Клинико-фармакологические аспекты применения витамина D: от известных фактов к поиску новых мишеней

Consilium Medicum №02 2016 - Клинико-фармакологические аспекты применения витамина D: от известных фактов к поиску новых мишеней

Номера страниц в выпуске:109-116
Для цитированияСкрыть список
О.Ю.Климова1, Н.Г.Бердникова1,2, Р.Е.Казаков3. Клинико-фармакологические аспекты применения витамина D: от известных фактов к поиску новых мишеней. Consilium Medicum. 2016; 02: 109-116
Витамин D не только занимает важнейшее место в регуляции кальциево-фосфорного гомеостаза, но и обладает множеством «внекостных» эффектов. Выявленная в эпидемиологических исследованиях взаимосвязь между дефицитом витамина D и развитием разных заболеваний в настоящее время проходит изучение в рандомизированных клинических исследованиях. Выраженность клинических эффектов витамина D может зависеть от генетического полиморфизма VDR (рецепторов витамина D), экспрессирующихся более чем в 40 тканях-мишенях. Для профилактики и лечения витамин D-дефицитных состояний рекомендуются инсоляция и применение препаратов витамина D, в частности, его активного метаболита альфакальцидола.
Ключевые слова: витамин D, паратиреоидный гормон, кальцидиол, кальцитриол, VDR, остеопороз, холекальциферол, эргокальциферол, 
альфакальцидол.
oklimova2009@gmail.com
Для цитирования: Климова О.Ю., Бердникова Н.Г., Казаков Р.Е. Клинико-фармакологические аспекты применения витамина D: от известных фактов к поиску новых мишеней. Consilium Medicum. 2016; 18 (2): 109–116.

Clinical and pharmacological aspects of the use of vitamin D: from the known facts to look for new targets

O.Yu.Klimova1, N.G.Berdnikova1,2, R.E.Kazakov3
1 I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2;
2 I.M.Davidovckiy City Clinical Hospital №23. 119027, Russian Federation, Moscow, ul. Iauzskaia, d. 11;
3 Scientific Center for Expertise of Pharmaceuticals for Medical Use of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127051, Russian Federation, Moscow, Petrovskii b-r, d. 8

Vitamin D not only occupies an important place in the regulation of calcium-phosphorus homeostasis, but also has many "non-bone" effects. Revealed in epidemiological studies the link between vitamin D deficiency and the development of various diseases is currently under study in randomized clinical trials. Severity of clinical effects of vitamin D may be dependent on the genetic polymorphism of VDR (vitamin receptors D), over-expressed in the 40 target tissues. For the prevention and treatment of vitamin D-deficient conditions and insolation recommended application of vitamin D, in particular, its active metabolite alfacalcidol is used.
Key words: vitamin D, parathyroid hormone, calcidiol, calcitriol, the VDR, osteoporosis, cholecalciferol, ergocalciferol, alfacalcidol.
oklimova2009@gmail.com
For citation: Klimova O.Yu., Berdnikova N.G., Kazakov R.E. Clinical and pharmacological aspects of the use of vitamin D: from the known facts to look for new targets. Consilium Medicum. 2016; 18 (2): 109–116.

В последние годы не утихает дискуссия о необходимости применения витаминов; обсуждаются вопросы не только их эффективности, режимов дозирования и потенциальных профилактических возможностей, но и профиля их безопасности. Неудивительно, что под пристальным вниманием оказался и витамин D.
Ранее витамину D отводилась довольно пассивная роль в обеспечении всасывания кальция в кишечнике и эффективного действия паратиреоидного гормона (ПТГ). В настоящее время витамин D рассматривается как гормон, отвечающий за кальциевый гомеостаз и обладающий многочисленными эффектами, не связанными с обменом кальция. Наличие рецепторов к витамину D (vitamin D receptor – VDR) не только в тканях-мишенях (кишечнике, костях, почках), но и других органах и тканях позволяет предположить наличие дополнительных функций витамина D, выходящих за пределы регуляции кальция.

Метаболизм витамина D и кальциевый обмен

19r-1.jpg
Хорошо известно, что кальций является основным структурным компонентом костной ткани: содержание кальция в костях – 99% (~1 кг), и только 1% (~1,2 г) находится во внеклеточной жидкости. Именно ионы кальция играют ключевую роль в мышечном сокращении, нервно-мышечной передаче, увеличивают проницаемость мембраны клеток для ионов калия, влияют на натриевую проводимость клеток, работу ионных насосов, способствуют секреции гормонов, служат важнейшими посредниками во внутриклеточной передаче сигналов, участвуют в каскадном механизме свертывания крови, а также во многих других процессах. Уровень общего и ионизированного кальция зависит от функционального состояния костной системы, почек и тонкого кишечника. Функционирование этих органов-мишеней контролируется преимущественно тремя гормонами: кальцитриолом, кальцитонином и ПТГ, от уровня которых зависят интенсивность обмена и поддержание жизненно важного гомеостаза кальция.
Как поступающий с пищей, так и синтезируемый в коже витамин D приобретает активность только после ряда превращений. Основной активный метаболит – кальци­триол – образуется только после двух последовательных реакций гидроксилирования витамина D. На I этапе происходит гидроксилирование собственно витамина D. Неактивные формы витамина D, наиболее важными из которых являются эргокальциферол – D2 и холекальциферол (колекальциферол) – D3, проходят гидроксилирование в печени с превращением в 25-гидроксивитамин D – 25(OH)D, или кальцидиол. Второй этап – гидроксилирование кальцидиола. Из печени кальцидиол поступает в кровь, где соединяется с витамин D-связывающим белком плазмы. Конечный этап активации витамина D происходит в почках с участием фермента 1-альфа-гидроксилазы (CYP27B1) с образованием активного метаболита 1,25-дигидроксивитамина D3 – 1,25(ОН)2D3 – кальцитриола. Именно кальцитриол, являясь активной формой витамина D, связывается с VDR, который выступает в качестве посредника сигнала кальцитриола. VDR непосредственно взаимодействует с регуляторными последовательностями ДНК, регулируя транскрипцию разных генов, обусловливая множество биологических костных и внекостных эффектов (рис. 1).
Активность 1-aльфа-гидроксилазы регулируется таким образом, чтобы уровень секреции кальцитриола был оптимальным для поддержания нормальной концентрации кальция в крови. При пониженном потреблении витамина D, кальция и фосфата активность фермента возрастает, при повышенном – снижается. К факторам, повышающим активность 1-aльфа-гидроксилазы, относятся половые гормоны, кальцитонин и гормон роста. Ингибируют 1-aльфа-гидроксилазу глюкокортикоидные гормоны, а также фактор роста фибробластов 23 [1–3]. Кальцитриол по механизму обратной связи снижает активность 1-aльфа-гидроксилазы. Таким образом, гомеостаз кальция находится под контролем нескольких механизмов.
19r-2.jpg
Поддержание кальциево-фосфорного гомеостаза осуществляется на уровне трех органов-мишеней, в которых экспрессируется VDR: кишечник, почки и скелет. Кальци­триол, связываясь с VDR, усиливает синтез специфических белков, с помощью которых обеспечивается активное всасывание кальция и неорганического фосфата в тонкой кишке и повышается реабсорбция фосфатов в канальцах почек. В отсутствие витамина D способно абсорбироваться только 10–15% кальция и 60% фосфатов, поступающих с пищей, в то время как достаточное потребление витамина D приводит к увеличению всасывания кальция на 30–40% и фосфора – до 80% [4–6]. Ранее считалось, что участие витамина D в остеогенезе ограничивается только поддержанием необходимого уровня кальция и фосфата, однако к настоящему времени обнаружены многочисленные прямые и косвенные влияния витамина D на клетки, участвующие в этом процессе. Например, известно, что витамин D усиливает пролиферацию остеобластов, индуцирует их созревание в зрелые остеокласты, стимулирует хондроциты, способствует синтезу коллагена в эпифизах трубчатых костей.
Наиболее мощное воздействие на уровень кальция оказывает ПТГ. Концентрация ионов кальция в плазме крови регулирует образование ПТГ по принципу обратной связи. ПТГ быстро повышает количество кальциевых ионов посредством действия на почки, кости и кишечник:
• увеличивая скорость резорбции кости, что обеспечивает переход кальция во внеклеточную жидкость (быстрый эффект);
• повышая реабсорбцию кальция в почечных канальцах, что увеличивает его содержание во внеклеточной жидкости и, блокируя реабсорбцию фосфатов в канальцах почек, что снижает содержание фосфатов в плазме (быстрый эффект);
• стимулируя активность 1-aльфа-гидроксилазы, что приводит к образованию кальцитриола и увеличению всасывания кальция в кишечнике (медленный эффект).
В свою очередь, кальцитриол регулирует выработку ПТГ посредством двух механизмов. Высокая концентрация кальцитриола может напрямую ингибировать синтез ПТГ на уровне транскрипции гена. Кроме того, кальцитриол действует через концентрацию кальция, повышая его уровень за счет усиления всасывания кальция в кишечнике. Постоянная стимуляция ПТГ на фоне низкого содержания кальцитриола приводит к гиперплазии паращитовидных желез и вторичному гиперпаратиреозу.
Кальцитонин секретируется парафолликулярными клетками щитовидной железы. Синтез и секреция этого гормона регулируются концентрацией ионизированного кальция в плазме по принципу обратной связи. Являясь антагонистом ПТГ, кальцитонин снижает концентрации кальция и фосфатов за счет прямого угнетающего действия на остеокласты, а также способствует экскреции этих электролитов почками, угнетая канальцевую реабсорбцию (рис. 2).

Эффекты витамина D, не связанные с регуляцией фосфорно-кальциевого обмена

В последние годы все больше внимания уделяется влиянию витамина D не только на костную ткань, но и на другие органы и системы. Было установлено, что VDR экспрессируется более чем в 40 тканях-мишенях [4, 7]. Благодаря наличию 1-aльфа-гидроксилазы в разных органах и тканях кальцитриол может синтезироваться локально, что приводит к различным эффектам, не связанным с обменом кальция. Считается, что эти кальцийнезависимые механизмы обусловлены образованием кальцитриола в разных органах и тканях (эндотелий сосудов, иммуннокомпетентные клетки, кишечник, поджелудочная железа, молочная железа и др.), где экспрессируется 1-aльфа-гидроксилаза, преобразующая кальцидиол в кальцитриол. Последний, связываясь с VDR, оказывает специфические локальные эффекты в месте своего образования (ауто- и паракринная регуляция). Таким образом, учитывая большую распространенность 1-альфа-гидроксилазы и VDR в разных типах клеток, возможен целый ряд «внекостных» эффектов витамина D: антипролиферативный, противовоспалительный, имуномодулирующий, антидепрессивный, гипотензивный, антидиабетический, липолитический, анаболический и др. [15, 34] Эти эффекты были подтверждены в многочисленных исследованиях, объектом которых стали пациенты, не требовавшие профилактики и лечения остеопороза. Так, в 2008 г. был опубликован обзор, посвященный зависимости онкологических заболеваний от дефицита витамина D [9, 10]. Имеются сообщения, свидетельствующие об увеличении риска рака молочной железы, толстого кишечника, простаты, эндометрия, яичников, пищевода, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, почек, ходжкинской и неходжкинской лимфом на фоне дефицита витамина D [9–12]. В исследовании профилактики заболеваемости раком среди женщин в постменопаузе было показано, что применение витамина D в дозе 1100 МЕ/сут способствует снижению риска всех видов рака на 60% [13].
У больных с ожирением обнаружена обратная зависимость между уровнем витамина D и процентом жировой ткани. Поскольку витамин D является жирорастворимым, часть его попадает в жировые депо, при этом биодоступность снижается [15, 18]. Пациенты с недостатком витамина D в большей степени подвержены нарушению толерантности к глюкозе и развитию сахарного диабета типа 2 [15, 19, 20]. Антидиабетические эффекты кальцитриола предположительно реализуются путем увеличения транскрипции гена инсулина в В-клетках поджелудочной железы [21].
По некоторым данным, влияние витамина D на иммунокомпетентные клетки наблюдается в патогенезе аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет типа 1 [21], рассеянный склероз, ревматоидный артрит [9]. VDR экспрессируется в моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, лимфоцитах. Взаимодействуя с ними, витамин D способствует подавлению провоспалительных цитокинов, включая интерферон g, интерлейкин-17, интерлейкин-21 [15, 23], и стимуляции противовоспалительных цитокинов. Эти механизмы актуальны при таких процессах, как дислипидемия, инсулинорезистентность, атеросклероз, онкологические заболевания [15, 22].
В ходе эпидемиологических исследований было доказано, что дефицит витамина D способствует развитию таких инфекционных заболеваний, как туберкулез [17], острая респираторная вирусная инфекция, грипп и др. [9]. По некоторым данным, применение витамина D повышает иммунитет при СПИД [24]. Дефицит витамина D распространен среди пациентов с хронической обстуктивной болезнью легких (ХОБЛ), что может быть связано с недостаточной инсоляцией и системным влиянием провоспалительных цитокинов. Тем не менее результаты клинических исследований профилактики обострений ХОБЛ с помощью препаратов витамина D противоречивы [25, 26]. Не исключено, что одной из причин дефицита витамина D является генетический полиморфизм VDR, поскольку носительство определенных аллелей может влиять на выраженность остеопороза у пациентов с ХОБЛ. В частности, одним из генетических факторов риска развития остеопороза при ХОБЛ было признано носительство аллеля C полиморфизма rs7975232, другим таким фактором может быть носительство определенного «неблагоприятного» гаплотипа, т.е. сочетание нескольких отдельных полиморфизмов [44].
Сегодня ни у кого не вызывает сомнений, что препараты кальция совместно с витамином D входят в обязательную схему лечения остеопороза (уровень доказательности: А) [37].
По-прежнему отсутствует единое мнение о влиянии применения витамина D на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно данным крупных эпидемиологических исследований, наблюдается ассоциация между гиповитаминозом D и частотой кардиоваскулярных заболеваний. В частности, в 2009 г. J.Kendrick и соавт. представили работу с участием более 16 тыс. человек, в которой была выявлена зависимость между низкой концентрацией сывороточного кальцидиола и распространенностью стенокардии, инфаркта миокарда и инсульта [14]. Показательны результаты крупного общенационального исследования с участием 3258 пациентов в возрасте от 55 до 70 лет, наблюдавшихся более 7,5 года, в котором была показана ассоциация между сниженными значениями витамина D и общей смертностью, включая сердечно-сосудистые события. Выводы представляют практический интерес, так как авторы подтверждают полученные результаты исследованием уровней кальцитриола, кальцидола, липидного профиля, С-реактивного белка, интерлейкина-6, ПТГ, а также оценкой результатов коронарографии [34]. Интересна взаимосвязь между дефицитом витамина D и активацией ренин-ангиотензиновой системы, что может способствовать развитию артериальной гипертензии [15, 16].
В рутинной клинической практике определенные опасения вызывает тот факт, что применение витамина D, в том числе совместно с препаратами кальция, способствует обызвествлению атеросклеротических бляшек, кальцинозу стенок сосудов, и, следовательно, прогрессированию ишемической болезни сердца. Однако в настоящее время этот процесс не связывают с избыточным потреблением кальция или увеличением его концентрации в крови, а считают результатом эндотелиальной дисфункции [9, 45, 46].
Таким образом, на основании полученных данных, можно предположить, что витамин D способен оказывать протективное воздействие на сердечно-сосудистую систему.
Не менее важным вопросом является наличие взаимосвязи между потреблением витамина D совместно с препаратами кальция и процессом камнеобразования. Было установлено, что адекватное потребление кальция с пищей предотвращает образование камней в почках [38]. Этот факт нашел подтверждение в сравнительных исследованиях по оценке зависимости риска образования камней от количества потребления кальция. При применении кальция в дозе, несколько превышающей 1200 мг/сут, риск камнеобразования ниже, чем при назначении более низких доз кальция (43 и 683 мг/сут) как у мужчин, так и женщин [39, 40]. Данные 12 рандомизированных исследований свидетельствуют об отсутствии риска камнеобразования при применении препарата кальция в дозе, не превышающей 2000 мг/сут [37]. Разумеется, что определенную роль в механизмах камнеобразования в почках играют нарушения обмена веществ: фосфорно-кальциевого, щавелевой кислоты, мочевой кислоты, реже аминокислот. Однако следует учитывать, что для запуска процесса камнеобразования в почках должно совпасть много условий: наличие мочевой инфекции, нарушение уродинамики, изменения pH мочи, нарушение тонкого коллоидного равновесия, удерживающего соли в растворенном состоянии.
Тем не менее, несмотря на достаточно убедительные данные эпидемиологических исследований об эффективности лечения препаратами витамина D, остается много нерешенных вопросов, касающихся методов лечения и профилактики не только сердечно-сосудистых, но и других заболеваний [17]. Несомненно, что «внекостные» эффекты витамина D требуют дальнейшего изучения и подтверждения в рандомизированных клинических исследованиях.

Генетические факторы, связанные с эффективностью витамина D

Индивидуальные особенности влияния витамина D обусловлены разными факторами, среди которых генетический полиморфизм в наибольшей степени привлекает исследователей, поскольку генетические факторы передаются по наследству, оказывают продолжительное воздействие на протяжении всей жизни человека, их относительно легко определять и исследовать. С развитием остеопороза связывают носительство определенных аллелей генов VDR, кальцитонина CALCR, коллагенов 1-го типа, эстрогеновых рецепторов.
С индивидуальными особенностями влияния витамина D прежде всего связывают полиморфизм гена VDR, для которого описан ряд однонуклеотидных полиморфизмов, часто называемых по наименованию применяющихся для их идентификации эндонуклеаз рестрикции (FokI, ApaI, BsmI, Tru9I, TaqI) [41]. Также известны микросателлитный полиморфизм poly-A в 3'-некодируемой области гена VDR и полиморфизм Cdx2 в промоторной области, названный по наименованию транскрипционного фактора, связывающегося с данным участком ДНК. В ряде работ было продемонстрировано наличие ассоциаций генетического полиморфизма VDR (прежде всего FokI, BsmI, Cdx2) с минеральной плотностью костной ткани, остеопорозом, а также заболеваемостью туберкулезом, однако наблюдаемые корреляции не всегда четко выражены, поскольку их фенотипическое проявление зависит от целого ряда факторов, как внутренних, так и внешних (например, от этнической принадлежности, питания, образа жизни и т.д.) [42, 43].
Поскольку генетический полиморфизм может в значительной степени влиять на индивидуальные особенности выраженности эффектов витамина D, при проведении клинических исследований необходимо учитывать генотип пациентов. Генетические причины наряду с факторами внешней среды могут быть ответственными за «размытие» клинического эффекта и стать причиной неубедительности конечных результатов.
Изучение отдельно взятого фактора, например, генотипа пациента по VDR, смуглости кожи, времени нахождения на солнце, особенности питания, мало что могут дать практической медицине, поскольку для этого необходима разработка многофакторной модели с индивидуальным учетом многих параметров. В настоящее время основными задачами исследователя при изучении генетической составляющей являются установление и изучение всех генетических факторов, в той или иной степени воздействующих на применение витамина D. Охарактеризованные генетические факторы необходимо обязательно учитывать в ходе любых клинических исследований использования витамина D, а одним из критериев включения в клиническое исследование должно быть наличие у пациента определенного генотипа.

Методы оценки статуса витамина D

19t.jpg
Для оценки статуса витамина D в настоящее время предлагается контроль концентрации кальцидиола в сыворотке, при этом концентрация кальцитриола не считается показателем, объективно указывающим на статус витамина D, поскольку уровень кальцитриола подвержен значительным колебаниям и не отражает реального состояния дефицита витамина D (см. таблицу) [8, 9].
Основные причины дефицита витамина D [9]:
• Недостаточная инсоляция.
• Снижение синтеза витамина D в коже (применение солнцезащитных кремов, высокая пигментация кожи, зимний период, сокращение светлого времени суток).
• Недостаток в питании продуктов, содержащих витамин D.
• Снижение синтеза кальцидиола при печеночной недостаточности.
• Снижение синтеза кальцитриола при почечной недостаточности.
• Применение лекарственных средств, таких как антиконвульсанты, рифампицин, изониазид.
• Нарушение всасывания (муковисцидоз, синдром мальабсорбции, болезнь Крона и др.).
• Повышение экскреции кальцидиола и витамин D-связывающего белка при нефротической протеинурии, уремической интоксикации.
• Врожденная патология (витамин D-резистентный рахит).
• Ожирение.
В настоящее время не рекомендуется широкий популяционный скрининг дефицита витамина D [9], однако он показан в группах пациентов, имеющих факторы риска его развития.
Группы риска развития тяжелого дефицита витамина D, которым показан биохимический скрининг уровня кальцидиола [9]:
• Лица с заболеванием костей (рахит, остеомаляции, остеопороз, гиперпаратиреоз).
• Пожилые лица (старше 60 лет; падение либо низкоэнергетический перелом в анамнезе).
• Лица с ожирением (взрослые с индексом массы тела 30 кг/м2 и более).
• Беременные и кормящие женщины (беременные с темной кожей, ожирением, гестационным сахарным диабетом, минимальным нахождением на солнце, беременные, не получающие добавки витамина D).
• Дети и взрослые с темным оттенком кожи (жители или выходцы из Азии, Индии, Африки).
• Лица с хронической болезнью почек (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин).
• Лица с печеночной недостаточностью II–IV стадии.
• Лица с синдромом мальабсорбции, муковисцидозом, гранулематозными заболеваниями, туберкулезом.
• Лица, принимающие лекарственные препараты (глюкокортикоиды, антиретровирусные препараты, холестирамин, противоэпилептические препараты, противогрибковые препараты).

Профилактика и лечение дефицита витамина D

Для профилактики и лечения витамин D-дефицитных состояний рекомендуются инсоляция и использование препаратов витамина D. Препараты витамина D могут обладать умеренной активностью (нативные витамины D – холекальциферол и эргокальциферол, аналог витамина D3 – дигидротахистерол). Препаратами с высокой активностью считаются активные метаболиты витамина D и его аналоги: кальцитриол и альфакальцидол.
Альфакальцидол представляет собой пролекарство, являющееся синтетическим предшественником кальцитриола. Биологические эффекты альфакальцидола подобны биологическим эффектам кальцитриола. Альфакальцидолу требуется только одно гидроксилирование в печени с помощью 25-гидроксилазы, чтобы превратиться в кальцитриол. В отличие от нативных витаминов D ему не требуется второе гидроксилирование в почках, что позволяет его применять у пациентов с почечной недостаточностью, в том числе обусловленной возрастными изменениями. Биологические эффекты альфакальцидола проявляются быстрее и интенсивнее, чем у нативного витамина D, так как скорость превращения его в кальцитриол намного выше.
При приеме нативного витамина D внутрь концентрация кальцитриола никогда не переходит верхнюю границу нормы, поскольку превращение витамина в почках регулируется механизмом обратной связи. Следовательно, если у больного нет дефицита витамина D, то эффекта можно достичь только при приеме его активных метаболитов. В частности, активные метаболиты витамина D показаны при стероидном остеопорозе. Основные патогенетические механизмы стероидного остеопороза включают:
• уменьшение абсорбции кальция в кишечнике;
• снижение почечной канальцевой реабсорбции и усиление потери кальция с мочой;
• уменьшение экспрессии рецепторов витамина D;
• усиление синтеза ПТГ;
• подавление синтеза половых гормонов, простагландина Е2, коллагена и неколлагеновых белков, локальных факторов роста костной ткани.
В клинических исследованиях, проводимых у пациентов, получающих глюкокортикоиды на фоне терапии альфакальцидолом или нативным витамином D, наблюдались увеличение минеральной плотности костной ткани, уменьшение частоты переломов, в том числе и вертебральных, а также боли в спине. Все эти эффекты были более выражены у больных, получающих альфакальцидол [27, 28].
Профилактика и лечение постменопаузального остеопороза включают использование витамина D в условиях адекватного поступления кальция с пищей или лекарственными препаратами. В результате метаанализа исследований по применению витамина D с добавлением кальция и без него было установлено, что риск межпозвоночных переломов, в том числе шейки бедра, снижается только при совместном использовании витамина и кальция. Похожие результаты были получены в исследовании WHI (Women’s Health Initiative), проводившемся в течение 9 лет, где было показано снижение риска переломов бедра на 29% у лиц, принимавших витамин D и кальций [35].
Крайне важным представляется применение активных метаболитов у пожилых пациентов (старше 65 лет), для которых актуальным считается профилактика падений, способных привести к перелому. В метаанализе, объединившем 14 рандомизированных клинических исследований, было показано, что активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) снижают риск падений на 21% по сравнению с холекальциферолом [29, 30]. Поскольку одной из причин падения лиц пожилого возраста становится снижение мышечной силы, особенно важным представляется влияние применения альфакальцидола на увеличение мышечной массы пациентов [31].
Поскольку нарушение метаболизма витамина D характерно для пациентов с хронической болезнью почек, показано применение альфакальцидола в этой группе больных. Эффективность такого лечения была подтверждена в двойном слепом рандомизированном исследовании, проводимом в 17 нефрологических центрах, в результате которого применение альфакальцидола способствовало улучшению показателей обмена костной ткани у больных с нарушениями функции почек [32]. Эффект от лечения альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут был замечен у пожилых людей с возрастным снижением скорости клубочковой фильтрации менее 65 мл/мин, у них отмечалось уменьшение риска падений на 71% [37].
По сравнению с альфакальцидолом, действие кальци­триола развивается быстрее, но при этом вероятность развития гиперкальциемии выше. Кальцитриол, в связи с узким терапевтическим окном и более высоким риском побочных эффектов, используется по особым показаниям (тяжелое поражение печени). К побочным эффектам альфакальцидола относятся гиперкальциемия и гиперфосфатемия, связанные с усилением кишечной абсорбции кальция и фосфора. Клинически они проявляются тошнотой, рвотой, болями в эпигастральной области, запором или поносом, сухостью во рту, болями в мышцах и суставах, тахикардией, головокружением, утомляемостью, слабостью. В этом случае рекомендуется регулярно проводить контроль общего и ионизированного кальция в крови, содержания кальция в моче, уровня ПТГ. Однако частота возникновения нежелательных явлений при применении альфакальцидола невелика. Так, по данным проведенного в Японии постмаркетингового исследования, среди 13 550 пациентов частота побочных явлений составила 1,1%, из них частота гиперкальциемии – 0,22% [33]. Количество побочных эффектов может быть сведено к минимуму при условии контроля содержания кальция в сыворотке крови.
Альфакальцидол может менять свою эффективность при одновременном применении с другими препаратами. Использование индукторов микросомальных цитохрома P450, например, рифампицина, изониазида, барбитуратов и некоторых противосудорожных препаратов, способствует ускорению метаболизма и как следствие – снижению эффекта альфакальцидола. Антациды нарушают абсорбцию кальция в кишечнике. Кроме того, на фоне применения антацидов или слабительных средств, содержащих магний, может развиться гипермагниемия. Тиазидные диуретики ингибируют экскрецию кальция в почках, повышая тем самым риск развития гиперкальциемии, что при одновременном лечении дигоксином и альфакальцидолом может способствовать развитию аритмий. При одновременном применении альфакальцидола и комбинированных препаратов, содержащих кальций и нативные витамины D, доза холекальциферола не должна превышать суточные профилактические дозы 800–1000 МЕ/сут [9].
Указанные свойства позволяют рекомендовать альфакальцидол к применению для терапии дефицита витамина D. Учитывая появившиеся в последние годы исследования, позволяющие применять витамин D не только для лечения остеопороза, но и коррекции «внекостных» нарушений, показания к использованию витамина D и его активных метаболитов могут быть со временем расширены.

Заключение

Среди множества эффектов, регулируемых в организме витамином D, управление регуляцией кальциевого обмена и поддержание кальциево-фосфорного гомеостаза имеют ключевое значение. Дефицит витамина D может быть связан с большим количеством факторов, включая заболевания печени и почек, недостаточную инсоляцию, нехватку содержания в пище, прием сопутствующих препаратов и т.д. Дефицит витамина D может быть разной степени тяжести и приводить к рахиту, остеомаляциям, остеопорозу и связанными с ним переломами. Учитывая патофизиологическую роль дефицита витамина D в развитии других соматических заболеваний, следует полагать, что применение препаратов витамина D полезно не только в профилактике и лечении остеопороза, но и в стратегии ведения пациентов с соматической полиморбидностью. По-видимому, со временем список показаний для применения этих препаратов, прежде всего альфакальцидола, обладающего высокой эффективностью и доказанной безопасностью, будет расширен.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Климова Оксана Юрьевна – врач-эндокринолог, ассистент каф. клин. фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: oklimova2009@gmail.com
Бердникова Надежда Георгиевна – канд. мед. наук, доц. каф. клин. фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, врач – клинический фармаколог ГБУЗ ГКБ №23 им. И.В.Давыдовского. E-mail:berdnad@mail.ru
Казаков Руслан Евгеньевич – канд. биол. наук, нач. отд. персонализированной медицины и клин. фармакогенетики Центра клинической фармакологии ФГБУ НЦЭСМП. E-mail: rustic100@rambler.ru
Список исп. литературыСкрыть список
1. Fukumoto S, Martin TJ. Bone as an endocrine organ. Trends Endocrinol Metab 2009; 20 (5): 230–6.
2. Мелентьева А.А., Барышева О.Ю., Везикова Н.Н. и др. Роль фактора роста фибробластов 23 и фактора Klotho в развитии минерально-костных нарушений при хронической болезни почек. Курский научно-практ. вестн. «Человек и его здоровье». 2014; 3: 102–9. / Melent'eva A.A., Barysheva O.Iu., Vezikova N.N. i dr. Rol' faktora rosta fibroblastov 23 i faktora Klotho v razvitii mineral'no-kostnykh narushenii pri khronicheskoi bolezni pochek. Kurskii nauchno-prakt. vestn. “Chelovek i ego zdorov'e”. 2014; 3: 102–9. [in Russian]
3. Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Цориев Т.Т. и др. Эндокринная функция костной ткани. Остеопороз и остеопатии. 2015; 1: 28–37. / Grebennikova T.A., Belaia Zh.E., Tsoriev T.T. i dr. Endokrinnaia funktsiia kostnoi tkani. Osteoporoz i osteopatii. 2015; 1: 28–37. [in Russian]
4. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266–81.
5. Heaney RP. Functional indices of vitamin D status and ramifications of vitamin D deficiency. Am J Clin Nutr 2004; 80 (6): 1706S–1709S.
6. Holick MF, Binkley NC et al. Weaver Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D. Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrin Metab 2011; 6: 1911–30
7. Adams JS, Hewison M. Update in vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 471–8.
8. Holick MF, Binkley NC, Heike A et al. Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency and insufficiency revisited. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 (4): 1153–8.
9. Клинические рекомендации. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Российская Ассоциация Эндокринологов. ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр Министерства здравоохранения РФ». М., 2015 http://www.endocrincentr.ru/images/material-images/Rek_Vit%20D_2015.pdf / Klinicheskie rekomendatsii. Defitsit vitamina D u vzroslykh: diagnostika, lechenie i profilaktika. Rossiiskaia Assotsiatsiia Endokrinologov. FGBU “Endokrinologicheskii Nauchnyi Tsentr Ministerstva zdravookhraneniia RF”. M., 2015 http://www.endocrincentr.ru/images/material-images/Rek_Vit%20D_2015.pdf [in Russian]
10. IARC Working Group on Vitamin D: Vitamin D and Cancer. Report number 5. Geneva, Switzerland, WHO Press, 2008.
11. Peterlik M, Boonen St, Cross HS, Lamberg-Allardt C. Vitamin D and Calcium Insufficiency – Related Chronic Diseases: an Emerging World-Wide Public Health Problem. J Environ Res Public Health 2009; 6 (10): 2585–607. http://dx.doi.org/10.3390/ijerph6102585
12. Grant WB, Mohr SF. Ecological studies of ultraviolet B, vitamin D and cancer since 2000. Ann Epidemiol 2009; 19: 446–54.
13. Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM et al. And calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007; 85 (6): 1586–91.
14. Kendrick J, Targher G, Smits G, Chonchol M. 25-Hydroxyvitamin D deficiency is independently associated with cardiovascular disease in the Third National Health and Nutrition Exam Surv Atheroscler 2009; 205 (1): 255–60.
15. Егшатян Л.В., Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н., Каштанова Д.А. Роль витамина D в патогенезе хронических неинфекционных заболеваний. Остеопороз и остеопатии. 2014; 1: 27–30. / Egshatian L.V., Dudinskaia E.N., Tkacheva O.N., Kashtanova D.A. Rol' vitamina D v patogeneze khronicheskikh neinfektsionnykh zabolevanii. Osteoporoz i osteopatii. 2014; 1: 27–30. [in Russian]
16. Li C, Qiao G, Uskokovic M et al. Vitamin D: a negative endocrine regulator of the reninangiotensin system and blood pressure. J of Steroid Bioch and Molec Biol 2004; 89–90 (1–5): 387–92.
17. Afzal S, Nordestgaard BG. Low vitamin D and hypertension: a causal association? 2014. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology. http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(14)70119-6
18. Konradsen S, Ag H, Lindberg F et al. Serum 1.25-dihydroxy vitamin D is inversely associated with body mass index. Eur J Nutr 2008; 47 (2): 87–91.
19. Scragg R, Sowers M, Bell C. Serum 25-hydroxyvitamin D, diabetes, and ethnicity in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care 2004; 27: 2813–8.
20. Chiu KC, Chu A, Go VL, Saad MF. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction. Am J Clin Nutr 2004; 79 (5): 820–5.
21. Harinarayan ChV. Vitamin D and diabetes mellitus. Hormones 2014; 13 (2): 163–81.
22. Вельков В.В. С-реактивный белок – в лабораторной диагностике острых воспалений и в оценке рисков сосудистых патологий. Клинико-лабораторный консилиум. 2008; 2 (21): 37–48. / Vel'kov V.V. S-reaktivnyi belok – v laboratornoi diagnostike ostrykh vospalenii i v otsenke riskov sosudistykh patologii. Kliniko-laboratornyi konsilium. 2008; 2 (21): 37–48. [in Russian]
23. Liu PT, Stenger S, Li H et al. Vitamin D3-Triggered Antimicrobial Response – Another Pleiotropic Effect beyond Mineral and Bone Metabolism. Science 2006; 311: 1770–3.
24. Chun RF, Liu NQ, Lee T et al. Vitamin D supplementation and antibacterial immune responses in adolescents and young adults with HIV/AIDS. J Steroid Biochem Mol Biol 2014; 8: 148. http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2014.07.013
25. Skaaby T, Nystrup Husemoen LL, Thuesen BH. Vitamin D Status and Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Prospective General Population Study. 2014; http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0090654
26. Malinovschi А, Masoero М, Bellocchia М. Severe vitamin D deficiency is associated with frequent exacerbations and hospitalization in COPD patients. http://respiratory-research.com/content/15/1/131
27. Ringe JD et al. Alfacalcidol versus plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid/inflammation-induced osteoporosis. J Rheumatol Suppl. 2005; 76: 33–40.
28. Ringe JD, Farahmand P, Schacht E. Alfacalcidol in men with osteoporosis: a prospective, observational, 2-year trial on 214 patients. Rheumatol Int 2013; 33 (3): 637–43.
29. Скрипникова И.А. Предотвращение падений – один из способов профилактики переломов, связанных с остеопорозом. Consilium Medicum. Неврология и ревматология. (Прил.). 2014; 16 (2): 66–70. / Skripnikova I.A. Predotvrashchenie padenii – odin iz sposobov profilaktiki perelomov, sviazannykh s osteoporozom. Consilium Medicum. Neurology and Rheumatology (Suppl.). 2014; 16 (2): 66–70. [in Russian]
30. Richy F, Dukas L, Schacht E. Differential effects of D-Hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta-analysis. Calcif Tissue Int 2008; 82: 102–7.
31. Ito S, Harada A, Kasai T et al. Use of alfacalcidol in osteoporotic patients with low muscle mass might increase muscle mass: an investigation using a patient database. Geriatr Gerontol Int 2014; 14: 122–8.
32. Hamdy NA, Kanis JA, Beneton MN et al. Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure. BMJ 1995; 310 (6976): 358–63.
33. Schact E, Richy F. Reduction of Falls in Elderly. The central role of Alfacalcidol in a multi-dimensional paradigm. Internet J Epidemiol 2008. http://ispub.com/IJE/7/1/5839
34. Dobnig H, Pilz S, Scharnagl H et al. Independent Association of Low Serum
25-Hydroxyvitamin D and 1,25-Dihydroxyvitamin D Levels With All-Cause and Cardiovascular Mortality. Arch Intern Med 2008; 168 (12): 1340–9. http://archinte.jamanetwork.com/
35. Ярмолинская М.И. Постменопаузальный остеопороз: клиника, диагностика, профилактика, лечение. СПб., 2014; с. 30–5. / Iarmolinskaia M.I. Postmenopauzal'nyi osteoporoz: klinika, diagnostika, profilaktika, lechenie. SPb., 2014; s. 30–5. [in Russian]
36. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Rang and Dale's Pharmacology. 6th Revised edition 2007.
37. Бердникова Н.Г. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяющихся при остеопорозе. Глава 33. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. Под ред. В.Г.Кукеса, А.К.Стародубцева. 3-е изд., доп. и перераб. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. / Berdnikova N.G. Klinicheskaia farmakologiia lekarstvennykh sredstv, primeniaiushchikhsia pri osteoporoze. Glava 33. Klinicheskaia farmakologiia i farmakoterapiia: uchebnik. Pod red. V.G.Kukesa, A.K.Starodubtseva. 3-e izd., dop. i pererab. M.: GEOTAR-Media, 2011. [in Russian]
38. Heller HJ. The role of calcium in the prevention of kidney stones. J Am Coll Nutr 1999; 18 (5 Suppl.): 373S–378S.
39. Hall WD, Pettinger M, Oberman A et al. Risk factors for kidney stones in older women in the southern United States. Am J Med Sci 2001; 322 (1): 12–8.
40. Curban GC, Willett WC, Rimm EB et al. A prospective study of dietary calcium and other nutrients and risk symptomatic kidney stones. N Engl J Med 1993; 328: 833–8.
41. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины. Под ред. В.С.Баранова. СПб., 2009; с. 527. / Geneticheskii pasport – osnova individual'noi i prediktivnoi meditsiny. Pod red. V.S.Baranova. SPb., 2009; s. 527. [in
Russian]
42. Mohammadi Z, Fayyazbakhsh F, Ebrahimi M et al. Association between vitamin D receptor gene polymorphisms (Fok1 and Bsm1) and osteoporosis: a systematic review. J Diabetes Metab Disord 2014; 13: 98.
43. Xu C, Tang P, Ding C et al. Vitamin D Receptor Gene FOKI Polymorphism Contributes to Increasing the Risk of HIV-Negative Tuberculosis: Evidence from a Meta-Analysis. PLoS One. Doi:10.1371/journal.pone.0140634 October 20, 2015.
44. Sei Won Kim, Jong Min Lee, Jick Hwan Ha et al. Association between vitamin D receptor polymorphisms and osteoporosis in patients with COPD. Int J COPD 2015; 10: 1809–17.
45. McCarty MF, DiNicolantonio JJ. The molecular biology and pathophysiology of vascular calcification. Postgrad Med 2014; 126 (2): 54–64.
46. Lewis JR, Radavelli-Bagatini S, Rejnmark et al. The Effects of Calcium Supplementation on Verified Coronary Heart Disease Hospitalization and Death in Postmenopausal Women: A Collaborative Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Bone Miner Res 2014. Doi: 10.1002/jbmr.2311.
Количество просмотров: 2241
Предыдущая статьяБолезнь мелких сосудов: патогенетические подтипы, возможные лечебные стратегии
Следующая статьяИнсомнические нарушения при тревожных расстройствах: клиника и терапия

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир