Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению

Consilium Medicum №10 2002 - Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению

Номера страниц в выпуске:523-527
Для цитированияСкрыть список
М.В.Шестакова, О.Ю.Брескина . Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению. Consilium Medicum. 2002; 10: 523-527
Инсулинорезистентность (ИР) представляет собой нарушенный биологический ответ периферических тканей организма на воздействие эндогенного или экзогенного инсулина. Биологическое действие инсулина заключается в регуляции метаболических реакций (обмен углеводов, жиров и белков) и митогенных процессов (процессов роста, дифференцировки тканей, синтеза ДНК, транскрипции генов). Поэтому современное понятие ИР не сводится к параметрам, характеризующим только метаболизм углеводов, а включает также изменения метаболизма жиров, белков, функции клеток эндотелия, экспрессии генов и др. Термин "инсулинорезистентность" не следует отождествлять с "синдромом инсулинорезистентности или метаболическим синдромом", описанным G.Reaven [1] и включающим нарушение толерантности к глюкозе, абдоминальное ожирение, дислипидемию, артериальную гипертонию, гиперурикемию, гиперкоагуляцию, микроальбуминурию и некоторые другие системные нарушения. ИР встречается и при других патологических или физиологических состояниях, не входящих в понятие "метаболический синдром": поликистоз яичников, хроническая почечная недостаточность, инфекции, терапия глюкокортикоидами, беременность, старение.   

Эпидемиология ИР
   
Распространенность ИР была изучена в крупном популяционном исследовании, проведенном в Италии в городе Bruneсk [2], включавшем 888 человек в возрасте от 40 до 79 лет. При анализе ИР методом HOMA (см. далее) было выявлено, что ИР встречается:

  • у 10% лиц без метаболических нарушений;
  • у 58% лиц с артериальной гипертонией (АД>160/95 мм рт. ст.);
  • у 63% лиц с гиперурикемией (мочевая кислота сыворотки >416 мкмоль/л у мужчин и >387 мкмоль/л у женщин);
  • у 84% лиц с гипертриглицеридемией (триглицериды >2,85 ммоль/л)
  • у 88% лиц с низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (<0,9 ммоль/л у мужчин и <1,0 у женщин);
  • у 66% лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ);
  • у 84% лиц с сахарным диабетом (СД) типа 2 (при его диагностике по критериям: гликемия натощак >7,8 ммоль/л и через 2 ч после нагрузки глюкозой >11,1 ммоль/л).

  При сочетании СД типа 2 (СД 2, или НТГ) с дислипидемией, гиперурикемией и гипертонией, т.е. с основными компонентами метаболического синдрома, частота выявления ИР составляла 95%. Это свидетельствует о том, что действительно ведущим механизмом развития метаболического синдрома является ИР.

Роль ИР в развитии СД 2
   
ИР периферических тканей лежит в основе развития СД 2. Наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей [3]. ИР мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках. ИР жировой ткани проявляется в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, проводящему к накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. СЖК поступают в печень, где становятся основным источником формирования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности. ИР ткани печени характеризуется снижением синтеза гликогена и активацией процессов распада гликогена до глюкозы (гликогенолиз) и синтеза глюкозы de novo из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез), в результате чего глюкоза из печени поступает в кровоток. Эти процессы в печени активируются вследствие отсутствия их подавления инсулином.

Рис. 1. Стадии развития СД 2.

 

 

Таблица 1. Физиологические эффекты инсулина на уровне клеток

Инсулин стимулирует

Инсулин подавляет

  • захват глюкозы
  • липолиз
  • синтез гликогена
  • глюконеогенез
  • захват аминокислот
  • апоптоз
  • синтез ДНК
 
  • синтез белка
 
  • синтез жирных кислот
 
  • транспорт ионов
 

Таблица 2. Метаболические эффекты тиазолидиндионов

Механизм

Следствие

Повышение активности переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4) в мышечной и жировой ткани
Повышение аутофосфорилирования и киназной активности инсулиновых рецепторов
Снижение экспрессии фактора некроза опухолей (TNF-
a) – цитокина, усиливающего инсулинорезистентность мышечной и жировой тканей

Устранение инсулинорезистентности, повышение захвата глюкозы периферическими тканями ё снижение гипергликемии

Снижение глюконеогенеза (за счет угнетения активности фосфоенолпируват-карбоксикиназы)

Снижение продукции глюкозы печенью, снижение гипергликемии

Повышение активности фосфодиэстеразы
Повышение активности липопротеинлипазы

Устранение инсулинорезистентности, снижение липолиза, повышение захвата свободных жирных кислот жировой тканью Ю снижение концентрации свободных жирных кислот в плазме крови; снижение концентрации триглицеридов

Таблица 3. Дозы тиазолидиндионов

Препарат

Начальная суточная доза(мг)

Максимальная суточная доза(мг)

Кратность приема в сутки

Пиоглитазон

30

45

1 раз

Розиглитазон

4

8

1 или 2 раза

Рис. 2. Механизм действия глитазонов.

Таблица 4. Сахароснижающий эффект пиоглитазона

Монотерапия

Среднее снижение НВА1с

Пиоглитазон 30 мг

На 1,3%

Пиоглитазон 45 мг

На 2,6%

Комбинированная терапия

Дополнительное снижение НВА1с по монотерапией сравнению с

Пиоглитазон 30 мг + сульфомочевина

На 1,3%

Пиоглитазон 30 мг + метформин

На 0,8%

Пиоглитазон 30 мг + инсулин

На 1,0%

Таблица 5. Влияние пероральных сахароснижающих препаратов на метаболизм липидов

Препарат

ОХ

ХЛНП

ХЛВП

ТГ

  • Сульфомочевина

  • Меглитиниды
 
  • Бигуаниды

Тиазолидиндионы:

       
  • Розиглитазон

  • Пиоглитазон

¤¤(на 13%)

(на 17%)

Примечание. ОХ – общий холестерин; ХЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; ХЛВП – холестерин липопротеидов высокой плотности; ТГ – триглицериды. – нет изменений, – повышение, – снижение.

Таблица 6. Частота возникновения возможных побочных эффектов пиоглитазона

Побочный эффект

Частота, %

Пастозность голеней и стоп

4,8

Увеличение массы тела (на 0,5–3 кг)

1,5

Увеличение АЛТ >3 норм

0,3

Легкая анемия

1

Гипогликемия:

при монотерапии

0

при комбинации с препаратами

1,1

сульфомочевины

 

при комбинации с инсулином

9

   Впервые гипотеза о роли ИР в патогенезе СД 2 родилась более 60 лет назад [4]. В те времена Himsworth и Kerr использовали термин инсулин-нечувствительность (синоним ИР) для описания слабого снижения гликемии в ответ на введение экзогенного инсулина у тучных больных СД. ИР периферических тканей задолго предшествует развитию СД 2 и может выявляться у ближайших родственников больных СД 2, не имеющих нарушений углеводного обмена. Долгое время имеющаяся ИР компенсируется избыточной продукцией инсулина бета-клетками поджелудочной железы (гиперинсулинемией), что поддерживает углеводный обмен в норме. Гиперинсулинемия приравнивается к маркерам ИР и считается предвестником развития СД 2. Впоследствии при большем нарастании степени ИР бета-клетки перестают справляться с увеличившейся нагрузкой глюкозой, что приводит к постепенному истощению инсулинсекреторной способности бета-клеток и клинической манифестации СД. В первую очередь страдает функция быстрой секреции инсулина в ответ на пищевую нагрузку (т.е. 1-я фаза секреции инсулина), в то время как 2-я фаза (фаза базальной секреции инсулина) остается избыточной (рис. 1). Развившаяся гипергликемия еще больше усиливает ИР периферических тканей и подавляет инсулинсекреторную функцию бета-клеток. Этот механизм получил название "глюкозотоксичность".
   Предполагают, что феномен ИР имеет прочную генетическую основу, закрепленную в ходе эволюции. Согласно гипотезе об "экономном генотипе", выдвинутой V.Neel в 1962 г. [5], ИР – это эволюционно закрепленный механизм выживания в неблагоприятных условиях, когда периоды изобилия чередовались с периодами голода. Наличие ИР обеспечивало накопление энергии в виде отложений жира, запасов которого хватало на то, чтобы пережить голод. В ходе естественного отбора как наиболее целесообразные закреплялись те гены, которые обеспечивали ИР и накопление энергии. Гипотеза подтверждается в эксперименте на мышах, которых подвергали длительному
периоду голодания. Выживали только те мыши, у которых имелась генетически опосредованная ИР [6]. В современных условиях в странах с высоким уровнем жизни и постоянно сопутствующим изобилием, сохранившиеся в генетической памяти механизмы ИР продолжают “работать” на накопление энергии, что ведет к развитию абдоминального ожирения, дислипидемии, гипертонии, и наконец – СД 2.   

Роль ИР в развитии сердечно-сосудистых заболеваний
   
Сердечно-сосудистая смертность у больных СД 2 в 3–4 раза выше, чем у лиц, не имеющих метаболических нарушений. Предполагают, что в основе ускоренного атерогенеза и высокой летальности от ИБС у больных СД 2 может лежать ИР и сопутствующая ей гиперинсулинемия. Существует немало клинических доказательств тому, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития ИБС у лиц, не имеющих СД 2: исследования Paris prospective (около 7000 обследованных), Busselton (более 1000 обследованных) и Helsinki Policemen (982 обследованных) (метанализ B.Balkau) [7]. В последние годы аналогичная зависимость выявлена и для больных, уже имеющих СД 2 [8]. Этим данным есть экспериментальное обоснование. Работы R.Stout в 80-х годах [9] и K.Naruse в последние годы свидетельствуют о том, что инсулин оказывает прямое атерогенное действие на стенки сосудов, вызывая пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, синтез липидов в гладкомышечных клетках, пролиферацию фибробластов, активацию свертывающей системы крови, снижение активности фибринолиза. Таким образом, гиперинсулинемия привносит весомый вклад
в развитие и прогрессирование атеросклероза как у лиц, предрасположенных к развитию СД, так и у больных СД 2.
   Гиперинсулинемия считается косвенным маркером ИР. Оценить непосредственный вклад ИР в развитие атеросклероза достаточно трудно в связи со сложностью методик, применяемых для достоверного выявления ИР (см. далее). Недавно завершилось крупное исследование IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study), целью которого было оценить взаимосвязь между ИР (определяемой при внутривенном тесте толерантности к глюкозе) и сердечно-сосудистыми факторами риска в популяции лиц без СД и больных СД 2 [10]. В качестве маркера атеросклеротического поражения сосудов измеряли толщину стенки сонной артерии. В результате исследования была выявлена четкая прямая зависимость между степенью ИР и выраженностью абдоминального ожирения, атерогенностью липидного спектра крови, активацией системы коагуляции, а также толщиной стенки сонной артерии как у лиц без СД, так и у больных СД 2. Расчетными методами было показано, что на каждую единицу ИР толщина стенки сонной артерии увеличивается на 30 mm [10].   

Патофизиология и генетика ИР
   
Понимание механизмов развития ИР крайне важно для поиска генов, ответственных за развитие ИР, для разработки новых подходов к лечению ИР. В норме инсулин, соединяясь со своим рецептором на поверхности клеток мышечной, жировой или печеночной ткани, регулирует следующие процессы (табл. 1).
   После присоединения инсулина к своему рецептору происходит аутофосфориляция этого рецептора при участии тирозинкиназы и последующее его соединение с субстратом инсулинового рецептора 1 или 2 (IRS 1 и 2). В сою очередь молекулы IRS активируют фосфатидилинозитол-3-киназу (PI 3K), стимулирующую транслокацию ГЛЮТ-4 – транспортера глюкозы через мембрану клетки [1
1]. Этот механизм обеспечивает активацию метаболических (транспорт глюкозы, синтез гликогена) и митогенных (синтез ДНК) эффектов инсулина.
   Работы в области молекулярной биологии и генетики показали, что у больных СД 2 имеются генетические дефекты, ответственные за передачу сигнала после соединения инсулина со своим рецептором (пострецепторные дефекты). Прежде всего нарушается транслокация переносчика глюкозы ГЛЮТ-4. В этом могут быть повинны генетические дефекты на уровне IRS-1 и/или PI 3K. При СД 2 также обнаружена нарушенная экспрессия и других генов, обеспечивающих метаболизм глюкозы и липидов: гена глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глюкокиназы, липопротеинлипазы, синтазы жирных кислот и других.
   Генетическая предрасположенность к ИР может не реализоваться и не проявиться клинически (в виде метаболического синдрома и/или СД 2) при отсутствии соответствующих факторов внешней среды: избыточного калорийного питания и низкой физической активности. Эти факторы сами по себе способствуют увеличению абдоминального ожирения, накоплению СЖК и, следовательно, усилению имеющейся ИР.   

Методы определения ИР
   
В настоящее время существует несколько методов определения ИР. Наиболее точным методом, признанным, “золотым стандартом” оценки ИР, является эугликемический инсулиновый клэмп, разработанный и предложенный DeFronzo, Andres и соавт. [12]. Согласно методике пациенту одновременно проводят инфузию инсулина для поддержания определенной степени гиперинсулинемии (выше базальной) и инфузию глюкозы для поддержания стабильного уровня гликемии. При снижении гликемии ниже базального уровня скорость инфузии глюкозы повышают, и наоборот, при повышении уровня гликемии скорость инфузии глюкозы снижают. Общее количество глюкозы, введенное за определенное время (индекс М) является
показателем воздействия инсулина на метаболизм глюкозы. Чем больше глюкозы необходимо ввести за единицу времени для поддержания стабильного уровня гликемии, тем больше пациент чувствителен к действию инсулина. Если количество введенной глюкозы невелико, значит, пациент резистентен к инсулину. К сожалению, этот метод достаточно трудоемок и дорогостоящ, что не позволяет его использовать в широкой клинической практике.
   Другой метод является упрощенной моделью клэмпа (минимальная модель) и основан на многократном определении гликемии и инсулина крови в ходе проведения внутривенного теста толерантности к глюкозе. Затем с помощью компьютерной обработки данных вычисляется индекс чувствительности к инсулину. Этот метод полностью коррелирует с методом клэмпа у лиц без диабета, однако его чувствительность снижается у больных СД.
   Наиболее простым и удобным для применения в клинической практике методом оценки ИР является изменение концентрации инсулина плазмы крови натощак. Гиперинсулинемия при нормогликемии, как правило, свидетельствует о наличии ИР и является предвестником развития СД 2. Трудность представляет стандартизация этого метода, поскольку нормальные значения инсулинемии крайне вариабельны. Предложены различные индексы для оценки ИР, рассчитываемые по соотношению концентраций инсулина и глюкозы плазмы натощак и/или после пищевой нагрузки. Одним из таких общепринятых расчетных индексов является индекс HOMA, разработанный D.Matthews [13]: инсулин сыворотки натощак (мкед/мл) . глюкоза плазмы натощак (ммоль/л
)/22,5. Чем выше индекс HOMA, тем ниже чувствительность к инсулину и, следовательно, выше ИР. Метод широко применяется в клинике, однако вследствие высокой вариабельности данных не рекомендуется для использования с целью рутинного скринига.   

Подходы к лечению ИР
   
В настоящее время существуют нефармакологические и фармакологические методы коррекции ИР. К нефармакологическим методам относятся низкокалорийная диета и физические нагрузки – фундамент, на котором базируется лечение всех больных СД 2. Как правило, у тучных больных СД 2 монотерапия диетой и физическими нагрузками не может сохранять состояние компенсации углеводного обмена в течение длительного времени, поэтому рекомендуется комбинация диетотерапии с препаратами, устраняющими ИР.
   С конца 50-х
годов фармацевтическая промышленность всего мира работает над созданием препаратов, устраняющих ИР. Препарат из группы бигуанидов (метформин) лишь отчасти решает поставленную задачу, устраняя ИР ткани печени, что проявляется снижением процессов гликогенолиза и глюконеогенеза в печени. В меньшей степени этот препарат влияет на ИР на уровне мышечной и жировой тканей. Только в конце 90-х годов появилась принципиально новая группа препаратов – тиазолидиндионы.   

Механизм действия тиазолидиндионов
   
Лекарственные средства этой группы являются синтетическими лигандами g-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARg). Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. Их также можно обнаружить в ядрах клеток сердечной мышцы, печени и почек. Cоединившись с рецепторами PPARg в ядрах клеток, тиазолидиндионы изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов [14] (рис. 2).
   В присутствии эндогенного инсулина это ведет к активации транспорта глюкозы и СЖК через стенку сосуда в ткань (см. рис. 2).
   В результате описанного механизма действия тиазолидиндионы вызывают следующие изменения метаболизма углеводов и жиров [14] (табл. 2):
   Иными словами, тиазолидиндионы, устраняя ИР, усиливают физиологическое действие собственного эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови. При отсутствии секреции эндогенного инсулина (у больных СД 1) или при сниженной его секреции (у больных с длительным течением СД 2) эта группа лекарственных средств не может оказать сахароснижающего действия.   

Характеристика препаратов
   
В настоящее время зарегистрированы три препарата из группы тиазолидиндионов:
   – троглитазон;
   – пиоглитазон;
   – розиглитазон.
   Все три препарата имеют сходную структуру, содержащую тиазолидин-2-4-дионы. Различия касаются лишь боковой цепи, которая определяет фармакологическую активность препаратов. Боковая цепь троглитазона представлена
a-токоферолом. Такая структура была предложена для усиления антиоксидантных свойств препарата. Однако за 2 года применения троглитазона (с 1997 по 1999 г.) было зарегистрировано 43 случая развития острой печеночной недостаточности (из них 28 случаев со смертельным исходом) [15]. Высокая гепатотоксичность троглитазона послужила поводом для запрещения этого препарата к применению и снятия его с производства в марте 2000 г. При анализе побочных эффектов троглитазона было установлено, что осложнения со стороны печени непосредственно связаны с боковой цепью (a-токоферолом), входящей в структуру троглитазона [16]. Два других препарата (розиглитазон и пиоглитазон) не имеют в своей структуре указанного соединения. За весь период их применения ( с 1999 г. по настоящее время) зарегистрировано лишь 2 случая острой гепатотоксичности на фоне лечения розиглитазоном и ни одного – на фоне лечения пиоглитазоном. Таким образом, к клиническому применению в настоящее время разрешены 2 препарата из группы тиазолидиндионов: пиоглитазон и розиглитазон. Оба этих препарата зарегистрированы в России (табл. 3).
   Показания и противопоказания к применению тиазолидиндионов
   Показания к применению тиазолидиндионов:

  • Впервые выявленный СД 2 с признаками ИР (при неэффективности монодиетотерапии и режима физических нагрузок)
  • СД 2 при неэффективности среднетерапевтических доз сульфонилмочевины или бигуанидов
  • СД 2 при непереносимости других сахароснижающих препаратов
  • СД 2 при сопутствующей дислипидемии

  Непременным условием эффективного применения тиазолидиндионов является сохранная секреция эндогенного инсулина!

  Противопоказания к применению тиазолидиндионов:

  • СД 1
  • Беременность и лактация
  • Кетоацидоз
  • Повышение печеночных трансаминаз >2,5 нормы
  • Сердечная недостаточность III–IV класса

  При назначении терапии препаратами из группы тиазолидиндионов необходимо мониторировать функцию печени (АЛТ, АСТ):

  • до начала лечения,
  • через 2 мес после начала лечения,
  • далее – 1 раз в год.

  Следует прекратить прием препарата при повышении АЛТ более чем в 3 раза.
   Из всех препаратов группы тиазолидиндионов наибольший опыт применения накоплен в отношении препарата “Пиоглитазон”.

Фармакокинетика пиоглитазона
   
Пиоглитазон при пероральном приеме быстро всасывается (на 81–94%) и достигает пиковой концентрации приблизительно через 2,5 ч. Препарат метаболизируется в печени с образованием пяти метаболитов, три из которых (М-II, M-III и M-IV) являются активными. Период полувыведения этих соединений составляет 26–30 ч. Поэтому пиоглитазон назначают 1 раз в день. Прием пищи существенно не влияет на активность препарата. Рекомендуемая доза препарата 30 мг/сут (максимальная – 45 мг/сут). Максимальный сахароснижающий эффект пиоглитазона наступает через 4 нед. Препарат выводится из организма преимущественно через печень (80%). Почки выводят только 20% препарата в виде неактивных метаболитов. Поэтому при почечной недостаточности коррекция дозы пиоглитазона не требуется. При нарушении функции печени назначение препарата требует осторожности вследствие того, что концентрация активного препарата в плазме крови может аккумулировать. Повышение печеночных трансаминаз более чем в 2,5 раза является противопоказанием для назначения препарата. Фармакокинетика препарата практически не изменяется с возрастом, поэтому применение пиоглитазона в среднетерапевтических дозах у лиц пожилого возраста безопасно. Данных о применении пиоглитазона у детей, страдающих СД 2, пока нет.   

Эффективность пиоглитазона

  • Влияние на углеводный обмен

  Пиоглитазон является эффективным сахароснижающим средством как при монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами (табл. 4).
   Применение пиоглитазона способствует снижению гипергликемии натощак (максимально через 6–10 нед лечения), снижению уровня НВА1с, снижению гиперинсулинемии.

  • Влияние на липидный обмен

  Тиазолидиндионы, оказывая воздействие на PPARg-рецепторы, расположенные в печеночной и жировой тканях, способствуют коррекции дислипидемии, наблюдаемой у больных СД 2. Гиполипидемический эффект является дополнительным преимуществом тиазолидиндионов перед всеми другими пероральными сахароснижающими препаратами. Пиоглитазон (даже в сравнении с другими тиазолидиндионами) оказывает наибольший гиполипидемический эффект, устраняя гипертриглицеридемию и повышая антиатерогенную фракцию холестерина липопротеидов высокой плотности – ХЛВП (табл. 5).

  • Побочные эффекты пиоглитазона

  Возможные побочные эффекты терапии пиоглитазоном отражены в табл. 6.
   Как следует из приведенных данных, гипогликемия не развивается при монотерапии пиоглитазоном. Опасность этого осложнения возникает только при комбинированной терапии пиоглитазона с препаратами, стимулирующими секрецию эндогенного инсулина или при одновременном назначении инсулина. В случае развития гипогликемии на комбинированной терапии указанными препаратами следует уменьшать дозу не пиоглитазона, а сопутствующего
препарата.
   Не вполне объяснимо появление легкой отечности голеней и стоп на фоне применения пиоглитазона. Предполагают, что это связано с сосудорасширяющим эффектом препарата, обусловленным повышением чувствительности тканей к инсулину.
   Умеренное увеличение массы тела фоне лечения пиоглитазоном также может быть объяснено повышением чувствительности тканей к эндогенному инсулину. При детальном анализе характера увеличения массы тела у людей, получающих терапию пиоглитазоном, оказалось, что данный препарат вызывает перераспределение жировой клетчатки в сторону уменьшения отложений висцерального жира и увеличения подкожного жирового слоя. Такое перераспределение жира не несет в себе риска развития сердечно-сосудистых осложнений и указывает на хорошую чувствительность к препарату.
   Повышение печеночных трансаминаз на фоне применения пиоглитазона отмечается крайне редко (0,3% случаев).   

Перспективы применения тиазолидиндионов
   
Тиазолидиндионы как препараты устраняющие ИР – ведущую причину развития СД 2, представляют собой наиболее перспективную группу лекарственных средств, целью применения которых возможно станет профилактика развития СД 2. В 1999 г. в США было инициировано исследование по профилактике развития СД 2 у лиц с НТГ, в котором шло сравнение трех методов лечения НТГ: 1) изменение образа жизни (гипокалорийная диета и режим интенсивных физических нагрузок), 2) лечение метформином, 3) лечение троглитазоном [17]. Вследствие выявленной высокой гепатотоксичности троглитазона в 2000 г. это направление исследования было закрыто и больные были переведены в группу, изменившую образ жизни. Профилактическая эффективность троглитазона все же была испытана в исследовании TRIPOD у 235 женщин с НТГ, имевших гестационный диабет в анамнезе [17]. Через 2,5 года наблюдения риск развития СД 2 снизился на 56%. Примечательно, что превентивный эффект этого препарата сохранялся более 8 мес после его отмены. Возникает предположение, что глитазоны полностью корректируют генетический дефект метаболизма глюкозы, что позволяет не только отсрочить развитие СД 2, но и полностью исключить его развитие. Однако пока это только гипотеза.
   Применение тиазолидиндионов у больных с СД 2 открывает перспективы профилактики сердечно-сосудистых осложнений, механизм развития которых во многом обусловлен имеющейся инсулинорезистентностью. Предварительные данные, касающиеся ангиопротективного эффекта тиазолидиндионов, уже получены в некоторых экспериментальных иследованиях. Подобных клинических исследований пока не проводилось.
   Таким образом, в настоящее время ИР рассматривается как ведущий фактор в развитии метаболического синдрома, СД 2 и прогрессирования атеросклероза. Лечение ИР открывает перспективы не только вторичной профилактики сосудистых осложнений СД 2 (прежде всего, сердечно
-сосудистой патологии), но первичной профилактики самого СД 2. В связи с этим большие надежды возлагаются на принципиально новую группу препапатов, устраняющих ИР периферических тканей – группу тиазолидиндионов. Профилактическую роль этой группы препаратов еще предстоит изучить и доказать в проспективных контролируемых клинических исследованиях. На сегодняшний день абсолютно доказана их высокая эффективность в отношении лечения СД 2 со сниженной чувствительностью тканей к действию эндогенного инсулина.  

Список исп. литературыСкрыть список
1. Reaven GM. Diabetes 1988; 37: 1595–1607.
2. Borona E, Kiechl S, Willeit J. et al. Diabetes 1998; 47: 1643–8.
3. Stumvoll M, Jacob S. Diabetes 1999; 107: 107–10.
4. Himsworth HP, Kerr RB. Clin Sci 1939; 4: 119–52.
5. Neel V. Am J Hum Genet 1962; 14: 352–62.
6. Coleman D. Science 1979; 203: 663–5.
7. Balkau B, Eschwege E. Diabetes Obesity & Metab 1999; 1 (Suppl. 1): S23–S31.
8. Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Diabetologia 2000; 43: 148–55.
9. Стаут Р.У. Гормоны и атеросклероз: Пер. с англ. М.: Медицина. 1985; 240 с.
10. Haffner SM, D’Agostino RJ, Mykkanen L. et al. Diabetes Care 1999; 22: 562–8.
11. Kellerer M, Lammers R, Haring H-U. Diabetes 1999; 107: 97–106.
12. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Am J Physiol 1979; 237: E214–E223.
13. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS. et al. Diabetology 1985; 28: 412–9.
14. Tan MH. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108 (Suppl. 2): S224–S232.
15. Tolman KG. Int J Clin Pract 2000; Suppl. 113: 29–4.
16. Diabetes Prevention Study Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N E J Med 2002; 393–403.
17. ADA. The prevention or delay of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002; 25: 742–9.
Количество просмотров: 4178
Предыдущая статьяСиндром множественных эндокринных неоплазий типа 2
Следующая статьяПрофилактика сосудистых осложнений сахарного диабета: решенные и нерешенные вопросы

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир