Предварительные результаты наблюдательной программы по оценке длительности терапии бевацизумабом в ежедневной клинической практике у больных метастатическим колоректальным раком №01 2013

Онкология Современная онкология - Предварительные результаты наблюдательной программы по оценке длительности терапии бевацизумабом в ежедневной клинической практике у больных метастатическим колоректальным раком

Номера страниц в выпуске:5-9
Для цитированияСкрыть список
И.В.Поддубная1, Е.В.Бобровская2, Л.Ю.Владимирова3, С.С.Гордеев4, И.С.Давиденко5, С.А.Емельянов6, О.В.Жаркова7, И.А.Королева8, С.Ю.Красильникова9, С.Ч.Майкопарова10, Т.А.Малышева11, А.А.Модестов2, А.Н.Морозов12, Г.Б.Стаценко13, Е.А.Стрыгина5, Э.Х.Тлиш14, П.С.Феоктистова15, А.С.Чичканова16, Н.З.Шерман17 . Предварительные результаты наблюдательной программы по оценке длительности терапии бевацизумабом в ежедневной клинической практике у больных метастатическим колоректальным раком. Современная онкология. 2013; 01: 5-9
Резюме
Цель данной программы – оценить среднюю длительность терапии Авастином (бевацизумабом) у больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) в ежедневной клинической практике онкологических учреждений России.
Методы. Наблюдательная программа проводится по инициативе Российской медицинской академии последипломного образования (Москва) и основана на результатах лечения больных мКРР в 24 клинических центрах разных регионов РФ. В наблюдательную программу включаются пациенты, получающие лекарственное лечение мКРР в соответствии с локальными стандартами и рекомендациями. Набор пациентов в программу не закончен. В статье приводятся ее предварительные результаты.
Результаты. По состоянию на 1 марта 2013 г. в программу включены 117 пациентов, из них 43 больных раком прямой кишки и 74 больных раком ободочной кишки. У 70 (60%) пациентов исходно были синхронные отдаленные метастазы, у 47 (40%) они развились после первичного радикального хирургического лечения. На момент анализа 112 пациентов получали терапию бевацизумабом в сочетании с различными режимами химиотерапии (ХТ); 25 пациентов получали более 1-й линии ХТ, из них у 8 введение бевацизумаба было отменено (у 6 – в связи с прогрессированием заболевания); 33 (29%) пациента были переведены на монотерапию бевацизумабом в процессе лечения. Эффект от ХТ с одновременным введением (7–10 инфузий) бевацизумаба сохранялся у 73% пациентов, из них у 4% – полный ответ, у 27% – частичный ответ, у 42% – стабилизация. Симптоматическую терапию получали 63 (56%) пациента. Побочные эффекты лечения отмечены у 18 (16%) пациентов, из них у 13 – 4-й степени.
Выводы. Таргетная терапия с включением бевацизумаба широко входит в практику клинических учреждений РФ. Добавление бевацизумаба не вызывает увеличения токсичности ХТ. Сочетание бевацизумаба со стандартными режимами ХТ позволяет добиться высоких показателей контроля заболевания.
Ключевые слова: колоректальный рак, метастатический, таргетная терапия, бевацизумаб.

Preliminary results of an observational program for estimating the duration
of bevacizumab therapy in patients with metastatic colorectal cancer in daily clinical practice
I.V.Poddubnaya, E.V.Bobrovskaya, L.Yu.Vladimirova, S.S.Gordeev, I.S.Davidenko, S.A.Emelyanov, O.V.Zharkova,
I.A.Koroleva, S.Yu.Krasilnikova, S.Ch.Maikoparova, T.A.Malysheva, A.A.Modestov, A.N.Morozov, G.B.Stachenko,
E.A.Strygina, E.Kh.Tlish, P.S.Feoktistova, A.S.Chichkanova, N.Z.Sherman

Summary
Objective: to estimate the average duration of therapy with Avastin (bevacizumab) in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) in the daily clinical practice of cancer care facilities in Russia.
Methods. The observational program is being implemented on the initiative of the Russian Medical Academy for Postgraduate education RF (Moscow) and it is based on the results of treating patients with mCRC in 24 clinical centers from different regions of the Russian Federation. The observational program includes patients receiving drug treatment for mCRC in accordance with the local standards and guidelines. Program patient enrolment has not been over yet. The paper presents preliminary results.
Results. As of March 1, 2013, the program enrolled 117 patients, including 43 with rectal cancer and 74 with colon cancer. At baseline
70 (60%) patients had synchronous distant metastases and 47 (40%) patients developed synchronous distant metastases after primary radical surgery. At the analysis, 112 patients were treated with bevacizumab in combination with different chemotherapy (CT) regimens; 25 patients received more than the 1 line of CT, in 8 of them bevacizumab was discontinued (because of disease progression in 6 cases); 33 (29%) patients were switched to bevacizumab monotherapy during treatment. The effect of CT with simultaneous administration of
7–10 infusions of bevacizumab was preserved in 73% of the patients; 4 and 27% showed complete and partial responses, respectively; stabilization was noted in 42%. Sixty-three (56%) patients received symptomatic therapy. Adverse events were observed in 18 (16%) patients, 13 of them had grade 4 reactions.
Conclusion. Targeted therapy with bevacizumab is in considerable use in the health care facilities of the Russian Federation. The addition of bevacizumab to CT does not increase toxicity of CT. The combination of bevacizumab and standard CT regimens can achieve high disease control rates.
Key words: metastatic colorectal cancer, targeted therapy, bevacizumab.

Сведения об авторах
И.В.Поддубная – д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАМН, зав. каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ, Москва
Е.В.Бобровская – ГУЧ КГБУЗ Красноярский ККОД им. А.И.Крыжановского
А.А.Модестов – ГУЧ КГБУЗ Красноярский ККОД им. А.И.Крыжановского
Л.Ю.Владимирова – д-р мед. наук, проф., Ростовский НИОИ Минздрава РФ
С.С.Гордеев – канд. мед, наук, ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
И.С.Давиденко – д-р мед. наук, Краснодарский краевой онкологический диспансер
Е.А.Стрыгина – Краснодарский краевой онкологический диспансер
С.А.Емельянов – Республиканский клинический онкологический диспансер, Ижевск
О.В.Жаркова – канд. мед. наук, Кемеровский областной кинический онкологический диспансер
И.А.Королева – д-р мед. наук, Самарский областной клинический онкологический диспансер
С.Ю.Красильникова – Свердловский областной онкологический диспансер
С.Ч.Майкопарова – канд. мед. наук, Адыгейский республиканский онкологический диспансер, Майкоп
Т.А.Малышева – Пермский краевой онкологический диспансер
А.Н.Морозов – Тольяттинская ГКБ №5
Г.Б.Стаценко – Омский областной клинический онкологический диспансер
Э.Х.Тлиш – канд. мед. наук, Республиканский онкологический диспансер, Грозный
П.С.Феоктистова – Нижневартовский городской онкологический диспансер
А.С.Чичканова – Нижегородский областной онкологический диспансер
Н.З.Шерман – Кировский областной клинический онкологический диспансер

Колоректальный рак (КРР) занимает 2-е место как в структуре заболеваемости (11,4%), так и в структуре смертности (13,1%) от злокачественных новообразований в Российской Федерации [1]. В 2011 г. в нашей стране этот диагноз был впервые поставлен 26 535 мужчинам и 32 935 женщинам; 17 082 мужчины и 20 871 женщина умерли от этого заболевания. Общее соотношение заболеваемости и смертности составило 63,8%, что отражает позднюю диагностику и крайне неудовлетворительные общие результаты лечения. При этом в мировой практике широко говорится об успехах в лечении КРР, в том числе запущенных стадий. Так, в широко цитируемой базе данных SEER 5-летняя выживаемость больных КРР
III стадии составляет 69,6%, и это результаты лечения за сравнительно давний период (2002–2008 гг.) [2]. В отношении метастатического КРР (мКРР) за последние десятилетия также достигнуты значительные успехи: сочетание стандартной химиотерапии (ХТ) с лечением моноклональными антителами позволило увеличить медиану продолжительности жизни этой категории пациентов до 20 мес и более [3, 4]. Таким образом, даже при условии поздней диагностики соотношение заболеваемости и смертности при использовании современных методов лечения не должно превышать 50%, так как у подавляющего числа больных, в том числе с метастатическими формами заболевания, можно добиться продолжительности жизни более 1 года.
Публикация посвящена детальному рассмотрению одного из важных аспектов современной высокотехнологичной помощи больным мКРР – продолжительности терапии Авастином (бевацизумабом) в современной клинической практике.
Авастин (бевацизумаб) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF). Блокирование VEGF приводит к ряду клинически значимых эффектов – препятствию образования новых кровеносных сосудов [5, 6], нормализации кровообращения в самой опухоли и, соответственно, повышению биодоступности противоопухолевых препаратов [7], а также подавлению опухолевого ангиогенеза [8].
Бевацизумаб был зарегистрирован для лечения мКРР в 2004 г. на основании данных многоцентрового рандомизированного исследования III фазы AVF2107g, в котором было продемонстрировано достоверное увеличение общей выживаемости (ОВ) в общей популяции с 15,6 до 20,3 мес (p<0,001) в группе пациентов, получавших режим IFL + бевацизумаб в терапии 1-й линии, и с 17,6 до 27,7 мес (p=0,04) у больных с немутированным типом
K-Ras [9]. Эффективность бевацизумаба в комбинации с режимами на основе оксалиплатина в терапии 1 и 2-й линии мКРР была доказана в исследованиях NO16966 и E3200 [3, 10].
Эффективность и безопасность бевацизумаба также изучалась в ходе крупных проспективных наблюдательных исследований, проводившихся в условиях ежедневной клинической практики (First BEAT, BRiTE, ARIES) [11–13]. Суммарно в этих работах приняли участие более 5 тыс. пациентов. Условия проведения исследований были максимально приближены к общей клинической практике, без строгого указания режимов проводимого лечения, с возможностью индивидуализации терапии по усмотрению врача. В исследовании BRiTE клинически была подтверждена гипотеза о возможности продолжения терапии бевацизумабом в комбинации с режимом ХТ 2-й линии после прогрессирования заболевания: медиана продолжительности жизни в группе больных, продолжавших получать бевацизумаб после прогрессирования в комбинации со 2-й линией ХТ (642 больных), составила 31,8 мес, а аналогичный показатель для тех, кто получал только 2-ю линию ХТ без бевацизумаба (531 больных), – 19,9 мес. Разница была статистически достоверной: относительный риск – ОР 0,48 (95% доверительный интервал – ДИ 0,41–0,57; p<0,001). Результаты ARIES подтвердили данные исследования BRiTE. После первого прогрессирования во 2-й линии больные были разделены на 3 подгруппы: не получавшие далее специфического лечения (127 больных), получавшие только ХТ (417 больных) и получавшие ХТ в комбинации с бевацизумабом (539 больных). Медиана выживаемости после первого прогрессирования составила 5,2, 8,5 и 16,3 мес соответственно для этих групп (ОР 0,41; p<0,001). Таким образом, сохранение применения бевацизумаба после первого прогрессирования (во 2-й линии) приводит к достоверному увеличению времени жизни больных по сравнению с группами его отмены [13].
Ранее полученные при наблюдательных исследованиях данные о целесообразности продолжения терапии бевацизумабом после прогрессирования на 1-й линии ХТ были подтверждены в 2012 г. рандомизированным клиническим исследованием III фазы TML, в котором приняли участие 820 пациентов: выживаемость до прогрессирования составила 5,7 мес в группе больных, получавших 2-ю линию ХТ с бевацизумабом, и 4,1 мес в группе, получавших только ХТ (ОР 0,68; 95% ДИ 0,59–0,78; p<0,0001), а ОВ была больше на 1,4 мес – 11,2 и 9,8 мес соответственно (p=0,0062) [14].
Еще одним показанием к назначению бевацизумаба может быть поддерживающая терапия больных диссеминированным КРР после достижения максимального ответа. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы MACRO было продемонстрировано, что проведение 12 курсов ХТ по схеме XELOX с добавлением бевацизумаба идентично по эффекту проведению 6 курсов такого лечения и последующей поддерживающей терапии бевацизумабом в монорежиме [15].
Целью наблюдательной программы, проводящейся в российских центрах, являлась оценка длительности терапии Авастином (бевацизумабом) у больных мКРР в соответствии с ежедневной клинической практикой и локальными рекомендациями. Дополнительно в рамках программы проанализированы все рассмотренные выше аспекты применения бевацизумаба в различных клинических ситуациях.

Материалы и методы
По состоянию на 1 марта 2013 г. в наблюдательную программу включены больные диссеминированным КРР, получающие лечение в 24 клинических центрах разных регионов РФ.
Основные критерии включения: наличие гистологически верифицированного диссеминированного КРР, отсутствие предшествующей ХТ диссеминированного КРР, возраст старше 18 лет, статус ECOG 0–2, отсутствие беременности (для женщин детородного возраста).
Критерии исключения: наличие индивидуальных противопоказаний к проведению ХТ и лечению бевацизумабом. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в наблюдательной программе.
Применяемые режимы лечения: стандартная ХТ (на основе фторпиримидинов) в соответствии с существующими стандартами терапии + бевацизумаб в дозе 7,5 мг/кг
1 раз в 3 нед либо 5 мг/кг 1 раз в 2 нед. Длительность терапии бевацизумабом: в соответствии с локальными рекомендациями минимум до прогрессирования заболевания либо до развития неприемлемой токсичности или смерти пациента.
В программе оценивались: медиана продолжительности терапии бевацизумабом, причины отмены бевацизумаба, стратегия лечения больных диссеминированным КРР до и после назначения бевацизумаба в лечебных учреждениях, используемые химиотерапевтические режимы и сопутствующая терапия при лечении бевацизумабом, а также общая лечебно-диагностическая тактика в отношении этой категории больных. Дополнительно оценивались частота контроля заболевания на фоне проводимого лечения, безопасность и переносимость ХТ в сочетании с бевацизумабом. Степень тяжести НЯ оценивалась по шкале NCI-CTC, контроль лечения – по критериям RECIST на основании данных компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Представляются предварительные результаты проводимой программы.

Результаты
Исследуемая группа

За период с февраля 2012 г. по 1 марта 2013 г. в программу были включены 117 пациентов, из них 54 завершили лечение бевацизумабом; остальные продолжают получать лечение (табл. 1).
1-t1.jpg
В исследуемую группу вошли 117 пациентов – 54 (46%) мужчины и 63 (54%) женщины, медиана возраста составила 56 лет; у 43 (37%) пациентов первичная опухоль локализовалась в прямой кишке, у 74 (63%) – в ободочной кишке; у 70 (60%) пациентов опухолевый процесс был исходно диссеминированный, у 47 (40%) – отмечено прогрессирование после первичного радикального лечения.
Чаще всего выявлено метастатическое поражение печени (75% пациентов), легких (30% пациентов), нерегионарных лимфатических узлов (22% пациентов); у 47% пациентов было изолированное метастатическое поражение печени, у 10% – поражение печени и легких, и лишь у 5% – только метастазы в легкие.
Адъювантная ХТ ранее проведена 35 (30%) пациентам; у 16 (14%) пациентов ХТ с включением бевацизумаба была первым этапом специфического лечения.
КТ была выполнена 86 (73%) пациентам, однако только у 3% – с внутривенным контрастированием. МРТ на этом этапе обследования выполнена 20 (17%) пациентам, во всех случаях без внутривенного контрастирования. Большинству пациентов (80 больных; 68%) не выполнялся анализ на определение статуса гена K-RAS. Среди пациентов, у которых проводилось данное исследование (37 больных), мутация была выявлена у 14 (37,8%), что соответствует общемировым данным [17, 18].

Лечение
Из 112 пациентов, начавших получать лечение (5 из 117 больных, включенных в программу, находились на этапе инициирующего визита), только 83 (76%) в ХТ 1-й линии получали 2-компонентную схему лечения на основе фторпиримидинов, и 1 пациенту проводилась 3-компонентная схема FOLFOXIRI. Все больные получали бевацизумаб в терапии 1-й линии. В ХТ 2-й линии 2-компонентные схемы лечения на основе фторпиримидинов получали 7 (41% от прошедших 2-ю линию) пациентов (табл. 2).
1-t2.jpg
Всего 2-ю линию ХТ получали 25 (22,3%) пациентов, из них 17 (68%) – с применением бевацизумаба; 8 (32%) пациентам в ХТ 2-й линии бевацизумаб был отменен. Наиболее частыми причинами отмены бевацизумаба в терапии 2-й линии врачи называли прогрессирование заболевания (5 больных) и отсутствие препарата (2 больных).
В процессе лечения 33 (29%) пациента были переведены на монотерапию бевацизумабом, из них подавляющее большинство (30 больных) – после терапии 1-й линии.
У 8 пациентов были названы объективные причины перевода на монотерапию бевацизумабом – отказ пациента от ХТ (2 больных) и тяжелая переносимость ХТ (6 больных); у 14 пациентов в качестве причины прекращения лечения – завершение курса ХТ, у 13 – стабилизация, у 1 – прогрессирование заболевания.
На момент анализа имеются только предварительные данные об эффективности ХТ с включением бевацизумаба: среди 48 пациентов, которые получали одновременно ХТ и 7–10 введений бевацизумаба, контроль над опухолью достигнут у 73%, из них у 4% – полный ответ, у 27% – частичный ответ и у 42% – стабилизация; у 5 (8%) пациентов удалось добиться перевода опухоли в резектабельное состояние, в дальнейшем этим больным выполнен хирургический этап лечения.
Наиболее частыми причинами отмены бевацизумаба были прогрессирование заболевания – у 21 (39%) пациента, отсутствие препарата – у 18 (33%) пациентов, отказ от лечения – у 5 (9%) пациентов.

Нежелательные явления на терапии
Согласно полученным от врачей сообщениям, нежелательные явления (НЯ) отмечены всего у 29 (25,8%) пациентов (табл. 3). У 9 (8%) они были классифицированы врачами как проявления 3-й степени: диарея (4), ладонно-подошвенный синдром (2), полинейропатия (2), тромбоцитопения (1); у 1 (0,9%) – тошнота 4-й степени. У 7 (6,2%) пациентов отмечены проявления 2-й степени, и у 3 (2,7%) степень не указана. Наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты: диарея (7), тромбоцитопения (4), лейкопения (3).
1-t3.jpg

Обсуждение

Таргетная терапия на сегодняшний день является неотъемлемым компонентом лечения больных мКРР. Антиангиогенные препараты входят в стандарты и рекомендации по лечению данной категории пациентов в большинстве стран мира. Тем не менее актуальным является изучение особенностей использования современных методов лечения с учетом особенностей национальной системы здравоохранения с целью выявления и предупреждения факторов, которые могут снизить эффективность их применения.
Проведенный анализ отражает неудовлетворительное качество диагностики и лечения больных диссеминированным КРР в ежедневной клинической практике. Большинству пациентов до начала лечения не проводится адекватная диагностика: только у 3% больных выполнена КТ с внутривенным контрастированием, у 25% – не выполнены ни КТ, ни МРТ. Неадекватная диагностика накладывает значительные ограничения на возможность как первичной оценки распространенности заболевания, так и на мониторинг эффективности лечения. Исследование статуса K-Ras выполнено только у 1/3 больных – 37 (32%) человек. Из них «дикий» тип определен у 23 (62,2%) больных, мутированный – у 14 (37,8%), что соответствует международным данным.
Еще более серьезной проблемой является неадекватный выбор схемы лекарственного лечения даже в 1-й линии. Несмотря на то что в наблюдательную программу включались только соматически сохранные пациенты (ECOG 0–2), почти у 1/4 (24%) из них в 1-й линии проводилось лечение без включения оксалиплатина или иринотекана. Возможно, это объясняется в первую очередь отсутствием препаратов в клиниках, однако назначение схем IROX, схем, содержащих митомицин и гемцитабин, а также монотерапии оксалиплатином или иринотеканом, не соответствует современным представлением о ХТ диссеминированного КРР и не может быть объяснено организационными трудностями и недостатком снабжения. В ХТ 2-й линии только 7 пациентов из 17 получали
2-компонентное лечение, и 5 была назначена монотерапия капецитабином. Следование международным рекомендациям ХТ диссеминированного КРР, использование всех 3 активных химиопрепаратов в процессе лечения каждого пациента (фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан) могло бы значительно повысить и общую эффективность лечения, и эффективность его комбинации с современными таргетными препаратами, такими как бевацизумаб.
Неоднозначность выбора схем терапии и небольшая продолжительность наблюдения в исследуемой группе не позволяют объективно судить об эффективности добавления бевацизумаба, однако предварительные результаты достаточно высоки и с малой вероятностью могли быть достигнуты при использовании только ХТ.
Интерпретация данных о токсичности лечения также вызывает вопросы: согласно полученной от врачей информации побочные эффекты отмечены у сравнительно небольшого числа (18 больных), однако у подавляющего большинства (12 больных) – 3-й степени. Возникает вопрос об адекватности выявления умеренных побочных реакций и, соответственно, своевременности назначения симптоматического лечения. Некоторые побочные реакции в программе классифицированы некорректно: так, только у 1 пациента отмечено НЯ 4-й степени – тошнота. Тем не менее в классификации NCI-CTC в критериях оценки тошноты 4-я степень отсутствует, так как тошнота по определению не может быть жизнеугрожающим состоянием. Все зарегистрированные проявления токсичности характерны для использованных режимов ХТ.
Период наблюдения в исследовании пока недостаточен для полноценной оценки продолжительности лечения бевацизумабом в клинической практике. У 1/3 (33%) пациентов единственной причиной отмены препарата явилось его отсутствие в клинике. Проблемы лекарственного снабжения требуют более широкого обсуждения, так как имеют прямое влияние на выживаемость больных [3]. Увеличение продолжительности терапии бевацизумабом также может положительно повлиять на результаты лечения.
Таким образом, проведение наблюдательных исследований позволяет выявить многие аспекты лечебно-диагностической тактики в отношении больных диссеминированным КРР. Таргетная терапия широко входит в клиническую практику, однако эффективность ее применения напрямую зависит от правильности построения стратегии лечения, что на сегодняшний день представляет значительную проблему.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2011 г. (заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ МНИОИ им. П.А.Герцена, 2013.
2. SEER stat fact sheets: colon and rectum. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/colorect.html
3. Saltz LB et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26 (12): 2013–9.
4. Cutsem Van E et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011; 29 (15): 2011–9.
5. Kerbel RS, Folkman J. Clinical translation of antiangiogenesis inhibitors. Nat Rev Cancer 2002; 2: 727–39.
6. McMahon G. VEGF receptor signaling in tumor angiogenesis. Oncolog 2000; 5: 3–10.
7. Jain RK. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy. Nat Med 2001; 7: 987–9.
8. Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer 2003; 3: 401–10.
9. Hurwitz H et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350 (23): 2335–42.
10. Giantonio BJ et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007; 25 (12): 1539–44.
11. Van Cutsem E et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Ann Oncol 2009; 20 (11): 1842–7.
12. Kozloff M et al. Clinical outcomes associated with bevacizumab-containing treatment of metastatic colorectal cancer: the BRiTE observational cohort study. Oncolog 2009; 14 (9): 862–70.
13. Cohn AL, Bekaii-Saab T et al. Clinical outcomes in bevacizumab (BV)-treated patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from ARIES observational cohort study (OCS) and confirmation of BRiTE data on BV beyond progression (BBP). J Clin Oncol 2010; 28 (15): 3596.
14. Arnold D, Thierry A, Bennouna J. Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study). J Clin Oncol 2012; 30: CRA 3503.
15. Tabernero J, Aranda E, Gomez A. Phase III study of first-line XELOX plus bevacizumab (BEV) for 6 cycles followed by XELOX plus BEV or single-agent (s/a) BEV as maintenance therapy in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC). The MACRO Trial (Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors – TTD). J Clin Oncol 2010; 28 (15): 3501.
16. Rosati G et al. XELOX and bevacizumab followed by single-agent bevacizumab as maintenance therapy as first-line treatment in elderly patients with advanced colorectal cancer: the boxe study. Cancer Chemother Pharmacol 2013; 71 (1): 257–64.
17. Kobunai T et al. The frequency of KRAS mutation detection in human colon carcinoma is influenced by the sensitivity of assay methodology: a comparison between direct sequencing and real-time PCR. Biochem Biophys Res Commun 2010; 395 (1): 158–62.
18. Brink M et al. K-ras oncogene mutations in sporadic colorectal cancer in The Netherlands Cohort Study. Carcinogen 2003; 24 (4): 703–10.
Количество просмотров: 1270
Следующая статьяТенденции в диагностике и лечении злокачественных глиом (По материалам Конгресса «Trends in Central Nervous System Malignancies» при поддержке EORTC, ESMO, EANO. Прага, 22–23 марта 2013 г.)

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир