Роль таргетной терапии в лечении распространенного гепатоцеллюлярного рака №01 2015

Онкология Современная онкология - Роль таргетной терапии в лечении распространенного гепатоцеллюлярного рака

Номера страниц в выпуске:50-54
Для цитированияСкрыть список
Е.Б.Шахнович1, О.Б.Кербиков2, Е.А.Кулага3. Роль таргетной терапии в лечении распространенного гепатоцеллюлярного рака. Современная онкология. 2015; 01: 50-54
Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний в мире. Успех терапии ГЦР напрямую зависит от диагностики заболевания на ранней стадии и своевременного назначения правильного лечения пациентам. Согласно современным рекомендациям системная стандартная лекарственная химиотерапия не является оптимальным вариантом лечения пациентов с распространенным ГЦР. В настоящее время единственным одобренным таргетным препаратом для лечения ГЦР является Нексавар (сорафениб). Сорафениб – первый таргетный препарат с доказанной способностью увеличивать общую выживаемость по сравнению с плацебо у пациентов с нерезектабельным ГЦР. На данный момент уже накоплен большой опыт применения сорафениба при ГЦР как в рамках международных клинических исследований (SHARP, Азиатско-Тихоокеанское исследование, GIDEON), так и в реальной практике в России.
Ключевые слова: гепатоцеллюлярный рак, первичный рак печени, таргетная терапия, сорафениб, Нексавар, химиотерапия, доксорубицин.
shakhnovich@yandex.ru
Для цитирования: Шахнович Е.Б., Кербиков О.Б., Кулага Е.А. Роль таргетной терапии в лечении распространенного гепатоцеллюлярного рака. Современная онкология. 2015; 1: 50–54.

The role of targeted therapy in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma

E.B.Shakhnovich1, O.B.Kerbikov2, E.A.Kulaga3
1A.V.Vishnevsky Institute of Surgery of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Bol'shaia Serpukhovskaia, d. 27;
2Federal Research Center for Specialized Types of Medical Assistance and Medical Technologies of FMBA of Russia. 115682, Russian Federation, Moscow, Orekhovyi bul'var, d. 28;
3M.V.Lomonosov Moscow State University. 119192, Russian Federation, Moscow, Lomonosovskii pr., d. 31, korp. 5


Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common cancer in the world. The success of HCC therapy directly depends on diagnosis of early stage of the disease and proper treatment in a timely manner. According to the current recommendations, the systemic standard chemotherapy is not the best option for treating patients with advanced HCC. Nexavar (sorafenib) is currently the only approved targeted drug for the HCC treatment. Sorafenib is the first targeted drug with proven ability to improve overall survival in patients with HCC, compared with placebo. Researchers have already gained extensive experience in treatment HCC using sorafenib within the context of international clinical trials (SHARP, Asia-Pacific, GIDEON), and in actual clinical practice in Russia.
Key words: hepatocellular carcinoma, primary liver cancer, targeted therapy, sorafenib, Nexavar, chemotherapy, doxorubicin.
shakhnovich@yandex.ru
For citation: Shakhnovich E.B., Kerbikov O.B., Kulaga E.A. The role of targeted therapy in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Journal of modern oncology. 2015; 1: 50–54.

Последние годы одной из важных задач современной клинической онкологии является повышение эффективности лечения гепатоцеллюлярного рака (ГЦР). В Российской Федерации несколько лет назад ГЦР чаще выявляли на поздних стадиях онкологического процесса, когда у пациентов уже присутствовали вторичные проявления заболевания и выраженная печеночная недостаточность, или же диагноз был находкой патологоанатома. В большинстве случаев проведение лечения на поздних стадиях ГЦР не представлялось возможным и выявление данного злокачественного новообразования на фоне цирроза печени считалось «смертельным приговором». На данный момент благодаря ранней диагностике, увеличению онкологической настороженности и развитию идеи мультидисциплинарного подхода для выявления и терапии ГЦР появилась реальная возможность эффективного лечения этого заболевания на разных стадиях онкологического процесса. Пересмотр подходов к диагностике и лечению ГЦР за счет появления терапии целенаправленного действия (таргетной) обусловил увеличение интереса специалистов к изучению всех аспектов данного заболевания. Известно, что более чем в 80% случаев рак печени возникает на фоне цирроза и является главной причиной смертности пациентов с циррозом печени [1]. Успех терапии напрямую зависит от диагностики заболевания на ранней, бессимптомной стадии и при проведении скрининга в группах риска развития ГЦР. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL–EORTC) в программы скринингового обследования необходимо включать пациентов из групп высокого риска развития ГЦР [2]:
• Пациенты с циррозом печени, класс А и В по Чайлд–Пью.
• Пациенты с циррозом печени, класс С по Чайлд–Пью, ожидающие трансплантации печени.
• Носители вируса гепатита B (HBV) без цирроза печени с активным гепатитом или почечно-клеточным раком в семейном анамнезе.
• Пациенты без цирроза печени с хроническим гепатитом С и далеко зашедшим фиброзом печени (F3 по METAVIR).
Nexavar(A4)pechen.jpg />Основным методом диагностики групп высокого риска развития ГЦР является ультразвуковая томография (УЗвТ). Оптимальный временной промежуток между двумя исследованиями с целью скрининга ГЦР определяется двумя основными параметрами: скоростью роста опухоли до предела ее обнаружения и заболеваемостью в целевой популяции. Учитывая среднее время, за которое происходит удвоение опухолевой массы ГЦР (от 80 до 117 дней), был принят интервал для УЗвТ-обследования – 1 раз в 6 мес. При постановке диагноза распространенного ГЦР появляется вопрос о лекарственном лечении таких пациентов. Европейские и американские онкологические общества и ассоциации по изучению печени (ESMO–ESDO, EASL–EORTC, AASLD) препаратом выбора для терапии ГЦР считают сорафениб и не рекомендуют стандартную системную химиотерапию – ХТ (рис. 1) [2–4]. 9-1.jpg
В рекомендациях Национальной всеобщей онкологической сети США (NCCN) системную цитотоксическую терапию пациентам с нерезектабельным ГЦР (нГЦР) рекомендуется назначать только в рамках клинических исследований [5].
Согласно практическим рекомендациям по лекарственному лечению больных первичным раком печени Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) для пациентов с распространенным ГЦР рекомендуется назначение сорафениба, и только при ограниченной доступности сорафениба и в отсутствие противопоказаний возможна ХТ [6] (табл. 1). t9-1.jpg При ограниченной доступности сорафениба и в отсутствие противопоказаний возможна ХТ антрациклин-/платиносодержащими режимами в сочетании с фторпиримидинами. Цитотоксическая полихимиотерапия ГЦР позволяет получить объективный эффект в ~20% случаев, но не увеличивает продолжительности жизни [6].
Прогресс в понимании патогенеза ГЦР позволил приступить к разработке таргетных препаратов. В настоящее время единственным одобренным таргетным препаратом для лечения ГЦР является сорафениб (Нексавар), относящийся к группе мультикиназных ингибиторов тирозинкиназ. Сорафениб является препаратом с низкомолекулярной массой и высокой биодоступностью. Механизм его действия заключается в блокировании сигнального каскада опухолевой клетки. Он воздействует на два главных патологических пути, участвующих в гепатоканцерогенезе. Сорафениб блокирует ангиогенез (VEGFR-2 и PDGFR) и клеточную пролиферацию, за счет ингибирования Raf/MEK/ERK-пути происходят усиление апоптоза в опухоли, снижение пролиферативной активности [7]. Сорафениб – первый таргетный препарат с доказанной способностью увеличивать общую выживаемость (ОВ) по сравнению с плацебо у пациентов с нГЦР. На данный момент уже накоплен большой опыт применения сорафениба при ГЦР в рамках международных клинических исследований (SHARP, Азиатско-Тихоокеанское исследование, GIDEON) и накапливается в реальной практике в РФ. Данные неконтролируемого исследования II фазы, в котором участвовали 137 больных диссеминированным ГЦР с сопутствующим циррозом печени класса А или В по Чайлд–Пью, показали, что в результате применения сорафениба в дозе 800 мг/сут (суточная доза препарата была разбита на 2 приема по 400 мг) частичная регрессия была достигнута у 2,2% пациентов, в 35% наблюдений констатирована стабилизация болезни более 4 мес, время до прогрессирования составило 5,5 мес, медиана ОВ – 9,2 мес [8]. За этим небольшим клиническим исследованием последовало исследование II фазы сравнения эффективности и безопасности комбинированного применения доксорубицина и сорафениба с монотерапией доксорубицином у пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой. В исследование были включены 96 пациентов (47 пациентов получали «доксорубицин + сорафениб», 49 пациентов получали «доксорубицин + плацебо»). Исследование было досрочно остановлено, так как было выявлено существенное улучшение ОВ при комбинации цитостатика с таргетным препаратом. Медиана ОВ составила 13,7 мес (95% доверительный интервал – ДИ 8,9 – не достигнуто) у пациентов, получавших комбинированную терапию, и 6,5 мес (95% ДИ 4,5–9,9) у пациентов, получавших только доксорубицин [9].
Затем эффективность и безопасность сорафениба изучалась в 2 крупных регистрационных плацебо-контролируемых исследованиях III фазы: SHARP и Азиатско-Тихоокеанское исследование [10, 11]. В исследование SHARP были включены 602 больных, из которых 299 пациентов получали сорафениб и 303 пациента – плацебо. Сорафениб назначался по 400 мг перорально 2 раза в день, лечение проводилось до прогрессирования заболевания. Критериями включения больных были отсутствие предшествующей системной ХТ, общий статус по шкале ECOG не выше 2 баллов, функция печени по Чайлд–Пью: класс А [11]. Уже во втором промежуточном анализе было принято решение о преждевременном прекращении исследования в связи со статистически значимым увеличением показателя ОВ в группе больных, получавших сорафениб; больные группы плацебо были переведены на лечение сорафенибом. ОВ составила 10,7 мес у больных, получавших сорафениб, и 7,9 мес в группе плацебо (отношение рисков – ОР 0,69; 95% ДИ 0,55–0,87; р<0,001). Таким образом, отмечалось снижение риска смерти на 31% в группе больных, получавших сорафениб (рис. 2). 9-2.jpg
Одногодичная ОВ составила 44 и 33% случаев в группе сорафениба и плацебо соответственно. Кроме того, использование сорафениба также статистически значимо позитивно повлияло на продолжительность медианы до прогрессирования. В сравниваемых группах она составила 5,5 и 2,8 мес (ОР 0,58; 95% ДИ 0,45–0,74; p<0,001). Контроль заболевания был выше в группе больных, получавших сорафениб (43% vs 32%; p=0,002). Побочные эффекты, наблюдаемые при применении сорафениба, обусловлены повреждениями желудочно-кишечного тракта, кожных покровов, но по выраженности не превышали 1 и 2-й степени. В Азиатско-Тихоокеанском исследовании участвовали 226 больных ГЦР. Рандомизация производилась в соотношении 2:1 (сорафениб/плацебо), но критерии включения больных значительно отличались от исследования SHARP. Заболевание у этих пациентов носило более распространенный характер. В нем преимущественно участвовали больные, у которых был диагностирован гепатит В, – 73% (в исследовании SHARP: 74% vs 46% в европейской группе (табл. 2). ОВ была значительно меньше и составила 6,5 мес vs 10,7 мес в европейском исследовании, медиана времени до прогрессирования составила всего 2,8 мес vs 1,4 мес в группе плацебо (ОР 0,57; 95% ДИ 0,42–0,79; p=0,0005). Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), связанными с приемом препарата, в группе сорафениба были ладонно-подошвенный синдром (у 45% пациентов), диарея (25,5%), алопеция (18,8%) и слабость (20,8%). Все НЯ в группе сорафениба, так же как и в исследовании SHARP, по выраженности не превышали 1 и 2-й степени [10]. t9-2.jpg В 2009 г. после регистрации препарата сорафениб во многих странах мира (в РФ препарат для терапии ГЦР был зарегистрирован в 2008 г.) было инициировано крупное Международное неинтервенционное проспективное исследование GIDEON (глобальное исследование терапевтических подходов к лечению пациентов с нГЦР с применением препарата сорафениб) с целью расширения объема имеющихся данных о применении препарата сорафениб у пациентов с циррозом печени класса В по классификации Чайлд–Пью. Пациенты с циррозом печени класса В по Чайлд–Пью, как правило, исключались из клинических исследований, проводившихся в популяции больных ГЦР, поскольку тяжелая дисфункция печени может искажать результаты исследования. В исследование был включен 3371 пациент из 39 стран пяти разных регионов мира в рамках реальной клинической практики. Исследование позволило сделать два очень важных вывода. С одной стороны, в реальной клинической практике лечение препаратом сорафениб получают пациенты с нГЦР без учета класса цирроза печени по Чайлд–Пью, а с другой стороны, было отчетливо продемонстрировано, что cтатус цирроза является важным неблагоприятным прогностическим фактором ОВ пациентов с нГЦР. Медиана ОВ у пациентов с циррозом печени класса А была значительно выше, чем у пациентов с классами В и С: при наличии цирроза печени класса A по Чайлд–Пью (1968 пациентов) медиана ОВ составила 13,6 мес, при циррозе печени класса В по Чайлд–Пью (666 пациентов) она была почти в 3 раза меньше – 5,2 мес (рис. 3). 9-3.jpg
Профиль безопасности препарата сорафениб у пациентов с нГЦР в рамках исследования GIDEON был предсказуемым и контролируемым вне зависимости от функции печени [12]. По результатам представленных исследований (исследования II фазы, SHARP и Азиатско-Тихоокеанское исследование, GIDEON) сорафениб стал стандартом терапии распространенного ГЦР. За последний год было получено много мало обнадеживающих результатов клинических исследований, изучающих новые таргетные препараты для терапии ГЦР: бевацизумаб, бриваниб, сунитиниб, эверолимус [13–16]. Несмотря на это, продолжаются поиск и изучение новых таргетных препаратов для терапии ГЦР.

Заключение

При ранних и промежуточных стадиях ГЦР существует достаточно много вариантов лечения (хирургический, радиочастотная катетерная аблация – РЧА, трансартериальная химиоэмболизация – ТАХЭ), и прогноз для этих больных может быть достаточно благоприятным. При распространенном ГЦР многие европейские и американские онкологические общества и ассоциации по изучению опухолевой патологии печени (ESMO–ESDO, EASL–EORTC, AASLD) не рекомендуют системную ХТ для лечения распространенного ГЦР [2–4]. На сегодняшний день основным методом лечения распространенного ГЦР является таргетная терапия, а единственным препаратом, доказавшим свою эффективность и рекомендованный многими онкологическими обществами и ассоциациями по изучению печени (ESMO–ESDO, EASL–EORTC, AASLD, NCCN, RUSSCO), является сорафениб [2–6]. Сорафениб – первый таргетный препарат с доказанной возможностью увеличивать ОВ по сравнению с плацебо у пациентов с нГЦР. Результаты многочисленных крупных международных исследований сорафениба (SHARP, Азиатско-Тихоокеанское, GIDEON и др.) позволили ему присвоить высочайший уровень доказательности и силы рекомендаций 1А и стать стандартом терапии распространенного ГЦР [10–12].

Сведения об авторах:
Шахнович Елена Борисовна – врач-онколог, ФГБУ Институт хирургии им. А.В.Вишневского. E-mail: shakhnovich@yandex.ru
Кербиков Олег Борисович – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ ФНКЦ специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий
Кулага Евгения Александровна – аспир. фак-та фундаментальной медицины ФГБОУ ВПО МГУ им. М.В.Ломоносова
Список исп. литературыСкрыть список
1. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus a 17-year cohort study of 214 patients. Hepatology 2006; 43: 1303–10.
2. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 908–43.
3. Bruix J, Sherman M. Management of Hepatocellular Carcinoma: An Update. Hepatology 2011; 53 (3).
4. Verslype C, Rosmorduc O, Rougier P. ESMO Guidelines Working Group. Hepatocellular carcinoma: ESMO–ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23
(Suppl. 7): vii41–8.
5. http://nccn.org
6. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных первичным раком печени Российского общества клинической онкологии (RUSSCO). Версия 2014; с. 243–52. / Prakticheskie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniiu bol'nykh pervichnym rakom pecheni Rossiiskogo obshchestva klinicheskoi onkologii (RUSSCO). Versiia 2014; s. 243–52. [in Russian]
7. Wilhelm S, Carter C, Lynch M et al. Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer. Nat Rev Drug Dis 2006; 5 (10): 835–44.
8. Abou-Alfa GK, Schwartz L, Ricci S et al. Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24 (26): 4293–300.
9. Abou-Alfa GK, Johanson P, Knox J et al. Preliminary results from Phase II, randomized, double-blind study of sorafenib plus doxorubicin vs. placebo plus doxorubicin in patients with advanced hepatocellular carcinoma. ECCO 14 – European Cancer Conference. Barselona, Spain, 23–27 Sept. 2007.
10. Cheng AL, Kang YK, Chen Z et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10 (1): 25–34.
11. Llovet JM et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359 (4): 378–90.
12. Marrero J et al. Final analysis of GIDEON (Global Investigation of the rapeutic DEcisions in hepatocellular carcinoma and of its treatment with sorafeNib) in >3000 sorafenib-treated patients: clinical findings in patients with liver dysfunction. Poster presented at the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. May 31 – June 4 2013. Chicago, Illinois USA.
13. Faivre S, Raymond E, Boucher E et al. Safety and efficacy of sunitinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: an open-label, multicentre, phase II study. Lancet Oncol 2009; 10 (8): 794–800.
14. Johnson PJ, Qin S, Park JW et al. Brivanib vs. sorafenib as first-line therapy in patients with unresectable, advanced hepatocellular carcinoma: results from the randomized phase III BRISK-FL study. J Clin Oncol 2013; 31 (28): 3517–24.
15. Boige V, Malka D, Bourredjem A et al. Efficacy, safety, and biomarkers of single-agent bevacizumab therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Oncologist 2012; 17 (8): 1063–72.
16. Zhu AX, Kudo M, Assenat E et al. EVOLVE-1: Phase 3 study of everolimus for advanced HCC that progressed during or after sorafenib. Abstr. J Clin Oncol 2014; 32 (Suppl. 3): 172.
Количество просмотров: 1527
Предыдущая статьяИспользование комбинированных пластических вмешательств в реконструкции послеоперационных дефектов мягких тканей грудной стенки при хирургическом лечении местно-распространенного рака молочной железы

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир