Персистирующие трофобластические опухоли «низкого риска»: результаты лечения №01 2014

Онкология Современная онкология - Персистирующие трофобластические опухоли «низкого риска»: результаты лечения

Номера страниц в выпуске:21-25
Для цитированияСкрыть список
М.Н.Тихоновская, Л.А.Мещерякова, В.В.Кузнецов. Персистирующие трофобластические опухоли «низкого риска»: результаты лечения. Современная онкология. 2014; 01: 21-25
Резюме
Цель исследования – изучить особенности диагностики, клинического течения и результаты лечения персистирующих трофобластических опухолей (ПТО) низкого риска резистентности. В России исследования по изучению ПТО до сих пор не проводились.
Материалы и методы: С 1996 по 2012 г. 127 пациенток получили стандартную химиотерапию Mtx/Fa в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН по поводу ПТО низкого риска. При развитии резистентности схема лечения менялась в соответствии с количеством баллов по шкале оценки риска резистентности. При 6 и менее баллах проводилась терапия дактиномицином, при 7 и более баллах – полихимиотерапия (ПХТ) по схеме ЕМА-СО.
Результаты: Маркерная ремиссия достигнута у 109 (85,8%) пациенток при помощи монотерапии метотрексатом, 18 (14,2%) пациенткам потребовалась смена режима ХТ в связи с резистентностью опухоли; 16 пациенток получали дактиномицин, из них излечены 14, а 2 потребовалось проведение ХТ 3-й линии по схеме ЕМА-СО. Маркерная ремиссия достигнута у 2 из 2 пациенток, которым потребовалось проведение ПХТ по схеме ЕМА-СО при развитии резистентности к метотрексату. Рецидив заболевания отмечен у 2 (1,6%) пациенток. Общая выживаемость составила 100%.
Заключение: При регулярном наблюдении пациенток после эвакуации пузырного заноса, своевременной диагностики и адекватной терапии частота излечения ПТО достигает 100%.
Ключевые слова: гестационные трофобластические опухоли, персистирующая трофобластическая болезнь, низкий риск резистентности.

Low-risk persistent trophoblastic disease: results of treatment
M.N.Tikhonovskaya, L.A.Meshcheryakova, V.V.Kuznetcov

Summary

Purpose: The aim of this study was to investigate diagnostic peculiarities, clinical features and management outcome of patients with low risk persistent gestational trophoblastic disease (PTD). Any study on this theme hasn’t taken place in Russia.
Materials and methods: Between 1996 and 2012, 127 women with PTD were commenced at N.N.Blokhin ROSC. If patients developed MTX resistance or toxicity, treatment was altered according to the score system. If the risk of resistance was up to 6 points, patients received dactinomycin; if greater than 6 points, patients received EMA/CO.
Results: b-hCG values normalized in 109 (85,8%) of 127 patients with MTX alone, whereas 18 (14,2%) of 127 patients required a change in treatment, because of MTX resistance. 16 patients changed to dactinomycin, of whom 14 achieved normal b-hCG values, and 2 required third-line chemotherapy with EMA/CO. b-hCG values normalized in 2 of 2 patients who changed directly to EMA/CO from MTX. Overall survival was 100% and the relapse rate was 1,6%.
Conclusion: In the case of regular follow-up after hydatidiform mole (HM) evacuation, early identification and adequate treatment of PTD the cure rates approach 100%.
Key words: gestational trophoblastic tumors, persistent trophoblastic disease, low risk resistance.

Сведения об авторах
Тихоновская Мария Николаевна – акад. аспирант отд-ния гинекологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.
E-mail: rommary03@mail.ru
Мещерякова Людмила Александровна – д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния гинекологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Кузнецов Виктор Васильевич – д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием гинекологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

Введение
Персистирующие трофобластические опухоли (ПТО) развиваются исключительно после пузырного заноса (ПЗ), являющегося результатом генетических нарушений беременности. При развитии ПЗ возникает феномен персистенции клеток трофобласта в организме женщины.
В норме после эвакуации ПЗ остаточная ткань трофобласта и персистирующие клетки трофобласта подвергаются самостоятельной редукции. Однако в ряде случаев пролиферативная активность элементов трофобласта сохраняется и развивается персистирующая трофобластическая болезнь (ПТБ), что характеризуется повышенным или даже растущим уровнем b-хорионического гонадотропина человека (b-ХГЧ). b-ХГЧ является идеальным опухолевым маркером для ТБ.
По данным мировой литературы, ПТО развивается в 4–10% случаев после эвакуации частичного ПЗ [1] и в 15–20% случаев после эвакуации полного ПЗ [2, 3].
Пациентки с подтвержденным диагнозом ПЗ наблюдаются у гинеколога или могут быть направлены к онкологу для динамического наблюдения. Динамическое наблюдение включает еженедельное определение сывороточного уровня b-ХГЧ. При плато или повышении b-ХГЧ в 3 последовательных исследованиях больной показана химиотерапия – ХТ (рекомендации International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO, 2000 г.) [4]. При регулярном наблюдении пациенток после удаления ПЗ диагностика ПТО не представляет трудностей. Большинство пациенток оказываются в группе «низкого риска», излечение достигает 100% [5, 6]. В РФ исследования по изучению ПТО не проводились.
В РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН накоплен большой опыт лечения ПТО. Цель данного исследования – изучить особенности диагностики, клинического течения и лечения ПТО низкого риска резистентности к ХТ. В исследовании проанализированы следующие данные: количество раздельных диагностических выскабливаний (РДВ), время от эвакуации ПЗ до начала лечения, уровень b-ХГЧ до начала лечения, локализация и количество метастазов (МТС), стадия FIGO, риск резистентности, количество курсов, токсичность ХТ (по шкале токсичности по критериям Clinical Trial Centre, National Cancer Institute, Canada – СТС-NСI), причины резистентности, исход лечения, фертильность.

Материалы и методы
В исследование вошли 127 пациенток, получавших стандартное лечение в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 1996 по 2012 г. по поводу ПТБ с низким риском резистентности к ХТ. У всех пациенток диагноз ПЗ подтвержден морфологически (препараты пересмотрены в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН). Для постановки диагноза ПТО использовались следующие критерии:
1. Плато или повышение b-ХГЧ после эвакуации ПЗ в 3 последовательных исследованиях (1, 8, 15-й дни).
2. Гистологическая верификация злокачественной трофобластической опухоли (ЗТО) после эвакуации ПЗ (редко).
Диагноз ПТО ставится при наличии хотя бы одного из критериев и не требует морфологической верификации. До 2012 г. использовался дополнительный критерий постановки диагноза ПТО: повышенный уровень
b-ХГЧ через 6 мес после эвакуации ПЗ. Однако в исследовании R.Agarwall показано, что ни у одной из 66 пациенток с повышенным уровнем ХГ через 6 мес после удаления ПЗ при постепенном его снижении ПТО не развились [7]. В нашем исследовании такие пациентки не встречались.
Обследование больных с ПТО включало: сбор анамнеза, анализ настоящих жалоб, гинекологический осмотр, пересмотр гистологических препаратов после эвакуации ПЗ, определение уровня b-ХГЧ в сыворотке крови, ультразвуковое исследование органов малого таза, брюшной полости, забрюшинного пространства, рентгенография органов грудной клетки. При необходимости обследование дополнялось компьютерной томографией (КТ) органов грудной клетки, КТ или магнитно-резонансной томографией головного мозга. Эта информация использовалась для определения стадии и оценки риска резистентности болезни к ХТ по шкале Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (табл. 1). В соответствии с риском резистентности планировалось лечение больных.

6-t1.jpg

Возраст пациенток варьировал от 15 до 55 лет (средний возраст – 32 года). Распределение пациенток по возрастным группам представлено на рис. 1. Наиболее многочисленной (26,7%) оказалась возрастная группа 25–30 лет.
В анамнезе ни у одной больной не было ПЗ или ЗТО. Гистерэктомия выполнена 8 (6,3%) пациенткам: 7 (5,5%) – до обращения в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 1 – в плане комбинированного лечения в связи с резистентностью опухоли.
Общая характеристика пациенток представлена в табл. 2.

6-t2.jpg

«Золотым стандартом» ХТ 1-й линии для ТБ «низкого риска» является монотерапия метотрексатом с лейковорином [8]. Лечение проводилось в режиме: метотрексат 50 мг внутримышечно в 1, 3, 5, 7-й дни + лейковорин (фолиниев6-1.jpgая кислота) 10 мг внутримышечно во 2, 4, 6, 8-й дни, введение через 30 ч после каждого введения мето­трексата (Mtx/Fa – режим ХТ, включающий метотрексат и его антидот лейковорин). Курс – 14 дней. Лечение продолжалось до маркерной ремиссии (нормализации сывороточного уровня b-ХГЧ), после чего проводилось 3 профилактических курса ХТ в том же режиме (6 нед). Динамический контроль сывороточного уровня b-ХГЧ в процессе лечения осуществлялся накануне лечения, затем каждые 2 нед, т.е. накануне каждого последующего курса. ак эффективная ХТ расценивалась при снижении уровня b-ХГЧ более чем на 10% за 1 курс лечения. Более медленное снижение маркера расценивалось как плато и служило поводом для смены режима ХТ. В случае развития резистентности к ХТ 1-й линии пациентка обследовалась повторно. Заново определялся риск резистентности опухоли к ХТ. В случае низкого риска проводилась ХТ дактиномицином (500 мкг в 1, 2, 3, 4, 5-й дни, курс – 14 дней), в случае высокого риска – полихимиотерапия (ПХТ) по схеме ЕМА-СО (режим ХТ, включающий комбинацию препаратов этопозид + метотрексат + дактиномицин + циклофосфан + винкристин): метотрексат 100 мг/м2 внутривенно струйно + 200 мг/м2 внутривенно в течение 12 ч в 1-й день, этопозид 100 мг/м2 в 1 и 2-й дни, дактиномицин 500 мкг в 1 и 2-й дни, циклофосфан 600 мг/м2 в 8-й день, винкристин 1 мг/м2 в 8-й день, лейковорин 15 мг внутримышечно через 24 ч после начала введения метотрексата, затем каждые 12 ч, всего 4 инъекции [9]. После достижения маркерной ремиссии и завершения профилактической ХТ больные наблюдались амбулаторно. Уровень b-ХГЧ определялся каждые 2 нед в течение 3 мес, затем ежемесячно в течение года.

Результаты
Средний интервал времени с момента эвакуации ПЗ до начала лечения составил 9,5 нед (6-2.jpg1–70 нед). Уровень
b-ХГЧ до начала лечения 30–755 тыс. мМЕ/мл, что в среднем составило 29 105 мМЕ/мл. У 63,8% пациенток уровень b-ХГЧ варьировал в пределах 100–10 000 мМЕ/мл (рис. 2).
При анализе историй болезни выявлены следующие клинические симптомы ПТО: боли внизу живота у
12 (9,5%) пациенток, сукровичные выделения из половых путей – 13 (10,2%), кровянистые выделения из половых путей – 49 (38,6%), выраженная слабость, головокружение – 1 (0,8%), дисменорея – 3 (2,4%), обильное маточное кровотечение у 9 (7,1%) пациенток; 25,2% пациенток к моменту постановки диагноза жалобы не предъявляли.По результатам проведенного обследования у 103 (81,1%) пациенток не определялись МТС за пределами матки, у
18 (14,2%) пациенток выявлены МТС в легких, у 4 (3,2%) – во влагалище, у 1 больной – и в легких, и во влагалище, и у 1 – определялся отсев на брюшине малого таза. У 27 (21,3%) пациенток опухоль в полости матки не определялась, из них 7 – пациентки со II и III стадиями заболевания.
Лечение всех пациенток начато со стандартной ХТ в режиме Mtx/Fa, количество курсов варьировало от 4 до 14 и составило в среднем 6,8. Полная ремиссия после 1-й линии ХТ достигнута у 109 (85,8%) больных, 16 (12,6%) пациенток излечены во 2-й линии ХТ. При помощи ХТ 1 и
2-й линии полная ремиссия достигнута у 125 (98,4%) пациенток (табл. 3).

6-t3-4-5-6.jpg

Резистентность к ХТ развилась у 20 пациенток: у 18 – к 1-й, у 2 – ко 2-й линии лечения. Количество курсов ХТ до развития резистентности варьировало от 2 до 11 и в среднем составило 5,8 курса. Проведенный анализ показал, что резистентность к ХТ 1-й линии чаще развивалась у пациенток, которые до обращения в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН получали лекарственное лечение в нестандартных режимах:
у 4 больных из 8 (50,0%) по сравнению с 14 из 119 (11,8%).
У пациенток, излеченных с помощью ХТ 1-й линии, общее количество баллов по шкале ВОЗ составило 1,9, у больных с резистентной к ХТ 1-й линии опухолью – 3,3. Сравнительный анализ 2 групп пациенток представлен в табл. 4. В результате проведенного обследования сделан вывод о том, что неблагоприятными факторами прогноза для развития резистентности к ХТ 1-й линии у больных ПТО низкого риска являются: нестандартная ХТ в анамнезе, высокий уровень b-ХГЧ (более 40 тыс. мМЕ/мл), интервал между эвакуацией ПЗ и началом стандартной ХТ (более 8 нед).
Рецидив заболевания развился у 2 пациенток после успешной ХТ 1-й линии, обе пациентки излечены. Рецидивов болезни после ХТ 2-й линии в нашем исследовании не было.
У 96 (75,6%) больных, получавших метотрексат с лейковорином, не отмечено каких-либо побочных действий ХТ. У 4 пациенток отмечены как гематологическая токсичность, так и побочные действия, не связанные с гематологической токсичностью. Осложнения, не связанные с гематологической токсичностью, отмечены у 28 пациенток (табл. 5).
Гематологическая токсичность ХТ 1-й линии отмечена у 7 (5,5%) пациенток преимущественно в виде лейкопении. Отмена лечения имела место у 3 пациенток: причинами послужили тромбоцитопения 3-й степени, повышение печеночных трансаминаз 3-й степени, выраженная гастроэнтеротоксичность.
Ни одна пациентка, получавшая стандартное лечение по поводу ПТО низкого риска в условиях РОНЦ
им. Н.Н.Блохина РАМН, не погибла от прогрессирования заболевания. У 14 больных (2012 года лечения) стойкая ремиссия наблюдается более года, у 11 (2011 года лечения) – более 2 лет, остальные пациентки излечены более 3 лет назад.
Менструальная функция до завершения лекарственной терапии восстановилась у 87 пациенток, причем у 44 – во время профилактического лечения. У 14 пациенток менструации восстановились после завершения лечения, в среднем через 3,3 нед (1–12 нед). После завершения лечения беременность наступила у 22 (17,3%), о родах достоверно известно у 11 пациенток; 19 пациенток были в перименопаузе или с гистерэктомией в анамнезе. Данные о репродуктивном статусе 86 пациенток отсутствуют.
Повторных ПЗ не было ни у одной больной. У 1 пациентки в дальнейшем развилась послеродовая эпителиоидная опухоль, больная излечена. У 1 пациентки с III стадией заболевания через 1,5 года после завершения лечения выявлен саркоидоз легких. Ни у одной больной не выявлена вторая злокачественная опухоль.

