Cахароснижающая терапия и сердце: бремя доказательств

Consilium Medicum №10 2002 - Cахароснижающая терапия и сердце: бремя доказательств

Номера страниц в выпуске:551-554
Для цитированияСкрыть список
А.А.Александров . Cахароснижающая терапия и сердце: бремя доказательств. Consilium Medicum. 2002; 10: 551-554
В последние годы установлено, что с точки зрения сердечно-сосудистых эффектов сахароснижающие сульфаниламиды не могут рассматриваться как однородная группа, и это необходимо учитывать при прогнозировании их терапевтического применения [1]. Очень важно ясно представлять себе основы этого прогнозирования, так как препараты данного типа принимают не менее двух третей многомиллионной популяции лиц, страдающих сахарным диабетом типа 2.
   Кардиальные эффекты сульфаниламидов давно вызывают пристальное внимание исследователей. Сомнения в безопасности применения сульфаниламидов у больных сахарным диабетом с заболеваниями сердца возникли в конце 60-х годов ХХ века. Тогда были опубликованы результаты исследования “Диабетическая программа университетской группы” (UGDP) [2]. В исследовании, проведенном в 12 университетских центрах США, оценивали способность препаратов сульфонилмочевины, инсулина или диеты предотвращать сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета [2]. Через 5 лет от начала наблюдения в группе пациентов с тяжелым течением ишемической болезни сердца (ИБС), перенесших инфаркт миокарда, смертность на фоне приема препаратов сульфонилмочевины (толбутамида) была достоверно выше, чем у больных, получавших плацебо и диетотерапию (50 против 18%).
   В 90-х годах ХХ века проблема потенциальной опасности сахароснижающих сульфаниламидов у лиц с ИБС вновь возникла в связи со стремительным развивитием ангиопластики коронарных артерий сердца. Анализ результатов ангиопластики у больных сахарным диабетом типа 2 показал, что риск смерти в ближайшие годы после проведения ангиопластики достоверно повышен у лиц, принимающих сахароснижающие сульфаниламиды [3, 4].
   В настоящее время нежелательные сердечно-сосудистые эффекты препаратов сульфонилмочевины принято связывать с их неблагоприятным воздействием на способность миокарда противостоять нарастающей ишемии сердечной мышцы [1, 5].
   Феномен метаболической адаптации миокарда к транзиторной ишемии, названный термином “прекондиционирование”, представляет собой защитный механизм, который включается во время одного или нескольких коротких эпизодов сублетальной ишемии и предохраняет миокард от повреждения при повторяющихся ишемических атаках [6]. Обнаружено, что ключевую роль в развитии “прекондиционирования” играет активация АТФ-зависимых каналов клеточной мембраны миоцитов [7]. В экспериментальных и клинических условиях доказано, что блокада АТФ-зависимых каналов препятствует развитию метаболической адаптации миокарда к ишемии, ухудшает функциональные показатели сердечно-сосудистой системы, способствует расширению зоны ишемических повреждений сердечной мышцы, снижает “ишемический порог” миокарда.



   АТФ-зависимые калиевые каналы обнаружены в клетках многих тканей животных и человека [5]. В различных тканях эти каналы состоят из одинаковых субъединиц Kir6.2 и нескольких типов субъединиц SUR (рис. 1). Все препараты сульфонилмочевины обладают способностью связываться с SUR1 субъединицей Катф-каналов бета-клеток поджелудочной железы, блокировать их АТФ-зависимые калиевые каналы и вызывать увеличение секреции инсулина. Это свойство препаратов сульфонилмочевины лежит в основе их применения в качестве сахароснижающих средств.
   Из-за наличия в строении некоторых сульфаниламидов специфических химических групп эти препараты могут связываться и с SUR2 субъединицами калиевых каналов сердечно-сосудистой системы, вызывая их блокаду. Это неблагоприятно влияет на метаболическую адаптацию миокарда к ишемии [8–10].
   До последнего времени теория, основанная на последствиях блокирования АТФ-зависимых калиевых каналов миоцитов сахароснижающими препаратами, вполне удовлетворительно объясняла ухудшения коронарного прогноза больных сахарным диабетом типа 2 с тяжелым течением ИБС при приеме препаратов сульфонилмочевины. Однако в настоящее время все разнообразие имеющихся данных не укладывается полностью в ее рамки [11]. Можно с уверенностью утверждать, что представления о воздействии сульфаниламидов на миокард уже сейчас могут быть значительно расширены. Этому способствует появление новых данных об “экстрапанкреатической активности” препаратов сульфонилмочевины и роли этого механизма в функционировании ишемического прекондиционирования миокарда.
   Эндокринологи обратили внимание на тот факт, что при приеме сульфаниламидов снижение глюкозы в крови больных сахарным диабетом может происходить даже без увеличения секреции инсулина из поджелудочной железы [12, 13]. Этот механизм действия назван “экстрапанкреатическим эффектом” сульфаниламидов [13, 14].
   Обнаружено, что производные сульфонилмочевины способны усиливать обмен глюкозы в периферических тканях, активизируя промежуточные звенья пострецепторной фосфолипидной цепи, существующей внутри клетки для передачи сигнала инсулина [13–15).
   Есть все основания считать, что важнейшим промежуточным звеном фосфолипидной цепи, которое активизируют препараты сульфонилмочевины независимо от инсулина, является гликозилфосфатидилинозитол фосфолипаза С клеточной мембраны [18]. Активация фосфолипазы С запускает целый каскад последующих реакций. Возрастает синтез инозитолфосфогликана и диацилглицерола [13, 19–24] (рис. 2). Диацилглицерол активизирует связанные с мембраной изоферменты протеинкиназы С [25, 26], которые в свою очередь вызывают транслокацию белков-транспортеров глюкозы GLUT1и GLUT4 [27] в мембрану клетки [13, 20]. Повышение количества белков-транспортеров GLUT1и GLUT4 в сарколемме клетки [27] стимулирует перенос глюкозы в клетку и увеличивает ее обмен [13, 28, 29]. Подобная способность активировать фосфолипидный путь передачи сигнала внутри клетки является одним из типичных свойств сахароснижающих препаратов сульфонилмочевины.




   Совсем недавно было обнаружено, что “экстрапанкреатический” эффект сульфаниламидов может быть задействован в индуцировании некоторых компонентов ишемического “прекондиционирования” сердечной мышцы [30–32].
   Оказалось, что метаболическая адаптация миокарда к ишемии представляет собой сложный и многокомпонентный процесс. В “ишемическом прекондиционировании” выделили раннюю и позднюю фазы. Ранняя фаза “прекондиционирования” получила название “классического прекондиционирования”. “Классическая” метаболическая адаптация миокарда к ишемии возникает сразу же после эпизода сублетальной ишемии, длится не более 1–2 ч. Ключевым механизмом развития “классического прекондиционирования” является активизация АТФ-зависимых калиевых каналов [33, 34]. Еще совсем недавно был известен только один механизм, при помощи которого препараты сульфонилмочевины могли повлиять на этот процесс. Речь идет о связывании препаратов сульфонилмочевины с cубъединицей SUR2A миокардиоцитов, которое блокирует канал и препятствует развитию “классического прекондиционирования”. Оказалось, однако, что существует и другой путь воздействия сульфаниламидов на состояние этих каналов. Сульфаниламиды через фосфолипидный путь могут активировать протеинкиназу С, что в естественных условиях стимулирует открытие АТФ-зависимых калиевых каналов (Катф) (рис. 3) [35, 36]. Этот механизм стимуляции каналов очень важен. Об этом свидетельствует тот факт, что время продолжительности “классического прекондиционирования” совпадает с временем нахождения активированной протеинкиназы С в сарколеммальной мембране миокарда и длится около 60 мин [37].
   Очевидно, что окончательный результат воздействия каждого конкретного препарата сульфонилмочевины на фазу “классического прекондиционирования” зависит от соотношения степени блокады и степени активации Катф-каналов, возникающих под его воздействием. Правомерно ожидать, что чем более сильное влияние оказывает препарат на фосфолипидный путь передачи сигнала и чем меньше он связывается с субъединицей SUR2A канала, тем более адекватно протекает процесс “классического прекондиционирования” в ишемизированном миокарде при применении этого препарата.
   Современные препараты сульфонилмочевины обладают неодинаковой “экстрапанкреатической” активностью (рис. 4). Самой высокой активностью в отношении стимуляции фосфолипидного пути обладает глимепирид. В экспериментальных и клинических условиях сравнивалось воздействие на “классическое прекондиционирование” глимепирида и глибенкламида. Оба эти препарата связываются с субъединицей SUR2A миокардиоцитов. Однако степень воздействия на “классическое прекондиционирование” у препаратов была принципиально разной. Глибенкламид, обладающий существенно более низкой “экстрапанкреатической” активностью, чем глимепирид, значительно нарушал процесс “прекондиционирования” (рис.
5). Воздействие глимепирида на “классическое прекондиционирование” было достоверно более благоприятным (рис. 6). Интересно, что близость препаратов в плане “экстрапанкреатической” активности сильнее определяет схожесть их сердечно-сосудистых эффектов, чем их способность связываться с субъединицами SUR2А. Так, по воздействию на коронарный кровоток и насосную функцию сердца глибенкламид и глипизид достоверно не отличаются друг от друга [38]. При этом глибенкламид является типичным представителем сульфаниламидов, связывающихся с Катф-каналами сердечной мышца, а гликлазид позиционируется как препарат, воздействующий только на Катф-каналы поджелудочной железы.
   В 1993 г. были опубликованы данные о том, что метаболическая адаптация миокарда к ишемии не ограничивается этапом “классического прекондиционирования”. Обнаружено, что через 12–24 ч после этапа “классического прекондиционирования” в миокарде закономерно развивается отсроченный эффект защиты сердечной мышцы от перенесенной ишемии [33, 34]. Этот этап, названный “вторым окном защиты”, менее выражен, чем ранняя фаза, но более длителен и сохраняется до 72 ч [39]. Отсроченная фаза миокардиальной протекции защищает миокард не только от летального ишемического повреждения, но и от таких неблагоприятных последствий ишемии/реперфузии, как реперфузионные желудочковые аритмии и постишемическое снижение сократительной способности миокарда [40, 41].
   На втором, отсроченном этапе процесса ишемической адаптации активация фосфолипидного пути передачи сигнала играет решающую роль [42]. Обнаружено, что активация таких компонентов фосфолипидного пути передачи сигнала, как мембранные гликазилфосфатидилиназитол-специфическая фосфолипаза С и протеинкиназа С, продлевают и поддерживают метаболическую адаптацию миокарда к ишемии/реперфузии, после того как действие Катф-механизмов прекращается.
   Bcевозрастающее количество фактов указывает на ведущую роль протеинкиназы С в развитии “второго окна” ишемического прекондиционирования [43, 44]. Активация протеинкиназы С диацилглицеролом
ведет к росту длительной устойчивости миокарда к миокардиальной ишемии, и этот процесс особенно важен и при защите миокарда от осложнений, возникающих во время восстановления кровотока в ишимизированной ткани сердца [45]. Отсроченное развитие и длительное сохранение “второго окна” прекондиционирования свидетельствует о присутствии в механизмах его реализации процессов синтеза и деградации новых белков. Действительно доказано, что активация протеинкиназы С запускает транскрипцию генов, ответственных за синтез аффекторных белков ишемической адаптации (см. рис. 3) [33, 34, 46–49].
   Таким образом, сахароснижающие препараты сульфонилмочевины, активируя фосфолипидный путь передачи сигнала внутри миокардиоцита, не могут не оказать стимулирующего воздействия на механизмы “второго окна” ишемического прекондиционирования сердечной мышцы.
   Нетрудно предположить, что длительная стимуляция фосфолипидного пути препаратами сульфонилмочевины может вызвать устойчивую активацию “второго окна” прекондиционирования и повысить толерантность миокарда к эпизодам ишемии/реперфузии. Клиническим отражением подобных сдвигов в состоянии миокарда может быть изменение “ишемического порога” сердца, оцененного с помощью эргометрии.
   В кардиологическом отделении Эндокринологического научного центра РАМН было получено одно из первых клинических подтверждений возможности положительного воздействия препаратов сульфонилмочевины с выраженной экстрапанкреатической активностью на устойчивость миокарда к ишемии. В качестве препарата сравнения был выбран глимепирид. Уже упоминалось, что этот препарат обладает наиболее высокой “экстрапанкреатической” активность среди других применяемых в практической деятельности сахароснижающих сульфаниламидов. В работе планировалось оценить эффект длительного применения глимепирида на “ишемический порог” миокарда у больных сахарным диабетом типа 2 с коронарной болезнью сердца.
   В исследование были включены 14 больных сахарным диабетом типа 2 (8 мужчин, 6 женщин, средний возраст 56,5±6,9 года). Наличие ИБС у всех пациентов было подтверждено с помощью стресс-спироэхокардиографии.
   До включения в исследование все пациенты для коррекции углеводного обмена принимали пероральные сахароснижающие препараты. У 6 больных проведена монотерапия препаратами из группы сульфаниламидов. Из них 5 человек получали глибенкламид и 1 человек – гликлазид. Комбинированную терапию сульфаниламидами и бигуанидами получали 8 пациентов. Из них 5 человек принимали глибенкламид с метформином и 3 человека – гликлазид с метформином.
   Изучение влияния глимепирида на “ишемический порог” миокарда проводили с помощью двойного перекрестного метода с использованием нагрузочных проб на тредмиле. Основной протокол исследования был проведен трижды за 8 нед наблюдения за больными. Первый раз исследование осуществляли на фоне исходной сахароснижающей терапии, повторно – через 4 нед монотерапии глимепиридом (средняя суточная доза 5,1±1,1 мг), а затем – через 4 нед после его отмены и возвращения к исходной схеме лечения. Объем антиангинальной и антиишемической терапии в этот период не меняли.
   Влияние глимепирида на “ишемический порог” оценивали по продолжительности теста до возникновения диагностически значимой депрессии сегмента ST, “двойному произведению” (произведение систолического артериального давления и частоты сердечных сокращений на пике нагрузки), а также по прямому измерению поглощения кислорода во время проведения теста.
   Переход на терапию глимепиридом вел к достоверному нарастанию длительности нагрузки и повышению метаболического эквивалента. Это указывало на повышение “ишемического порога”. Возврат к исходной сахароснижающей терапии сопровождался достоверным снижением “ишемического порога”: достоверно уменьшились время проведение пробы, величина “двойного произведения” и метаболического эквивалента.
   Нарастание “ишемического порога” при переходе на глимепирид и снижение “порога” при его отмене не зависели от его воздействия на обмен углеводов и липидов. В проведенном исследовании достоверных колебаний в уровне глюкозы, гликозилированного
гемоглобина и концентрации липопротеинов крови не отмечено.
   Был сделан вывод о том, что применение глимепирида у больных сахарным диабетом типа 2 с ИБС может действительно привести к достоверному улучшению показателей “ишемического порога”. Есть все основания считать, что отмеченные изменения “ишемического порога” связаны с воздействием глимепирида на процессы длительной ишемической адаптации миокарда. Наша работа подчеркивает тот факт, что препараты сульфонилмочевины по своему действию на “ишемический порог” сердца достоверно различаются между собой. Таким образом, утверждение о неблагоприятном воздействии препаратов сульфонилмочевины на сердечно-сосудистый прогноз больных сахарным диабетом с тяжело протекающей ИБС выглядит недостаточно корректным. Оно,
возможно, справедливо в отношении отдельных препаратов этой группы, но абсолютно неверно по отношению ко всем. Надеемся, что дальнейшие исследования сердечно-сосудистых эффектов препаратов сульфонилмочевины, обладающих выраженным экстрапанкреатическим эффектом, еще не раз обнаружат подобные свойства этой группы лекарственных средств.

Список исп. литературыСкрыть список
1. Aschcroft FM, Gribble FM. ATP-sensitive K channels and insulin secrition: Their role in health anddisease. Diabetologia 1999; 42: 903-919.
2. The University group Diabetes Program. Part II: Mortality results. Diabetes 1979; 19:787-830.
3. Gross G., Auchampach J. Blockade of ATP-Sensitive Potassium Channels Prevents Myocardial Preconditioning in Dogs. Circulation research 1992; Vol.70: No2:223-233.
4. O'Keefe JH, Blackstone EH, Sergeant P, McCallister BD. The optimal mode of coronary revascularization for diabetics. A risk-adjusted long-term study comparing coronary angioplasty and coronary bypass surgery. Eur Heart J 1998; 19:1696-1703.
5. Noma A. ATP regulated K-channels in cardiac muscle. Nature 1983; 305:147-148.
6. Escande D, Cavero I. K+ channel openers and "natural" cardioprotection. Trends Pharmacol Sci 1992; 13: 269-271.
7. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischaemia: a delayof lethal cell injury in ischaemic myocardium. Circulation 1986; 74: 1124-1136.
8. Auchampach JA, maruyama M, Cavero I, Gross GJ. Pharmacological evidence for a role of ATP-dependent potassium channels in myocardial stunning. Circulation 1992; 86: 311-319.
9. Gross GJ, Auchampach JA. Blockade of ATP-sensitive potassium channels prevents myocardial preconditioning in dogs. Circ Res 1992; 70: 223-233.
10. Schulz R, Rose J, Martin C, heusch G,. Activation of ATP-dependent potassium channels is involved in ischemic preconditioning inswine (Abstr). Circulation 1993; 88 (part 2): 1-102.
11. Geisen K, Vegh A, Kreuse E, Papp J. Сердечно-сосудистые эффекты традиционных препаратов сульфонилмочевины и глимепирида. Horm. Metab.res., 28 (1996), 496-507.
12. Beck-Nielsen et al, 1979
13. Takada Y, Takata Y, Iwanishi M, Imamura T, Sawa T, Morioka H, Ishihara H, Ishiki M, Usyi I, Tematu R, Urakaze M, Satoh Y, Inami T, Tsuda S,Kobayashi M. Effect of glimepiride (HOE 490) on insulin receptors of skeletal muscles from genetically diabetic KK-Ay mouse. Europ. J. Pharmacol., 1996; 308: 205-210.
14. Maloff B.L., Lockwood D.H. In vitro effects of a sulfonylurea on insulin action in adipocytes. J.Clin. Invest. 68: 85-90 (1981).
15. Jacobs D.B., Hayes G.R., Lockwood D.H. Effect of chlorpropanide on glucose transport in rt adipocytes in the absence of changes in insulin binding and receptor-associated tyrosine kinase activity. Metabolism 36: 548-554 (1987).
16. Caro et al., 1989
17. Bak J.F., Schmitz O., Sorensen N.S., Pederson O. Postreceptor effects of sulfonylurea on skeletal muscle glycogen synthase activity in Type II diabetic patients. Diabetes 38: 133- 1350 (1989).
18. Miller G et al, 1995
19. Romero et al., 1988
20. Muller er al., 1993a
21. McClain et al., 1987;
22. Suzuki et al., 1993;
23. Zhao et al., 1994;
24. White ME,1997
25. 9 Miller G et al, 1995
26. 10 Miller G et al, 1995
27. Kregen E.W., Sowden J.A., Halstead M.B., Clark P.W., Rodnick K.J., Chisholm D.J., James D.E. glucose transporters and in vivo glucose uptake in skeletal and cardiac muscle: fasting, insulin stimulation and immunoisolation studies of Glute1 and Glut4. Biochem.J. 295: 287-293 (1993).
28. Cyerqui et al., 1990,
29. Жирар, 1995
30. DowneyJ.M., Coden M.V. Signal tracduction in ischemic preconditioning. Z. Kardiol. 1995; 4: 77-86.
31. Kitakaze M., Node K., Minamino T. et al. Role of activation of protein kinase C in the infarct size-limiting effect of ischemic preconditioning throughactivation of ecto-5-nucleotidase Circulation. 1996:93:781-791.
32. Ytrehus K., Liu Y., Downey J.M. Preconditioning protects ischemic rabbit heart by protein kinase C activation. Am. J. Physiol. 1994: 266: H1145-Y1152.
33. Marber M.S., Latehman DS, Walker JM, Yellon DM. Cardiac stress protein elevation 24 hours after brief ischemia or heart stress is aasociated with resistance to myocardial infarction/ Circulation. 1993: 88: 1264-1272.
34. Kuznya T., Hoshida S., Yamashita N. et al. Delayed effects of subletal ischemia on the acquisition of tolerance to ischemia. Circ Res 1993: 72:1293-1299.
35. Hu K., Duan D., Li G-R, Natel S., Protein kinase C activates ATP-sensitive K+ current in human and rabbit ventricular myosytes. Circ Res 1996: 78:492-498.
36. Liu Y., Gao WD, O"Rourke B., Marban E. Synergistic modulation of ATP-sensitive K+ current by protein kinase C and adenosine/ Circ Res 1996: 78: 443-454.
37. Vahlhaus C., Schulz R., Post H, Rose J., Heusch G., Prevention of ischemic preconditioning only by combined inhibition of protein kinase C and protein tyrosine kinase in pigs/ J Mol Cell Cardiol 1998: 30: 197-209.
38. Geisen K., Vegh A., Kreuse E., Papp J. Сердечно-сосудистые эффекты традиционных препаратов сульфанилмочевины и глимепирида. Horm Metab Res, 28 (1996), 496-507.
39. Baxter G., Goma F., Yellon D. Characterisation of the infarct-limiting effect of delayed preconditioning: Time course and dose-dependency studies in rabbit myocardium. Basic Res Cardiol. 1997: 92: 159-167.
40. vegh A., Papp J, Parratt J. prevention by dexamethasone of the marked antiarrythmic effects of preconditioning induced 20 h after rapid cardiac pacing. Br J Pharmacol 1994: 113: 1081-1082.
41. Sun J, Tang X, Knowlton A, Park S, Qiu Y, Bolli R. Late preconditioning against myocardial stunning. An endogenous protective mechanism that confers resistance to postischemic dysfunction 24 h after brief ishemia in conscious pigs. J Clin Invest. 1995: 95:388-403.
42. Bolli R, Manchikalapudi S., Tang X. et al. The prospective affect of late precondiotioning against myocardial stunning in conscious rabbits is mediated by nutric oxide synthase. Evidence that nitric oxide acts as both a trigger and as a mediator of the late phase of ischemic preconditioning. Circ Res 1997:81: 1094-1107.
43. Baxter G, Goma F, Yellon D,. Involvement of protein kinase C in the delayed cytoprotection following sublethal ischemia in rabbit myocardium/ Br J Pharmacol. 1995: 115: 222-224.
44. Qui Y, Tang X, Rizvi A., et al. Protein kinase C mediates late preconditioning against myocardial stunning in conscious rabbits. Circulation. 1996: 94(suppl): 1184.
45. Baxter G., Mocanu M, Yellon D. Attenuation of myocardial ischemic injuri 24 h after diacylglycerol treatment in vivo. J Mol Cell Cardiol. 1996:29:1967-1975.
46. Yamashita N, Nishida M, Hoshida S et al Induction of manganese superoxide dismutase in rat cardiac myocytes increases tolerance to hypoxia 24 h after preconditioning J Clin Invest 1994: 94: 2193-2199.
47. Hoshida S. , Kuzuya T., Fuji H, et al. Subletal ischemia alters myocardial antioxidant activity in canine heart. Am J Physiol 1993: 264:H33-H39.
48. Zhou X, Zhai X, Ashraf M. Direct evidence that initial oxidative stress triggered by preconditioning contributes to second window of protection by endogenous antioxidant enzyme in myocytes. Circulation. 1996:93:1177-1184.
49. Cornelussen R, Garnier A. van der Vusse G. Reneman R, Shoeckx LHEH. Biphasic effect of heart stress pretreatment on ischemic tolerance of ischemic tolerance of isolated rat hearts. J. Mol Cell Cardiol. 1998:30:365-372.
50. Muller G. The molecular mechanism of the insulin-mimetic/sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug amaril. Molecular Medicine, 2000, 6; 11: 907-933.
51. Klepzig H, Kobert G, Matter C, Luus H, Scheider H, Boedeker KH, Kiowski W, Amann FW, gruber D, Harris S. and Burger W. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning. A double-blind, placebo-control evaluation of glimepiride and glibenclamide. Eur Heart J 1999; 29:439-446.
52. Mocanu M.M., H.L. Maddock, G. F. Baxter, C.L. Lawrence, N. B. Standen, D.M. Yellon. Glimepiride, a novel sulfonilurea, does not abolish myocardial protection afforded by either ischemic preconditioning or diazoxide. Circulation 2001;103: 3111-3116.
53. Tomai F., F. Crea, A. Gaspardone, F. Versaci, R. DePaulis, A. Penta de Peppo, L. Chiariello, P.A. Gioffre. Ischemic preconditioning during coronary angioplasty is prevented by glibenclamide, a selective ATP-sensetive K channel blocker. Circulation. 1994: 90: 700-705.
54. Tomai F., Danesi A., A. S. Ghini, F. Crea, M. Perino, A. Gaspardone, G. Ruggeri, L. Chiariello and P. A. Gioffre. Effects of Katp channel blockade by glibenclamide on the warm-up phenomenon. Eur Heart J, 1999; 20: 196-202.
55. Gribble FM, Tucker SJ, Seino S, Ashcroft FM. Tissue specificity of sulphonylureas: studies on cloned cardiac and B-cell Katp channels. Diabetes, 1998; 47: 1412-1418.
Количество просмотров: 503
Предыдущая статьяCахарный диабет в пожилом возрасте: особенности клиники, диагностики и лечения

Поделиться ссылкой на выделенное