетически обоснованно считать адипоцитами только зависимые от ИНС клетки подкожной жировой клетчатки, висцеральные же клетки сальника и забрюшинной клетчатки филогенетически обоснованно именовать «жировыми клетками». Это позволит дифференцировать и регуляторную роль филогенетически поздних гуморальных регуляторов жировой ткани, механизмы обратной связи. Пептид лептин осуществляет на уровне организма обратную связь в системе «независимые от ИНС висцеральные жировые клетки сальника ↔ нейросекреторные ядра гипоталамуса». Филогенетически более поздний пептид адипонектин реализует механизмы обратной связи на уровне организма в системе «зависимые от ИНС дипоциты подкожных депо ↔ нейросекреторные ядра гипоталамуса».
Определенные сложности могут возникнуть и с гиполипидемической терапией, основу которой обычно составляет нормализация in vivo афизиологичного состава ЖК в пище. Однако при МС все параметры ЖК являются физиологичными. Основное значение в нормализации нарушений БФ питания (трофологии) при МС имеет активация БФ интеллекта. Она предназначена для убеждения самого себя в том, что все желания, в том числе много и вкусно поесть, обязаны соответствовать биологическим возможностям организма, которые сформировались на ступенях длительного, в сотни миллионов лет, филогенетического развития [29]. Это относится как к «абсолютно здоровым» людям, так и к массе пациентов, которые имеют скрытые, «молчащие» врожденные нарушения метаболизма, в первую очередь БФ трофологии, БР экзотрофии. Достаточно недлительной афизиологичной гипериндукции субстратом, короткого периода переедания, чтобы «сорвать» нарушенную экспрессию генов, восстановить которую порой становится ой как непросто.
Практически важно ничего не делать сверх того, чему мы научились на ступенях филогенеза, что мы не можем. В плане же метаболизма мы не можем многое. Homo sapiens имеет биологическое право есть что хочет и сколько хочет, но имеется и жесткая биологическая обязанность: все съеденное истратить. Tertium non datur.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Титов В.Н. Филогенетическая теория становления болезни, теория патологии, патогенез «метаболических пандемий» и роль клинической биохимии. Клин. лаб. диагностика. 2012; 10: 5–13.
2. Титов В.Н. Теория гуморальной патологии К.Рокитанского, целлюлярная патология Р.Вирхова и новая филогенетическая теория становления болезни. Этиология и патогенез «метаболических пандемий». Клин. медицина. 2013; 4: 4–11.
3. Один В.И. Кризис геронтологии: к вопросу о первичном здоровье в ХХ веке. Успехи геронтологии. 2011; 24 (1): 11–23.
4. Добрецов Г.Е., Сырейщикова Т.И., Смолина Н.В., Узбеков М.Г. Влияние жирных кислот на связывающие центры альбумина сыворотки крови человека. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2012; 153 (3): 300–3.
5. Титов В.Н. Альбумин, транспорт насыщенных жирных кислот и метаболический стресс-синдром (обзор литературы). Клин. лаб. диагностика. 1999; 4: 3–11.
6. Richieri GV, Kleinfeld AM. Unbound free fatty acid levels in human serum. J Lipid Res 1995; 36: 229–40.
7. Klein-Platat C, Drai J, Oujaa M et al. Plasma fatty acid composition is associated with the metabolic syndrome and low-grade inflammation in overweight adolescents. Am J Clin Nutr 2005; 82 (6): 1178–84.
8. Bakas L, Chanturiya A, Herlax V et al. Paradoxical lipid dependence of pores formed by the Escherichia coli alpha-hemolysin in planar phospholipid bilayer membranes. Biophys J 2006; 91 (10): 3748–55.
9. Антонов В.Ф. Липидные поры: стабильность и проницаемость мембран. Соросовский образовательный журнал. 1998; 10: 10–7.
10. Wang CK, Wacklin HP, Craik DJ. Cyclotides insert into lipid bilayers to form membrane pores and destabilize the membrane through hydrophobic and phosphoethanolamine-specific interactions. J Biol Chem 2012; 287 (52): 43884–98.
11. Bertelsen K, Dorosc J, Hansen SK et al. Mechanisms of peptide-induced pore formation in lipid bilayers investigated by oriented 31P solid-state NMR spectroscopy. PLoS One 2012; 7 (10): 47745–57.
12. Fernandez C, Hitty C, Wider G, Wuthrich K. Lipid-protein interactions in DHPC micelles containing the integral membrane protein OmpX investigated by NMR spectroscopy. Proc Natl Acad Sci 2002; 99 (21): 13533–7.
13. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертония как патология клеточных мембран. М.: Медицина, 1987.
14. Fuertes G, Gimenez D, Martin S et al. A lipocentric view of peptide-induced pores. Eur Biophys J 2011; 40 (4): 399–415.
15. Morrov BH, Koenig PH, Shen JK. Atomistic simulations of pH-dependent self-assembly of micelle and bilayer from fatty acids.
J Chem Phys 2012; 137: 6.
16. Постнов Ю.В., Орлов С.Н., Будников Е.Ю. и др. Нарушение преобразования энергии в митохондриях клеток с уменьшением синтеза АТФ как причина стационарного повышения уровня системного артериального давления. Кардиология. 2008; 8: 49–55.
17. Постнов Ю.В. О роли недостаточности митохондриального энергообразования в развитии первичной гипертензии: нейрогенная составляющая патогенеза. Кардиология. 2004; 6: 52–8.
18. Бебихов Д.В., Никоненко Т.А., Постнов А.Ю., Постнов Ю.В. Динамическая мутация – возможная геномная причина первичной артериальной гипертензии. Кардиология. 1997; 4: 80–6.
19. Линг Г. Физическая теория живой клетки. СПб.: Наука, 2008.
20. Orlov SN, Koltsova SV, Tremblay J et al. NKCC1 and hypertension: role in the regulation of vascular smooth muscle contractions and myogenic tone. Ann Med 2012; 44: 111–8.
21. Ahn JH, Kim MH, Kwon HJ et al. Protective effects of oleic acid against palmitic acid-Induced apoptosis in pancreatic AR42J cells and Its mechanisms. Korean J Physiol Pharmacol 2013; 17 (1): 43–50.
22. Наточин Ю.В. Физиологическая эволюция животных: натрий – ключ к разрешению противоречий. Вестн. РАМН. 2007; 77 (11): 999–1010.
23. Красильникова Е.И., Баранова Е.И., Благосклонная Я.В. Особенности патогенеза артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом. Системные гипертензии. 2012; 1: 40–5.
24. Бокарев И.Н., Шубина О.И. Дисметаболическая симптоматическая артериальная гипертония и дисметаболическая болезнь. Клин. медицина. 2009; 8: 67–71.
25. Kassi E, Pervanidou P, Kattsas G, Chrousos G. Metabolic syndrome: definitions and controversies. BMC Medicine 2011; 9: 48–60.
26. Титов В.Н. Становление в филогенезе, этиология и патогенез синдрома резистентности к инсулину. Отличия от сахарного диабета второго типа. Вестн. РАМН. 2012; 4: 65–73.
27. Florian JP, Pawelczyk JA. Non-esterified fatty acids increase arterial pressure via central sympathetic activation in humans. Clin Sci 2010; 118: 61–9.
28. Titov VN. Formation of biological function of locomotion and insulin system in phylogenesis: biological basis of hormone action. Biol Bull Rev 2012; 2 (4): 318–32.
29. Pedersen SD. Metabolic complications of obesity. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013; 27 (2): 179–93.
В избранное 0
Количество просмотров: 705
Предыдущая статьяВлияние климатических и метеорологических факторов на течение ишемической болезни сердца
Следующая статьяСовременные методы диагностики ишемии миокарда у больных кардиальным синдромом Х