Обсуждение
На данный момент в мире проведено много исследований по оценке эффективности лечения пациенток с ПТО низкого риска резистентности. Наиболее значимые из них представлены в табл. 6.
Приблизительно 9–33% пациенток, получавших монотерапию по поводу ПТО низкого риска, нуждаются в ПХТ в связи с резистентностью к 1-й линии лечения или развитием токсичности [5, 6, 10]. В нашем исследовании пациентки получали ХТ 2-й линии только в связи с резистентностью опухоли, их число составило 18 (14,2%). Все больные с резистентной ПТО излечены. Интересно отметить, что 99,2% пациенток излечены только с помощью ХТ, 1 больной в перименопаузе произведена гистерэктомия в плане комбинированного лечения в связи с резистентностью опухоли.
Большой интерес представляет вопрос о причинах развития резистентности у больных ПТО низкого риска. По данным мировой литературы, основная причина сводится к исходному уровню b-ХГЧ как количественному показателю массы опухоли [11]. В исследовании S.McGrath (2010 г.) [12] показано, что при исходном уровне b-ХГЧ от более 100 000 до менее 400 000 мМЕ/мл резистентность к ХТ 1-й линии развилась в 70% наблюдений, при уровне b-ХГЧ свыше
400 000 мМЕ/мл резистентность развилась у всех 3 пациенток. В нашем исследовании из 5 больных с уровнем b-ХГЧ 100–400 тыс. мМЕ/мл резистентность развилась у 3, с уровнем b-ХГЧ свыше 400 тыс. мМЕ/мл – у 1 пациентки из 2. При этом средний показатель уровня b-ХГЧ в группе больных, резистентных к ХТ 1-й линии, был на 40 тыс. мМЕ/мл выше. По результатам нашего исследования наиболее неблагоприятными факторами развития резистентности являются нестандартная ХТ в анамнезе, исходный уровень b-ХГЧ свыше 40 000 мМЕ/мл, а также размер опухоли более 3 см.
По данным исследования Khan и соавт., только у
13 (5,2%) женщин развилась токсичность 3–4-й степени. Токсические проявления: мукозит и стоматит, боль в грудной клетке (плевре), тромбоцитопения, маточное кровотечение, боль в животе, нарушение функции печени, сыпь и перикардиальный выпот. Из 250 пациенток 141 (56,4%) забеременела после лечения, 128 (90,7%) с удачным исходом. После ХТ по поводу ПТО не отмечалось повышения количества развития вторичных опухолей [13].
Общая выживаемость в нашем исследовании составила 100%, что сравнимо с данными мировой статистики.
Таким образом, монотерапия метотрексатом остается основным методом лечения ПТО низкого риска. Это относительно недорогой и эффективный режим [14]. Исследования показывают высокую эффективность и относительно низкий риск токсичности.
Основываясь на опыте лечения пациенток с ПТО низкого риска резистентности в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, можно заключить, что разработка и внедрение стандартных методов диагностики, лечения и наблюдения пациенток с ПТО низкого риска позволило достичь высоких результатов в лечении данной патологии. При этом нет риска развития вторичных опухолей и (что самое главное) сохранена репродуктивная функция.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Rice LW, Berkowitz RS, Lage JM et al. Persistent gestational trophoblastic tumor after partial hydatidiform mole. Gyn Oncol 1990; 36 (3): 358–62.
2. Berkowitz RS, Goldstein DP. Gestational trophoblastic disease. Cancer 1995; 76 (Suppl. 10): 2079–85.
3. Козаченко В.П. Клиническая онкогинекология. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2005; с. 277–315.
4. Ngan HY, Bender H, Benedet JL et al. FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Gestational trophoblastic neoplasia. FIGO 2000 staging and classification. Int J Gynаecol Obstet 2003; 83 (Suppl. 1): 175–7.
5. McNeish IA, Strickland S, Holden L et al. Low-risk persistent gestational trophoblastic disease: outcome after initial treatment with low-dose methotrexate and folinic acid from 1992 to 2000. J Clin Oncol 2002; 20 (7): 1838–44.
6. Khan F, Everard J, Ahmed S et al. Low-risk persistent gestational trophoblastic disease treated with low-dose methotrexate: efficacy, acute and long-term effects. Br J Cancer 2003; 89 (12): 2197–201.
7. Agarwal IR, Teoh S, Short D et al. Chemotherapy and human chorionic gonadotropin concentrations 6 months after uterine evacuation of molar pregnancy: a retrospective cohort study. Lancet 2012; 379: 130–5.
8. Bagshawe KD, Dent J, Newlands ES et al. The role of low-dose methotrexate and folinic acid in gestational trophoblastic tumors. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96 (7): 795–802.
9. Мещерякова Л.А. Стандартное лечение трофобластической болезни. Практич. онкология. 2008; 9 (3): 160–70.
10. Dooren MS, Pennington GW, Millar DR et al. Results of low-dose methotrexate treatment of persistent gestational trophoblastic disease in Sheffield 1980–1987. Acta Oncol 1988; 27: 551–6.
11. Berkowitz RS, Goldstein DP, Bernstein MR. Methotrexate with citrovorum factor rescue as primary therapy for gestational trophoblastic disease. Cancer 1982; 50: 2024–7.
12. McGrath S, Short D, Harvey R et al. The management and outcome of women with post-hydatidiform mole «low-risk» gestational trophoblastic neoplasia, but hCG levels in excess of 100000IUI-1. Br J of Cancer 2010; 102: 810–4.
13. Seckl MJ, Rustin GJ. Late toxicity after therapy of gestational tropgoblastic tumors. In: B.Hancock, E.Newlands, R.Berkowitz, L.Cole. Gestational Trophoblastic Disease, online book. 2 ed. 2003; pp. 367–79.
14. Fisher PM, Hancock BW. Gestational trophoblastic diseases and their treatment. Cancer Treat Rev 1997; 23: 1–16.
Количество просмотров: 1236
Предыдущая статьяРоль топотекана в тактике пролонгации бесплатинового интервала при рецидивах рака яичников
Следующая статьяРоль тамоксифена в терапии метастатического рака яичника

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир