Резистентные стафилококки: проблемы антибиотикотерапии

Consilium Medicum №01 2008 - Резистентные стафилококки: проблемы антибиотикотерапии

Номера страниц в выпуске:32-36
Для цитированияСкрыть список
С.В.Сидоренко. Резистентные стафилококки: проблемы антибиотикотерапии . Consilium Medicum. 2008; 01: 32-36
Клиническое значение стафилококков
Род Staphylococcus включает 37 видов (www.bacterio.cict.fr), различающихся по значению в патологии человека. В организме человека и приматов обнаруживают более 15 видов стафилококков, однако наибольшее клиническое значение имеют только два из них – S. aureus и S. epidermidis. Для практики наиболее важна идентификация S. aureus. S. epidermidis и стафилококки редких видов часто объединяют в группу коагулазонегативных (CoNS), так как в отличие от S. aureus они неспособны вызвать коагуляцию плазмы крови. В то же время необходимо отметить, что способность к плазмокоагуляции не является исключительным признаком S. aureus, этим признаком могут обладать также S. intermedius, S. hyicus и S. schleiferi subsp. coagulans.
Стафилококки входят в состав нормальной микрофлоры кожных покровов и слизистых оболочек человека. С наибольшим постоянством стафилококки обнаруживают на слизистых оболочках глотки, крыльев носа, на коже промежности и в подмышечных впадинах. На слизистой оболочке крыльев носа S. aureus у разных групп людей обнаруживают с частотой 20–40%. Носительство стафилококков может быть как постоянным, так и транзиторным. У постоянных носителей генетически неразличимые изоляты бактерий обнаруживают в течение многих месяцев и лет. Длительные наблюдения свидетельствуют о том, что приблизительно 20% (12–30%) людей относятся к постоянным носителям, 30% (16–70%) – к транзиторным, а у 50% (16–69%) S. aureus не обнаруживают [1–4]. Взаимоотношения человека и стафилококков обычно характеризуют как симбиотические, однако при нарушении целостности кожи и слизистых оболочек они проникают в ткани и проявляют патогенные свойства.
У S. aureus известен ряд факторов вирулентности, выполняющих следующие функции в патогенезе стафилококковых инфекций:
  • адгезия микроорганизма к кожным покровам (поверхностные белки);
  • инвазия тканей (гиалуронидаза, лейкоцидин, киназы);
  • препятствие фагоцитозу (белок А, капсула);
  • обеспечение выживания микроорганизма внутри фагоцитов (каталаза, каротеноиды);
  • цитотоксичность (гемолизин, лейкотоксин, лейкоцидин Пантона-Валентайна);
  • экзотоксины (энтеротоксины, токсин синдрома токсического шока), обладающие свойствами суперантигенов.
Клинические проявления стафилококковых инфекций во многом определяются преобладанием процессов токсинообразования или инвазии тканей. При приеме пищи, контаминированной штаммами стафилококков, продуцирующих энтеротоксины, развивается типичная интоксикация. Синдром токсического шока вызывают штаммы, продуцирующие соответствующий токсин. Типичные инфекции кожи и мягких тканей – фурункулы, флегмоны, флебиты, маститы, а также остеомиелиты, эндокардиты, менингиты и пневмонии – связаны в основном с инвазивностью S. aureus.
Все перечисленные нозологические формы инфекций могут быть как внебольничными, так и госпитальными. Следует отметить, что S. aureus относится к ведущим возбудителям госпитальных инфекций. Среди возбудителей послеоперационных инфекционных осложнений данный микроорганизм занимает одно из ведущих мест.
S. epidermidis обнаруживают на всех кожных покровах, он играет важную роль в колонизационной резистентности. Данный микроорганизм лишен практически всех факторов вирулентности, за исключением адгезивности. Основу его патогенности составляет способность образовывать биопленки на поверхности разных имплантатов и внутрисосудистых устройств.
Антибактериальная терапия стафилококковых инфекций и значение антибиотикорезистентности
Стафилококки характеризуются высоким уровнем природной чувствительности к подавляющему большинству антибактериальных препаратов (b-лактамам, аминогликозидам, фторхинолонам, макролидам, линкозамидам, тетрациклинам, гликопептидам, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу, фузидиевой кислоте и рифампину). Однако даже при таких возможностях широкого выбора антибиотиков в ряде случаев лечение стафилококковых инфекций становится серьезной проблемой, что связано с формированием у микроорганизмов антибиотикорезистентности. Сложившаяся система выбора препаратов для лечения стафилококковых инфекций учитывает наиболее распространенные механизмы устойчивости, но появление у микроорганизмов новых механизмов антибиотикорезистентности требует пересмотра некоторых устоявшихся представлений и внедрения в практику новых препаратов.

Бета-лактамные антибиотики

Среди всех антибактериальных препаратов b-лактамы характеризуются наибольшим уровнем активности в отношении стафилококков и в значительной части случаев и в настоящее время составляют основу терапии соответствующих инфекций. Для этих препаратов характерен бактерицидный механизм действия. Исторически первым антистафилококковым антибиотиком был природный бензилпенициллин, принципиально изменивший течение соответствующих инфекций. Аминопенициллины, цефалоспорины I–II поколений и карбапенемы обладают практически такой же антистафилококковой активностью, как и пенициллин. Карбокси-, уреидопенициллины и цефалоспорины III поколения in vitro несколько мене активны, однако клинически эти различия не значимы.
К сожалению, устойчивость к пенициллину, связанная с продукцией b-лактамаз, распространилась среди стафилококков необычайно быстро. Уже к середине 1950-х годов в ряде стационаров Европы и Северной Америки более 50% выделявшихся штаммов стафилококков было устойчиво к пенициллину. Столь быстрое распространение устойчивости, скорее всего, связано с плазмидной локализацией генов резистентности. Стафилококковые b-лактамазы представляют собой однородную группу ферментов, практически не различающихся по основным свойствам. Все известные стафилококковые b-лактамазы обладают одинаковым субстратным профилем, они гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, за исключением метициллина и изоксазолилпенициллинов (оксациллина, клоксациллина, диклоксациллина). Стафилококковые b-лактамазы эффективно подавляются известными ингибиторами (клавуланатом, сульбактамом и тазобактамом).
Продукция ферментов носит индуцибельный характер, общее количество вырабатываемого фермента, вероятно, также зависит от копийности плазмиды, несущей ген b-лактамазы. Штаммы гиперпродуценты b-лактамаз иногда могут частично гидролизовать цефалоспорины I поколения, что сопровождается умеренной устойчивостью к этим препаратам. Значимый гидролиз метициллина и оксациллина, защищенных пенициллинов, цефалоспоринов II–IV поколений и карбапенемов не наблюдается. Однородность и предсказуемость свойств стафилококковых b-лактамаз позволяет прогнозировать большинство свойств штаммов стафилококков по результатам детекции этих ферментов без непосредственной оценки чувствительности к другим b-лактамным антибиотикам.
Первым b-лактамом, устойчивым к гидролизу стафилококковыми b-лактамазами, был метициллин, внедренный в медицинскую практику в 1959 г., однако уже в 1961 г. появились сообщения о выделении штаммов стафилококков, устойчивых к данному антибиотику [5]. Механизм этого явления долгое время оставался неясным, но достаточно быстро было установлено, что метициллинрезистентность связана с неудачами лечения всеми b-лактамными антибиотиками.
По существу, устойчивость к метициллину является маркером устойчивости ко всему классу b-лактамных антибиотиков.
Метициллин в настоящее время практически не применяется, его место занял аналогичный по свойствам препарат оксациллин, но термин "метициллинрезистентность" сохранился, в качестве синонима употребляют термин "оксациллинрезистентность". В связи с особой актуальностью метициллин-резистентных стафилококков как госпитальных патогенов, аббревиатура MRSA (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus) в последние годы стала известна широкой немедицинской общественности.
Распространение метициллинрезистентности относится к одной из наиболее серьезных проблем современного здравоохранения, так в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) Великобритании частота MRSA инфекций с 1993 по 2000 г. увеличилась с 1 до 42% [25, 26]. В настоящий момент высокий уровень инфекций, ассоциированных с MRSA, отмечается во всех странах и составляет (от числа нозокомиальных стафилококковых инфекций) 51% в США и 70% в Японии [27, 28]. В Российской Федерации опубликованы результаты двух многоцентровых исследований, выполненных в 1995–1996 гг. в 10 стационарах Москвы и Санкт-Петербурга [29] и в 2000–2001 гг. в 17 стационарах 14 городов России [30]. Частота выделения MRSA в первом случае составила 0–40% (в среднем 9,5%), во втором – от 0 до 89,5% (в среднем 33,5%). Максимальная вероятность MRSA инфекции наблюдалась в ожоговых (78%), травматологических (42%), онкогематологических отделениях и в ОРИТ (55%). Частота MRSA в общехирургических и терапевтических отделениях составила 11 и 8% соответственно [29, 30].
Клиническое значение метициллинрезистентности является предметом интенсивного изучения. Данные метаанализа свидетельствуют о том, что летальность при бактериемиях, вызываемых метициллин-устойчивыми штаммами S. aureus, достоверно выше, чем при инфекциях, вызываемых чувствительными штаммами [10]. Среди возможных причин авторы называют повышение вирулентности метициллин-устойчивых штаммов, субоптимальную клиническую эффективность ванкомицина и задержки назначения адекватной терапии. Первая причина представляется наименее вероятной, поскольку данные о повышении вирулентности у метициллин-устойчивых штаммов отсутствуют. Факт недостаточной клинической эффективности ванкомицина при стафилококковых инфекциях по сравнению с b-лактамами установлен, о чем будет сказано ниже. Весьма вероятной причиной повышенной летальности представляется также несвоевременное назначение адекватной антибактериальной терапии.
Трудности лечения инфекций, вызываемых MRSA, связаны не только с их устойчивостью к b-лактамам, но и с устойчивостью к макролидам, фторхинолонам, аминогликозидам, тетрациклинам и другим препаратам, формирующейся в результате приобретения экзогенного генетического материала (например, erm-генов, ответственных за устойчивость к макролидами) или мутаций в собственных генах (например, мутаций в генах топоизомераз, приводящих к устойчивости к хинолонам). В связи с множественной устойчивостью MRSA, в течение долгого времени основными препаратами для лечения инфекций, вызываемых метициллин-устойчивыми стафилококками, были гликопептиды.
Механизм устойчивости стафилококков к метициллину был расшифрован в начале 1980-х годов, он оказался связанным с приобретением микроорганизмами дополнительного пенициллинсвязывающего белка – ПСБ2a или ПСБ2\' - со сниженной аффинностью к b-лактамным антибиотикам. ПСБ2а кодируется геном mecA, входящим в состав подвижного генетического элемента "стафилококковой хромосомной кассеты mec" (staphylococcal cassette chromosome mec - SCCmec) [6,7]. Происхождение SCCmec не известно, определенную гомологию выявляют между геном mecA и геном одного из пенициллинсвязывающих белков Staphylococcus sciuri [8]. Однако это наблюдение не вносит ясности в происхождение и механизм метициллинрезистентности, поскольку данный микроорганизм чувствителен к b-лактамам.
Вполне вероятно, что первыми стафилококками, получившими SCCmec, были S. haemolyticus и только в последующем произошла передача этого элемента другим коагулазонегативным стафилококкам и S. aureus [9]. В свое время были выдвинуты две гипотезы эволюции MRSA. Согласно первой из них, все ныне известные клоны произошли от общего предшественника. Однако в последние годы серьезные аргументы были получены в пользу теории поликлонального происхождения MRSA, основанной на предположении о неоднократном приобретении SCCmec, генетически гетерогенными линиями стафилококков.
В течение многих лет метициллин-резистентные стафилококки рассматривались исключительно как госпитальные патогены (hospital-acquired MRSA – HA-MRSA), однако со второй половины 1990-х годов ситуация изменилась в худшую сторону: эти патогены все чаще стали вызывать внебольничные инфекции [15, 16]. Выход устойчивых штаммов, первоначально возникших в лечебных учреждениях, за пределы стационаров является общей закономерностью, однако в случае с так называемыми внебольничными штаммами (community-acquired MRSA – CA-MRSA) складывается более сложная ситуация. Согласно общепринятым критериям, к CA-MRSA относят штаммы, выделенные от пациента во внебольничных условиях или в течение первых 48 ч после госпитализации. В анамнезе пациента не должно быть госпитализаций или пребывания в домах престарелых в течение предыдущего года, а также хирургических вмешательств, диализа, постоянных катетеров или других устройств, нарушающих целостность кожного покрова. CA-MRSA отличаются от обычных госпитальных штаммов как фенотипически, так и генетически. Такие штаммы обычно сохраняют чувствительность не к b-лактамным антибиотикам: для них характерны особенности структуры SCCmec, они также с высокой частотой продуцируют лейкоцидин Пантона–Валентайна.
Практическое значение CA-MRSA определяется их повышенной вирулентностью, а также необходимостью пересматривать подходы к эмпирической терапии внебольничных инфекций. Если до появления CA-MRSA для эмпирической терапии даже крайне тяжелых внебольничных инфекций кожи и мягких тканей с успехом использовали b-лактамные антибиотики, то в современных условиях вероятность неудач лечения становится реальностью. Вопрос о частоте распространения CA-MRSA в России практически не изучен, имеются лишь единичные сообщения о выделении такого штамма на Дальнем Востоке [17].
На фоне распространения метициллинрезистентности не только в стационарных но и во внебольничных условиях значительный интерес представляет синтез и внедрение в медицинскую практику b-лактамов с повышенной способностью связываться с ПСБ2а, проявляющих значимую активность в отношении MRSA и клиническую эффективность при соответствующих инфекциях [11, 12]. Первым из таких препаратов оказался цефалоспорин цефтобипрол [13], выпускаемый в виде водорастворимого пролекарства цефтобипрола медокарила. Спектр антибактериальной активности цефтобипрола во многом сходен с таковым цефепима. Антибиотик активен в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных бактерий. К цефтобипролу чувствительны представители семейства Enterobacteriaceae, P. aeruginosa и другие "неферментирующие" бактерии, а также Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp. Цефтобипрол, как и другие цефалоспорины III–IV поколений, устойчив к действию b-лактамаз класса А (кроме b-лактамаз расширенного спектра), в то же время антибиотик существенно превосходит другие цефалоспорины по уровню устойчивости к b-лактамазам класса С и сопоставим по этому показателю с цефепимом [14].
Среди грамположительных бактерий к цефтобипролу высоко чувствительны Staphylococcus spp., однако значения МПК50 и МПК90 в отношении метициллиноустойчивых штаммов несколько выше, чем в отношении метициллиночувствительных. Важным отличием от других цефалоспоринов является наличие активности в отношении Enterococcus faecalis (но не E. faecium). Цефтобипрол высокоактивен в отношении Streptococcus spp., при этом по сравнению с другими b-лактамами антибиотик проявляет наименьшие значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) в отношении штаммов пневмококков со сниженным уровнем чувствительности к пенициллину.
По данным клинических испытаний I–III фаз цефтобипрол характеризуется приемлемым уровнем безопасности и переносимости; фармакокинетические параметры обосновывают внутривенное применение антибиотика в дозах 500–750 мг через 8–12 ч. Показано, что в клинической практике цефтобипрол не уступает ванкомицину при лечении тяжелых инфекций кожи и мягких тканей. В настоящее время проводится ряд клинических испытаний по оценке эффективности цефтобипрола при применении по другим показаниям. В обозримом будущем цефтобипрол, вероятно, будет зарегистрирован в России.

Гликопептидные антибиотики
В течение многих лет основными антибиотиками, эффективными при инфекциях, вызываемых метициллинорезистентными стафилококками, были гликопептиды. Наиболее изученным и широко применяемым гликопептидом является ванкомицин. Ванкомицин проявляет в отношении стафилококков лишь бактериостатическое действие, что является его существенным недостатком по сравнению с b-лактамами. В тех случаях, когда ванкомицин по разным причинам назначали для лечения инфекций, вызванных метициллиночувствительными стафилококками, их клиническая эффективность оказывалась ниже, чем у b-лактамов, особенно при таких инфекциях, как нозокомиальные пневмонии и эндокардиты [18–20]. Перечисленные факты позволяют рассматривать ванкомицин как субоптимальный антибиотик для лечения стафилококковых инфекций. Однако при инфекциях, вызываемых метициллиноустойчивыми штаммами, ванкомицин является средством выбора, из-за высокой частоты ассоциированной устойчивости указанных патогенов к антибиотикам других классов.
Устойчивости к гликопептидам среди стафилококков долгое время не обнаруживали. Впервые устойчивость стафилококков к гликопептидам была описана у коагулазонегативных стафилококков [21]. У штаммов S. haemolyticus устойчивость к гликопептидам распространена шире, чем среди штаммов S. epidermidis. Механизмы резистентности у коагулазонегативных стафилококков детально не изучены.
В 1996 г. в Японии были выделены штаммы S. aureus, со сниженной чувствительностью к ванкомицину [22, 23], в дальнейшем подобные штаммы были выделены и в других географических регионах. МПК ванкомицина в отношении таких штаммов варьирует в пределах 8,0–16,0 мкг/мл (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus или glycopeptide intermediate Staphylococcus aureus – VISA или GISA). Кроме VISA штаммов, описаны также hVISA-(hetero vancomycin intermediate Staphylococcus aureus) – изоляты, отличающиеся нестабильностью свойств и значительной гетерогенностью микробной популяции по уровню устойчивости к ванкомицину, повышение МПК ванкомицина выявляется лишь в отношении менее чем 0,1% популяции. Считается, что hVISA-штаммы являются одним из этапов формирования VISA-штаммов. При лечении ванкомицином вызываемых такими микроорганизмами инфекций наблюдаются клинические неудачи. Снижение чувствительности к ванкомицину связано с усилением синтеза пептидогликана и уменьшением образования поперечных сшивок, клеточная стенка у штаммов GISA значительно толще, чем у чувствительных штаммов. В результате описанных изменений значительная часть ванкомицина связывается в верхних слоях клеточной стенки и не достигает мишени действия.
Кроме описанного механизма устойчивости, в эксперименте была показана возможность передачи стафилококкам от энтерококков плазмиды, кодирующей детерминанты высокого уровня устойчивости к ванкомицину [24], однако в клинической практике такой феномен не обнаруживали до 2002 г. В 2002 г. с небольшим интервалом появились два сообщения из США о выделении в разных географических регионах (Пенсильвания и Мичиган) штаммов S. aureus с высоким уровнем устойчивости к ванкомицину [38, 39], в последующее годы из США появилось еще несколько сообщений о выделении штаммов с высоким уровнем устойчивости к ванкомицину. У выделенных штаммов был обнаружен ген vanA, характерный для ванкомицинустойчивых энтерококков. Вероятно, что ранее наблюдавшийся только в эксперименте феномен передачи от энтерококков к стафилококкам плазмиды, кодирующей устойчивость к ванкомицину, произошел и в клинической практике. Интересно отметить, что в двух случаях выделение устойчивых штаммов не было связано с лечением ванкомицином.
Кроме ванкомицина из гликопептидных антибиотиков в клинической практике широко применяется тейкопланин. МПК тейкопланина в отношении штаммов VISA и hVISA,  как правило, на 1–2 разведения выше чем у ванкомицина. К реальным преимуществам тейкопланина надванкомицином относится лучшая переносимость и возможность внутримышечного введения.
На разных стадиях клинического изучения в настоящее время находится ряд полусинтетических гликопептидов: оритаванцин, далбаванцин и телаванцин. Перечисленные антибиотики характеризуются повышенной бактерицидной активностью, а также активностью в отношении части ванкомицин-резистентных энтерококков. Их активность в отношении штаммов VISA и hVISA, а также эффективность при соответствующих инфекциях изучены недостаточно. Телаванцин применяют 1 раз в сутки, далбаванцин – 1 раз в неделю. В обозримом будущем возможна регистрация телаванцина в России.

Другие антибактериальные препараты
В последние годы возможности по эффективному лечению стафилококковых инфекций значительно расширились прежде всего за счет антибактериальных препаратов с принципиально новыми механизмами действия, таким как оксазолидинон (линезолид) и липопептидный антибиотик (даптомицин).
Линезолид ингибирует биосинтез белка, однако по конкретному механизму действия препарат отличается от всех известных ингибиторов, чем и объясняется отсутствие перекрестной резистентности с другими антибактериальными препаратами. Блокада синтеза белка происходит на одном из самых ранних этапов - в период связывания N-формилметионил-тРНК с бактериальной рибосомой. Участок связывания линезолида находится в V домене 23S РНК большой (50S) субъединицы рибосомы [32]. Устойчивость к линезолиду развивается в результате нуклеотидных замен в 2447-м или 2576-м положениях [33, 34].
К наиболее важным с практической точки зрения характеристикам линезолида относится его активность в отношении полирезистентных грамположительных микроорганизмов Staphylococcus spp. и Enterococcus spp. Однако по характеру действия препарат относится к бактериостатикам. Линезолид высокоактивен и в отношении других грамположительных бактерий. Определенный уровень чувствительности к линезолиду проявляют и некоторые грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella spp. Bordetella pertussis и B. parapertussis, Neisseria gonorrhoeae. МПК линезолида в отношении перечисленных микроорганизмов варьирует в пределах 4,0–16,0 мкг/мл и выше. Представители семейства Enterobacteriaceae и  Pseudomonas spp. устойчивы к линезолиду.
Линезолид хорошо изучен в клинических исследованиях. В недавно опубликованном метаанализе результатов контролируемых клинических испытаний, включивших более 6 тыс. пациентов, было показано преимущество линезолида над b-лактамами и гликопептидами при бактериемии, а также инфекциях кожи и мягких тканей. При пневмонии преимуществ данного препарата выявить не удалось [35].
Даптомицин относится к липопептидным антибиотикам и представляет собой кольцевую пептидную структуру с боковой липофильной цепью. Механизм действия антибиотика связан с внедрением липофильной цепи в цитоплазматическую мембрану бактерий, формированием олигомеров антибиотика, образующих поры в цитоплазматической мембране, что сопровождается выходом ионов К из цитоплазмы и гибелью бактерий. Несмотря на бактерицидный характер действия даптомицина даже в отношении покоящихся бактерий, антибиотик не вызывает лизиса бактериальных клеток. Даптомицин высокоактивен в отношении подавляющего большинства грамположительных аэробных и анаэробных бактерий (Staphylococcus spp., Streptococcus spp. Enterococcus spp. Corynebacterium spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus spp.).
Несмотря на то, что антибиотик известен достаточно давно, его внедрение в клиническую практику ограничивала миотоксичность, проявляющаяся полностью обратимыми дегенеративными изменениями поперечно-полосатой мускулатуры и повышением уровня креатинфосфокиназы. Удалось подобрать режим введения даптомицина, не вызывающий явлений миотоксичности (4–6 мг/кг в сутки).
При инфекциях кожи и мягких тканей, а также бактериемии и эндокардите, вызываемых грамположительными бактериями (в том числе и MRSA), даптомицин по эффективности не уступал b-лактамам и ванкомицину. К существенным недостаткам даптомицина следует отнести низкую эффективность при инфекциях нижних дыхательных путей, обусловленную инактивацией антибиотика в присутствии легочного сурфактанта.
Как одну из возможных альтернатив для лечения стафилококковых инфекций (в том числе и MRSA) можно рассматривать новый тетрациклиновый антибиотик тигециклин. Тигециклин преодолевает большинство известных механизмов устойчивости бактерий к тетрациклинам и проявляет высокую активность в отношении MRSA. К его недостаткам следует отнести бактериостатический характер антимикробного действия и недостаточную изученность эффективности при инфекциях, вызванных MRSA.
Определенную роль в лечении стафилококковых инфекций играют также хорошо известные антибактериальные препараты. Стафилококки высокочувствительны к макролидным антибиотикам и линкозамидам. Значимой антистафилококковой активностью обладают аминогликозидные антибиотики. Представители фторхинолонов существенно различаются по уровню активности в отношении стафилококков. Активность таких препаратов, как ципрофлоксацин и офлоксацин, сравнительно невысока, но клинически значима, моксифлоксацин, гемифлоксацин и другие новые фторхинолоны проявляют большую активность.
Антистафилококковой активностью и клинической эффективностью обладают также такие препараты, как фузидиевая кислота, ко-тримоксазол и рифампин, однако специальных клинических испытаний, посвященных детальной оценке этих препаратов, не проводилось. В связи с тем, что ко всем представленным препаратам достаточно быстро развивается устойчивость, их целесообразно применять в виде комбинаций.
Поскольку все перечисленные препараты по эффективности уступают b-лактамам, они могут применяться для лечения стафилококковых инфекций только в тех случаях, когда использование b-лактамов по тем или иным причинам невозможно (например, при непереносимости).

Рекомендации по лечению стафилококковых инфекций

Лечение стафилококковых инфекций, обусловленных штаммами, не продуцирующими b-лактамазы, не вызывает затруднений, поскольку возможности выбора эффективных препаратов достаточно широки, начиная с бензилпенициллина. Однако в силу крайне широкого распространения среди стафилококков b-лактамаз применение природных и незащищенных полусинтетических пенициллинов нецелесообразно.
В качестве стандартного антибиотика для лечения стафилококковых инфекций, вызванных метициллиночувствительными штаммами, рассматривается оксациллин. При этом необходимо обращать внимание на адекватность дозировок и длительность терапии. Так, при лечении стафилококковых бактериемий менее 14 дней и/или в дозах оксациллина, не превышающих 4,0 г/сут, вероятность рецидивов и летального исхода достоверно увеличивается [31]. Суточная доза оксациллина при лечении тяжелых стафилококковых инфекций может быть доведена до 8,0–12,0 г. Другие b-лактамы, устойчивые к воздействию стафилококковых b-лактамаз (защищенные пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы), реальными преимуществами по сравнению с оксациллином не обладают. Их применение оправдано в случаях подтверждения (или высокой вероятности) смешанных инфекций.
В качестве альтернативы b-лактамам (например, при их непереносимости) можно рассматривать комбинации макролидов, аминогликозидов и фторхинолонов.
Для лечения стафилококковых инфекций, вызываемых метициллиноустойчивыми штаммами, в качестве стандарта терапии рассматриваются гликопептиды, хотя, как уже было отмечено, эти антибиотики являются субоптимальными. Альтернативой гликопептидам могут быть разные комбинации рифампина, ко-тримоксазола, фузидиевой кислоты, аминогликозидов и тетрациклинов. Однако контролируемые клинические испытания, в которых бы надежно были обоснованы режимы использования перечисленных препаратов, не проводились.
Место в лечении инфекций, вызванных MRSA, новых антибактериальных препаратов (полусинтетических гликопептидов, линезолида и даптомицина) окончательно не определено.
Опыт по лечению инфекций, вызванных S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину, также ограничен: имеются лишь единичные экспериментальные и клинические наблюдения. При экспериментальном эндокардите у кроликов выявлен синергизм при использовании комбинации нафциллина и ванкомицина [36]. В клинических исследованиях единичных пациентов успешно использовали комбинации b-лактамов с аминогликозидами или с аминогликозидами и ванкомицином. Линезолид применяли как в монотерапии, так и в комбинации с доксициклином и ко-тримоксазолом [37].
Проблема лечения инфекций, вызванных штаммами S. aureus с высоким уровнем устойчивости к ванкомицину, до настоящего времени не решена. В случае, когда у пациента устойчивый штамм был выделен из периферического фрагмента катетера и прилежащей кожи, заживление области разреза отмечено после удаления катетера. Из других локусов устойчивый штамм не выделяли. Есть сообщение о стабильном состоянии пациента, получающего ко-тримоксазол внутривенно [38]. В другом случае устойчивый штамм S. aureus, выделенный из хронической язвы стопы, сохранял чувствительность к линезолиду, хлорамфениколу, миноциклину, ко-тримоксазолу, синерциду и рифампину. Сообщается о том, что отмечено положительное действие терапии и пациент выписан домой, однако подробности не приводятся [39].
Список исп. литературыСкрыть список
1. Kluytmans J, van Belkum A, Verbrugh H. Nasal carriage of Staphylococcus aureus: epidemiology, underlying mechanisms, and associated risks. Clin Microbiol Rev 1997; 10 (3): 505-20.
2. Eriksen NH, Espersen F, Rosdahl VT, Jensen K. Carriage of Staphylococcus aureus among 104 healthy persons during a 19-month period. Epidemiol Infect 1995; 115 (1): 51 60.
3. Nouwen JL, Ott A, Kluytmans-Vandenbergh MF et al. Predicting the Staphylococcus aureus nasal carrier state: derivation and validation of a "culture rule". Clin Infect Dis 2004; 39 (6): 806-11.
4. Hu L, Umeda A, Kondo S, Amako K. Typing of Staphylococcus aureus colonising human nasal carriers by pulsed-field gel electrophoresis. J Med Microbiol 1995; 42 (2): 127-32.
5. Jevons M: \'Celbenin\'-resistant staphylococci. BMJ 1961; 1: 124.
6. Ito T, Katayama Y, Hiramatsu K. Cloning and nucleotide sequence determination of the entire mec DNA of pre-methicillin-resistant Staphylococcus aureus N315. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43 (6): 1449-58.
7. Hiramatsu K, Cui L, Kuroda M, Ito T. The emergence and evolution of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Trends Microbiol 2001; 9 (10): 486-93.
8. Wu S, Piscitelli C, de Lencastre H, Tomasz A. Tracking the evolutionary origin of the methicillin resistance gene: cloning and sequencing of a homologue of mecA from a methicillin susceptible strain of Staphylococcus sciuri. Microb Drug Resist 1996; 2 (4): 435-41.
9. Archer GL, Thanassi JA, Niemeyer DM, Pucci MJ. Characterization of IS1272, an insertion sequence-like element from Staphylococcus haemolyticus. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40 (4): 924-9.
10. Cosgrove SE, Sakoulas G, Perencevich EN et al. Comparison of mortality associated with methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2003; 36 (1): 53-9.
11. Page MG. Anti-MRSA beta-lactams in development. Curr Opin Pharmacol 2006; 6 (5): 480-5.
12. Rossolini GM. Redesigning beta-lactams to combat resistance: summary and conclusions. Clin Microbiol Infect 2007; 13 (Suppl. 2): 30-3.
13. Bush K, Heep M, Macielag MJ, Noel GJ. Anti-MRSA beta-lactams in development, with a focus on ceftobiprole: the first anti-MRSA beta-lactam to demonstrate clinical efficacy. Expert Opin Investig Drugs 2007; 16 (4): 419-29.
14. Jones ME. In-vitro profile of a new beta-lactam, ceftobiprole, with activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Clin Microbiol Infect 2007; 13 (Suppl. 2): 17-24.
15. Pate K, Nolan R, Bannerman T, Feldman S. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the community. Lancet 1995; 346: 978.
16. Gorak E, Yamada S, Brown J. Community-acquired methicillinresistant Staphylococcus aureus in hospitalized adults and children without known risk factors. Clin Infect Dis 1999; 29: 797-800.
17. Baranovich T, Yamamoto T, Potapov V. The first isolation of Panton-Valentine leukocidin (PVL) positive community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA) in Russia. Euro Surveill 2007; 12 (3): E070315.4. http://www.eurosurveillance.org/ew/2007/070315.asp#4
18. Small P, Chambers H. Vancomycin for Staphylococcus aureus endocarditis in intravenous drug users. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 1227-31.
19. Levine D, Fromm B, Reddy B. Slow response to vancomycin or vancomycin plus rifampin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus endocarditis. Ann Intern Med 1991; 115: 674-80.
20. Chambers H, Miller R, Newman M. Right-sided Staphylococcus aureus endocarditis in intravenous drug abusers: two-week combination therapy. Ann Intern Med 1988; 109: 619-24.
21. Siebert W, Moreland N, Williams T. Synergy of vancomycin plus cefazolin or cephalothin against methicillin-resistance Staphylococcus epidermidis. J Infect Dis 1979; 139: 452-7.
22. Hiramatsu K et al. Dissemination in Japanese hospitals of strains of Staphylococcus aureus heterogeneously resistant to vancomycin. Lancet 1997; 350: 1668-71.
23. Hiramatsu K et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 135-6.
24. Noble W, Virani Z, Cree R. Co-transfer of vancomycin and other resistance genes from Enterococcus faecalis NCTC 12201 to Staphylococcus aureus. FEMS Microbiol. Lett 1992; 93: 195-8.
25. Livermore DM. Epidemiology of antibiotic resistance. Intensive Care Medicine 2000; 26: S14-21.
26. Public Health Laboratory Service. Staphylococcus aureus bacteraemia: England and Wales January to December 2000. Communicable Disease Report Weekly 2001; 11: 3-5.
27. Arakawa Y, Ike Y, Nagasawa M et al. Trends in antimicrobial-drug resistance in Japan. Emerg Infect Dis 2000; 6: 572-5.
28. Centers for Disease Control and Prevention. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2003, issued August 2003. Am J Infect Control 2003; 31: 481-98.
29. Сидоренко С.В., Резван С.П., Грудинина С.А., Кротова Л.А., Стерхова Г.В. Результаты многоцентрового исследования чувствительности стафилококков к антибиотикам в Москве и Санкт-Петербурге. Антибиот. и химиотер. 1998; 43 (7): 15-25.
30. Дехнич А.В., Эйдельштейн И.А., Нарезкина А.Д., и др. Эпидемиология резистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования. Клинич. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002; 4 (4): 325-36.
31. Jensen A, Wachmann C, Espersen F et al. Treatment and outcome of Staphylococcus aureus bacteremia. Arch Intern Med 2002; 162: 25-32.
32. Shinabarger DL, Marotti KR, Murray RW et al. Mechanism of action of oxazolidinones: effects of linezolid and eperezolid on translation reactions. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 2132-6.
33. Shinabarger D. Mechanism of action of the oxazolidinone antibacterial agents. Expert Opin Invest Drugs 1999; 8: 1195-202.
34. Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001; 358: 207-8.
35. Falagas ME, Siempos II, Vardakas KZ. Linezolid versus glycopeptide or b-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Infect Dis 2008; 8: 53-66.
36. Climo M, Patron R, Archer G. Combinations of vancomycin and beta-lactams are synergistic against staphylococci with reduced susceptibilities to vancomycin. Antimicrob. Agents Chemother 1999; 43: 1747-53.
37. Srinivasan A, Dick J, Perl T. Vancomycin resistance in Staphylococci. Clin Microbiol Rev 2002; 15: 430-8.
38. CDC. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin. United States, 2002. MMWR, 2002; 51: 565-7.
39. CDC. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin. United States, 2002. MMWR, 2002; 51: 902-3.
Количество просмотров: 1697
Предыдущая статьяЭтиология, патогенез и антибактериальная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин
Следующая статьяИнфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии, вызванные P. aeruginosa и Acinetobacter spp.

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир