Противовоспалительные эффекты фенспирида: решающее значение в выборе терапии острых респираторных заболеваний

Consilium Medicum №03 2017 - Противовоспалительные эффекты фенспирида: решающее значение в выборе терапии острых респираторных заболеваний

Номера страниц в выпуске:95-100
Для цитированияСкрыть список
Н.Г.Бердникова1,2, Н.А.Мальцева2, Г.В.Демидова2, О.Ю.Климова1 . Противовоспалительные эффекты фенспирида: решающее значение в выборе терапии острых респираторных заболеваний . Consilium Medicum. 2017; 3: 95-100
Фенспирид является противовоспалительным препаратом с дополнительными плейотропными эффектами. В обзоре рассмотрены свойства фенспирида, а также результаты клинических исследований и рекомендации по лечению пациентов с острыми респираторными заболеваниями ЛОР-органов, верхних и нижних дыхательных путей. Применение фенспирида в сочетании с другими лекарственными средствами значительно улучшает клиническую картину и симптомы у пациентов с острыми респираторными заболеваниями.
Ключевые слова: фенспирид, острые респираторные заболевания, нестероидные противовоспалительные вещества, клинические исследования.
Для цитирования: Бердникова Н.Г., Мальцева Н.А., Демидова Г.В., Климова О.Ю. Противовоспалительные эффекты фенспирида: решающее значение в выборе терапии острых респираторных заболеваний. Consilium Medicum. 2017; 19 (3): 95–100.


Original research
The anti-inflammatory effects of fenspiride are important component 
in the therapy of acute respiratory diseases



N.G.Berdnikova1,2, N.A.Maltseva2, G.V.Demidova2, O.Yu.Klimova1

1I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2;
2I.V.Davidovskiy City Clinical Hospital of the Department of Health of Moscow. 109004, Russian Federation, Moscow, ul. Yauzskaia, d. 11
berdnad@mail.ru

Abstract
Fenspiride is a non-steroidal antiinflammatory agent which has a variety of actions. The review shows the properties of the fenspiride, results of clinical trials and the recommendation of the treatment of patients with acute respiratory diseases. Anti-inflammatory therapy with fenspiride and addition to another drugs significantly improved clinical signs and symptoms to patients with acute respiratory diseases.
Key words: fenspiride, acute respiratory diseases, non-steroidal antiinflammatory agent, clinical study.
For citation: Berdnikova N.G., Maltseva N.A., Demidova G.V., Klimova O.Yu. The anti-inflammatory effects of fenspiride are important component in the therapy of acute respiratory diseases. Consilium Medicum. 2017; 19 (3): 95–100.



Лекарственный препарат фенспирид имеет более чем 15-летнюю историю применения в России. За это время проведено большое количество клинических исследований и накоплен значительный опыт использования препарата в реальной клинической практике, что послужило основанием продемонстрировать положительный противовоспалительный эффект фенспирида. Многокомпонентные свойства дают возможность широкого применения этого препарата в лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), острых заболеваний ЛОР-органов у взрослых и детей и в ряде случаев позволяют уменьшить объем используемой сопутствующей терапии.
На сегодняшний день острые респираторные заболевания (ОРЗ) по-прежнему являются наиболее частой причиной обращаемости за медицинской помощью среди взрослых и детей, особенно в амбулаторной практике. Возбудителями ОРЗ являются не только вирусы, но и разные виды бактерий. Развивающееся при ОРЗ воспаление может иметь разнообразные проявления и поражать дыхательную систему на различных уровнях. Наряду с ринитом, конъюнктивитом, фарингитом и ларингитом одним из частых клинических проявлений ОРЗ является острый бронхит, который может сопровождаться развитием бронхообструктивного синдрома. Разные группы инфекционных возбудителей обладают избирательностью по отношению к различным этажам дыхательного тракта: риновирусы поражают клетки эпителия носовых ходов; при аденовирусной инфекции развиваются тонзиллит, фарингит, конъюнктивит; при парагриппозной инфекции возникает ларингит, а у детей может развиться парагриппозный ложный круп. Респираторная синцитиальная инфекция и грипп очень часто поражают преимущественно нижние отделы дыхательных путей, что приводит к бронхиту и бронхиолиту. Органы дыхания особенно уязвимы для вирусного повреждения в детском возрасте из-за узости дыхательных путей, секреции вязкой мокроты, меньшего объема гладких мышц бронхов, гиперплазии железистой ткани, несостоятельной местной иммунной защиты и незрелой сурфактантной системы. Среди взрослых пациентов значительным нарушениям проходимости нижних дыхательных путей при ОРЗ в наибольшей степени подвержены лица, страдающие бронхообструктивными заболеваниями: хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой (БА); табл. 1.
рис 17-т1-2.jpg
Отмечено, что практически все респираторные вирусы способны стимулировать a-адренорецепторы, что влечет за собой увеличение продукции вязкой слизи, и активировать Н1-рецепторы, отвечающие за развитие отека слизистой оболочки за счет увеличения сосудистой проницаемости. Также уменьшение количества b2-адренорецепторов может провоцировать бронхоконстрикцию, что в условиях повышенной продукции вязкого секрета еще больше будет усугублять обтурацию бронхов. Подобная ситуация особенно характерна при вирусной инфекции у детей и пациентов с БА любого возраста.
Независимо от характера повреждающего агента (вирусы, бактерии, поллютанты) сценарий, по которому развивается неспецифическая воспалительная реакция на слизистой, одинаков: отек, гиперсекреция вязкой слизи, нарушение дренажной функции, боль, бронхоспазм, кашель. Все стадии воспаления: альтерация, экссудация, пролиферация – протекают под контролем гуморальных и клеточных медиаторов воспаления. Уже в первые минуты альтерации происходит увеличение концентрации гистамина, что обеспечивает местную вазодилатацию, повышение сосудистой проницаемости, хемотаксис эозинофилов, синтез простагландинов (ПГ). Мигрируя в очаг воспаления, лейкоциты проникают в ткани сквозь стенки капилляров, осуществляют фагоцитоз и выработку медиаторов воспаления – эйкозаноидов: ПГ, тромбоксанов (Tx) и лейкотриенов (ЛТ) – основных провоспалительных белков. ПГF2, ПГD2, ПГЕ2, ТхА2, ЛТ инициируют сосудистую фазу воспаления, способны провоцировать бронхоконстрикцию, а ЛТ являются еще и хемоаттрактантом для эозинофилов и нейтрофилов.
При наличии воспалительного процесса клетки воспаления и медиаторы, секретируемые ими, взаимодействуют друг с другом по принципу обратной связи и зачастую синтезируются одними и теми же клетками. Главным источником цитокинов являются стимулированные моноциты, макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы. Важная роль в воспалении принадлежит интерлейкинам (ИЛ)-1, 6 и фактору некроза опухоли a (ФНО-a), которые приводят к усилению цитотоксичности макрофагов, что способствует элиминации патогена. При этом сами цитокины могут оказывать негативное воздействие, связанное с деструкцией тканей в очаге воспаления. Провоспалительные цитокины ИЛ-1, 3, 8 и ФНО-a являются факторами, стимулирующими высвобождение гистамина базофилами и тучными клетками, тем самым увеличивая экссудацию. В свою очередь ИЛ-1 и ФНО-a способны увеличивать синтез ПГE2 путем активирования фосфолипазы А2 и/или влияя на циклооксигеназу (ЦОГ). Изначально воспаление играет защитную роль и направлено на ограничение патологического процесса и элиминацию возбудителя. Однако высвобождение провоспалительных медиаторов привлекает в очаг воспаления новые клетки, при разрушении которых вновь высвобождаются медиаторы воспаления и происходит каскадное нарастание воспалительной реакции, что в ряде случаев приводит к хронизации процесса (табл. 2).


Метаболизм арахидоновой кислоты  и лекарственные препараты – ингибиторы синтеза эйкозаноидов

На сегодняшний день достаточно подробно изучены роль и значение метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота – полиненасыщенная жирная кислота, входит в состав мембранных фосфолипидов тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Токсины, аллергены, брадикинин, активные формы кислорода и продукты иммунных реакций способны изменить геометрическую ориентацию фосфолипидов и активировать фосфолипазу А2, что приведет к освобождению арахидоновой кислоты. После отделения арахидоновой кислоты от фосфолипида она выходит в цитозоль и в различных типах клеток превращается в разные эйкозаноиды.
В клетках имеется два основных пути превращения арахидоновой кислоты: циклооксигеназный, приводящий к синтезу ПГ, простациклинов и Tx, и липоксигеназный, заканчивающийся образованием ЛТ или других эйкозаноидов (см. рисунок). Также имеются две изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые опосредуют соответственно физиологические и воспалительные процессы. ЦОГ-1 присутствует в тромбоцитах, эндотелиальных клетках, слизистой желудка, почках и т.д. ЦОГ-2 синтезируется только при воспалении, главным образом в макрофагах, но также в легких, сердце, сосудах и селезенке при стимуляции клеток бактериальными и вирусными эндотоксинами или цитокинами в ходе аллергических реакций. В результате происходит массивное неконтролируемое образование ПГD2, ПГE2, ПГF2a, TxA2, ПГI2, реализующих свое действие с помощью рецепторов на мембранах клеток различных тканей. В клетках после связывания рецепторами ПГ изменяется содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата, что сопровождается определенными реакциями. Второй путь превращения арахидоновой кислоты – липоксигеназный путь – отличается тем, что дает начало синтезу еще одного класса биологически активных веществ – ЛТ, основные биологические эффекты которых связаны с воспалительными процессами, аллергическими и иммунными реакциями и анафилаксией. В частности, ЛТ способствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, пищеварительного тракта и оказывают сосудосуживающее действие.


Метаболизм арахидоновой кислоты

 В физиологических условиях существуют системы, ингибирующие синтез эйкозаноидов. Ингибирующее действие на активность фосфолипазы А2 оказывает липокортин, регулирующийся уровнем циркулирующих в крови эндогенных кортикостероидов. Механизм возвращения функционирования системы к физиологическому уровню, по-видимому, связан с аутокатализом и аутоингибированием ферментов, для воспроизводства которых требуется определенное время.


Механизм действия и свойства фенспирида гидрохлорида

рис 17-1.jpgНа разные звенья каскада арахидоновой кислоты действуют несколько групп препаратов: глюкокортикостероиды (ГКС) угнетают фосфолипазу А2, стимулируя синтез специального белка-ингибитора – липокортина; нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) ингибируют циклооксигеназный путь образования эйкозаноидов, простациклина и Tx; фенспирид уменьшает поступление в макрофаги ионов кальция, что опосредованно приводит к снижению активности фосфолипазы А2. Препаратов, оказывающих ингибирующие воздействия на липоксигеназный путь, в России не зарегистрировано, однако есть конкурентный селективный антагонист лейкотриеновых рецепторов 1-го типа (монтелукаст), который ингибирует эффекты ЛТC4, D4, E4 (см. рисунок).
У фенспирида существуют дополнительные механизмы действия. Препарат является антагонистом гистаминовых Н1-рецепторов, что обусловливает противоотечное действие. А ингибирующее действие в отношении a1-адренорецепторов приводит к уменьшению продукции слизи. Однако именно с этим механизмом связаны наиболее часто встречающиеся нежелательные явления, такие как тахикардия и снижение артериального давления. Представленные механизмы действия нашли свое подтверждение в экспериментальных работах. Так, было показано, что фенспирид в концентрации 105–107 М подавлял увеличение Са2+, вызванное Н1-гистаминовыми рецепторами, ослаблял обе фазы высвобождения арахидоновой кислоты, вызванные гистамином, что объясняется его противовоспалительным и антибронхоконстрикторным действием [3]. Из всего пула воспалительных цитокинов максимальное ингибирующее действие фенспирид демонстрировал в отношении ФНО-a, также отмечалось снижение миграции клеток воспаления за счет уменьшения образования факторов хемотаксиса. Доказательством этого служат исследования, in vitro демонстрирующие уменьшение секреции ФНО-a в моноцитах человеческой крови, а также in vivo на экспериментальных животных, где препарат снижал индуцированное эндотоксином повышение ФНО-a, ЛТС4 и TxВ2 [4]. У морских свинок ингаляции фенспирида резко ослабляли бронхоконстрикцию, вызванную субстанцией Р, нейрокинином А, лимонной кислотой и капсаицином. Результаты исследования подтвердили противокашлевое и бронхорасширяющее действие препарата, связанное с ослаблением гиперреактивности бронхов [5]. Для фенспирида in vitro считаются подтвержденными такие свойства, как антибронхоконстрикторная, антисекреторная и противовоспалительная активность за счет снижения активности фосфолипазы А2 и выброса провоспалительных ЛТ [6].
Таким образом, противовоспалительный механизм действия фенспирида является достаточно разнообразным и связан с его способностью воздействовать на метаболизм арахидоновой кислоты, блокадой Н1-гистаминовых и 
a1-адренергических рецепторов, уменьшением образования ФНО-a и других медиаторов воспаления, подавлением миграции воспалительных клеток. Следовательно, фенспирид уменьшает действие основных патогенетических факторов, которые способствуют развитию воспаления, гиперсекреции вязкой слизи, гиперреактивности и обструкции бронхов.
Фенспирид не обладает болеутоляющим, антиагрегантным и жаропонижающим действием. Противовоспалительная активность фенспирида незначительна, если сравнивать ее с ГКС и НПВП, однако ее оказывается вполне достаточно для уменьшения воспаления при острых респираторных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и ЛОР-органов. Несмотря на способность фенспирида блокировать гистаминовые Н1-рецепторы, его нельзя отнести к группе антигистаминных препаратов. Противовоспалительные эффекты неатопической природы не характерны для классических противоаллергических препаратов (антагонистов гистаминовых Н1-рецепторов). Высокий профиль безопасности и хорошая переносимость препарата позволили использовать фенспирид у детей начиная уже с 2 лет. Фенспирид можно успешно комбинировать практически с любыми препаратами, использующимися в терапии воспалительных заболеваний ЛОР-органов и болезней дыхательных путей. Отсутствие метаболизма с участием системы Р450 позволяет безопасно назначать фенспирид с другими лекарственными средствами.


Результаты клинических исследований

На сегодняшний день накоплен огромный опыт применения фенспирида при воспалительных заболеваниях носоглотки и органов дыхания разного генеза. Согласно инструкции, показаниями для использования фенспирида являются:
• ринофарингит и ларингит;
• трахеобронхит;
• бронхит;
• БА (в составе комплексной терапии);
• респираторные явления (кашель, осиплость голоса, першение в горле) при кори, коклюше, гриппе;
• инфекционные заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся кашлем, когда показана стандартная терапия антибиотиками;
• синусит и отит разной этиологии.
Все исследователи единодушны в своих заключениях о том, что фенспирид благодаря своим свойствам уменьшает симптомы при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов и трахеобронхиального дерева. Темпы регрессирования симптомов, таких как кашель, боль в горле, чиханье и заложенность носа, на фоне приема фенспирида являются показателем клинической эффективности. Эти симптомы разной степени выраженности довольно часто возникают при ОРВИ и способны оказать негативное влияние на самочувствие, ухудшить качество жизни и привести к временной нетрудоспособности. Обычно ввиду отсутствия патогенетически направленной терапии лечение ОРЗ сводится к купированию основных симптомов заболевания. Разные клинические проявления ОРЗ приводят к использованию достаточно большого количества разнообразных препаратов, среди которых лидируют НПВП, иммунотропные, антигистаминные, противовирусные, антибиотики, деконгестанты, муколитики, средства от кашля, витамины и др. Внимания заслуживает тот факт, что комплексный противовоспалительный механизм действия фенспирида позволил значительно сократить количество препаратов, применяемых пациентом с ОРЗ. Это было продемонстрировано в исследовании ЭСКУЛАП: монотерапия фенспиридом оказалась эффективна у 44,6% пациентов, 36,7% применяли 2 препарата (преимущественно парацетамол или витамины), 16% – 3 препарата, 1,1% получали антибактериальную терапию. В контрольной группе, получающей «традиционное» лечение, объем проводимой терапии был гораздо больше: 70,5% пациентов использовали 3 препарата, 16% – 2 препарата, 41,3% – антибактериальную терапию (табл. 3). В группе фенспирида пациентам не требовалось дополнительного использования антисептиков, муколитиков, отхаркиваюших, антигистаминных, напротив, в контрольной группе муколитики и антигистаминные средства назначались в 69,5 и 42,6% случаев соответственно. Еще одним важным показателем эффективности можно считать количество дней временной нетрудоспособности. Так, среднее число дней, проведенных пациентами с ОРЗ на больничном листе, составило 8,58±0,25, в то время как в контрольной группе – 9,96±0,18 (p<0,001).
рис 17-т3.jpg
Разрешение симптомов в более короткие сроки позволяет уменьшить длительность заболевания и уменьшить риск хронизации процесса. Также представленные в табл. 3 сообщения об успешном использовании фенспирида при хроническом гайморите и хроническом отите являются хорошей иллюстрацией эффективного длительного использования этого препарата. Обращает на себя внимание, что длительность приема фенспирида может значительно варьировать: от нескольких дней до нескольких месяцев в зависимости от выраженности симптомов и наличия хронизации воспалительного процесса. В связи с этим многокомпонентный эффект фенспирида позволяет оказывать разноплановое действие на воспаление ЛОР-органов и трахеобронхиального дерева. Многочисленные клинические исследования посвящены доказательству эффективности фенспирида при разных проявлениях вирусных и бактериальных инфекций как у взрослых, так и у детей.
Что касается развития нежелательных реакций при приеме фенспирида, то в целом как пациенты, так и врачи сообщают о хорошей переносимости препарата. Из нежелательных реакций отмечаются желудочно-кишечные расстройства, тошнота, боль в эпигастрии, сухость во рту, тахикардия, сонливость, тошнота, боли в мышцах, головокружение и головная боль, которые обычно имеют легкий или умеренный характер.
Таким образом, можно отметить следующее:
• фенспирид способен уменьшить клинические проявления и ускорить выздоровление пациентов с ОРЗ по сравнению с «традиционной» неспецифической терапией;
• использование фенспирида приводит к сокращению количества применяемых препаратов (антисептиков, муколитиков, отхаркиваюших, антигистаминных и антибактериальных) в терапии ОРЗ;
• хороший фармакокинетический профиль, возможность комбинации с другими препаратами, безопасность и незначительное количество побочных эффектов позволяют использовать фенспирид у пациентов всех возрастов: начиная с 2 лет до преклонного возраста.


Оригинальный и генерический фенспирид

На фармацевтическом рынке существуют оригинальные препараты (бренды) и воспроизведенные. Сегодня воспроизведенные препараты используются во всех странах, так как экономическая выгода является несомненным преимуществом для обеспечения необходимыми лекарственными препаратами практически всех слоев населения. Стоимость данных препаратов ниже, поскольку в нее не входят затраты на научную разработку лекарственного вещества, доклинические и клинические исследования. Тем не менее существуют жесткие правила регистрации во всем мире, которые включают обязательное информирование о полном составе препарата (активное вещество и добавки), описание методов производства и контроля, используемых производителем, результаты фармакологических тестов активной субстанции и конечного продукта, сертификаций надлежащей производственной практики на все звенья производства.



СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРах

Бердникова Надежда Георгиевна – канд. мед. наук, доц. каф. клин. фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова», врач – клин. фармаколог ГБУЗ «ГКБ им. И.В.Давыдовского». E-mail: berdnad@mail.ru
Мальцева Наталья Алексеевна – врач-эндоскопист ГБУЗ «ГКБ им. И.В.Давыдовского»
Демидова Галина Викторовна – врач-пульмонолог ГБУЗ «ГКБ им. И.В.Давыдовского»
Климова Оксана Юрьевна – ассистент каф. клин. фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»
Список исп. литературыСкрыть список
1. Клячкина И.Л. Лечение кашля при ОРВИ и гриппе. РМЖ. 2012; 6: 278. / Kliachkina I.L. Lechenie kashlia pri ORVI i grippe. RMZh. 2012; 6: 278. [in Russian]
2. Биохимия. Учебник для вузов. Под ред. Е.С.Северина. 2003; с. 779. http://biochemistry.ru/biohimija_severina/B5873Part63-417.html / Biokhimiia. Uchebnik dlia vuzov. Pod red. E.S.Severina. 2003; s. 779. http://biochemistry.ru/biohimija_severina/B5873Part63-417.html [in Russian]
3. Quartulli F, Pinelli E, Broue-Chabbert A et al. Fenspiride inhibits histamine-induced responses in a lung epithelial cell line. Eur J Pharmacol 1998; 348 (2–3): 297–304.
4. De Castro СМ, Nahori MA, Dumarey CH et al. Fenspiride: an anti-inflammatory drug with potential benefits in the treatment of endotoxemia. Eur J Pharmacol 1995; 294 (2–3): 669–76.
5. Laude EA, Bee D, Crambes O, Howard P. Antitussive and anti bronchoconstriction actions of fenspiride in guinea-pigs. Eur Respir J 1995; 8 (10): 1699–704.
6. Melloni B. Bronchial inflammation during chronic bronchitis, importance of fenspiride. Preimportance of fenspiride. Press Med 2002; 1: HS11–5.
7. Козлов В.С., Шиленкова В.В., Чистякова О.Д. Роль воспаления в патогенезе респираторных заболеваний. Consilium Medicum. 2003; 5 (1). / Kozlov V.S., Shilenkova V.V., Chistiakova O.D. Rol' vospalenija v patogeneze respiratornyh zabolevanij. Consilium Medicum. 2003; 5 (1). [in Russian]
8. Белевский А.С. Возможности противовоспалительной терапии при острых респираторных вирусных инфекциях. Лечебное дело. 2005; 1: 50–4. / Belevskij A.S. Vozmozhnosti protivovospalitel'noj terapii pri ostryh respiratornyh virusnyh infekcijah. Lechebnoe delo. 2005; 1: 50–4. [in Russian]
9. Геппе Н.А. Применение Эреспала (фенспирида) при острых респираторных заболеваниях у детей: эффективность и безопасность (результаты исследования по программе «Эльф». Вопр. соврем. педиатрии. 2005; 2: 53–8. / Geppe N.A. Primenenie Erespala (fenspirida) pri ostrykh respiratornykh zabolevaniiakh u detei: effektivnost' i bezopasnost' (rezul'taty issledovaniia po programme “El'f”. Vopr. sovrem. pediatrii. 2005; 2: 53–8. [in Russian]
10. Петрова С.И. Кашель в детском возрасте. Вопр. соврем. педиатрии. 2009; 8: 16–23. / Petrova S.I. Kashel' v detskom vozraste. Vopr. sovrem. pediatrii. 2009; 8: 16–23.
[in Russian]
11. Белевский А.С. Возможности оптимизации терапии острых бронхитов на фоне
ОРВИ. Лечащий врач. 2001; 8. / Belevskij A.S. Vozmozhnosti optimizacii terapii ostryh bronhitov na fone ORVI. Lechashhij vrach.2001; 8. [in Russian]
12. Овчинников А.Ю., Деточка Я.В. Кашель. Эффективно и современно: новое решение старой проблемы. Оториноларингология. Клин. исследования. / Ovchinnikov A.Iu., Detochka Ia.V. Kashel'. Effektivno i sovremenno: novoe reshenie staroi problemy. Otorinolaringologiia. Klin. issledovaniia. [in Russian]
13. Дворецкий Л.И. Лечение больных острыми респираторными заболеваниями: есть ли альтернатива полипрагмазии? Consilium Medicum. 2004; 6 (10): 10–4. / Dvoretskii L.I. Lechenie bol'nykh ostrymi respiratornymi zabolevaniiami: est' li al'ternativa polipragmazii? Consilium Medicum. 2004; 6 (10): 10–4. [in Russian]
14. Лечение заболеваний дыхательных путей. Медицинское издание Сервье. / Lechenie zabolevanii dykhatel'nykh putei. Meditsinskoe izdanie Serv'e. [in Russian]
15. Płusa T, Ochwat A. Fenspiride in patients with acute bronchitis. Pol Merkur Lekarski 2005; 19 (109): 32–6.
Количество просмотров: 735
Предыдущая статьяОсобенности патогенеза и терапии острого риносинусита у пациентов с аллергическим ринитом
Следующая статьяСравнительная эффективность различных антигистаминных препаратов II поколения у взрослых больных сезонным аллергическим ринитом

Поделиться ссылкой на выделенное