Пеметрексед (алимта) №02 2006

Онкология Современная онкология - Пеметрексед (алимта)

Номера страниц в выпуске:36-39
Для цитированияСкрыть список
С.А.Тюляндин . Пеметрексед (алимта). Современная онкология. 2006; 02: 36-39
Пиримидины и пурины, основные строительные материалы для синтеза ДНК, всегда были перспективной мишенью для разработки новых противоопухолевых препаратов. Первым представителем семейства антиметаболитов был метотрексат, который блокировал работу фермента тетрагидрофолатредуктазы и тем самым образование тетрагидрофолата – необходимого кофактора для синтеза нуклеотидов, в частности тимидинмонофосфата. 5-Фторурацил и ралтитрексед (томудекс) ингибировали фермент тимидилатсинтетазу, необходимый для синтеза нуклеотидов. Данный обзор посвящен новому препарату из группы антиметаболитов – пеметрекседу (алимта, компания "Eli Lilly", США), который продемонстрировал способность к ингибированию нескольких важных ферментов, принимающих участие в синтезе пуринов и пиримидинов.
Пеметрексед является аналогом фолиевой кислоты, который попадает в клетку с помощью активного транспорта [1–3]. Попав в клетку, пеметрексед подвергается полиглутамации. Как сам пеметрексед, так и его пентаглутамированные дериваты обладают выраженным ингибирующим действием на ключевые ферменты, участвующие в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований. Пеметрексед подобно 5-фторурацилу и ралтитрекседу ингибирует фермент тимидилатсинтетезу, что приводит к нарушению синтеза деокситимидинмонофосфата, дефициту тимидиновых оснований, необходимых для синтеза ДНК, и снижению пролиферативной активности клетки. Пеметрексед и его полиглутамированные дериваты ингибируют фермент дегидрофолатредуктазу, которая ответственна за продукцию тетрагидрофолата – необходимого кофактора для синтеза пиримидиновых и пуриновых оснований. Следующей мишенью пеметрекседа является фермент глицинамид рибонуклеотид формилтрансфераза, участвующий в синтезе пуриновых оснований. Полиглутамация пеметрекседа не только приводит к повышению его ингибиторной активности по отношению к перечисленным ферментам (более чем в 60 раз), но и замедляет элиминацию препарата из клетки, увеличивая время воздействия на мишени-ферменты и внутриклеточную концентрацию.
Предклинические исследования продемонстрировали, что пеметрексед эффективно тормозит рост многих клеточных линий экспериментальных опухолей, в том числе и тех, которые гиперэкспрессируют тимидилатсинтетазу и резистентны к 5-фторурацилу [1]. Показано, что пеметрексед и 5-фторурацил обладают большим синергизмом противоопухолевого эффекта, чем пеметрексед и метотрексат. Аддитивный противоопухолевый эффект отмечен при совместном использовании пеметрекседа и гемцитабина, производных платины, винорельбина, доксорубицина, циклофосфана. Пеметрексед потенцирует эффект лучевой терапии.
При проведении первой фазы клинических испытаний изучались три разных режима введения пеметрекседа внутривенно в течение 10 мин: ежедневно 5 дней каждые 3 нед, еженедельно 4 нед с повторением на 6-й неделе и однократно каждые 3 нед [1]. При ежедневном и еженедельном введение пеметрекседа максимально переносимая доза составила 5,2 и 10 мг/м2 соответственно, дозолимитирующей токсичностью была нейтропения. При однократном введении каждые 3 нед была достигнута максимально переносимая доза 700 мг/м2, дальнейшую эскалацию которой лимитировали нейтропения и тромбоцитопения. Для изучения препарата в рамках II фазы было выбрано однократное введение пеметрекседа в рекомендуемой дозе 600 мг/м2. Проведенные фармакокинетические исследования показали, что при внутривенном введении препарата время полужизни составляет 3 ч, клиренс препарата 40 мл/мин/м2, около 80% препарата выводится с мочой в неизмененном виде [4]. Учитывая основной характер почечного пути выведения препарата, его следует назначать только пациентам с клиренсом креатинина не менее 45 мл/мин.
Анализ токсических осложнений был проведен у 872 больных раком толстой кишки, поджелудочной железы, пищевода и молочной железы, получавших пеметрексед в дозе 500–600 мг/м2 каждые 3 нед в рамках исследований по II фазе [1]. Основными проявлениями токсичности была нейтропения и тромбоцитопения 3–4-й степени, частота которых составила 50 и 15% соответственно. Частота эпизодов инфекции на фоне нейтропении составила 2%, кровотечений, обусловленных тромбоцитопенией, – менее 1%. Кожная сыпь 3–4-й степени отмечена у 7% больных, назначение кортикостероидов уменьшало или предотвращало развитие кожной сыпи на последующих курсах. Диарея и мукозиты 3–4-й степени зарегистрированы у 2% больных. Часто эти осложнения развивались на фоне нейтропении 4-й степени. Частота летальных исходов, обусловленных токсичностью пеметрекседа, составила 1,5%.
Поскольку пеметрексед ингибирует фолатзависимые ферменты, было сделано предположение, что токсичность препарата может быть более выраженной у больных с дефицитом фолатов. Анализ различных факторов показал, что высокая токсичность пеметрекседа наблюдается у больных с повышенным содержанием гомоцистеина, что является косвенным свидетельством фолатдефицитных состояний [5]. Значение коррекции фолатдефицитных состояний было показано в рандомизированном исследовании цисплатина и комбинации цисплатина и пеметрекседа у больных мезотелиомой плевры [6]. После включения первых 43 больных в группу комбинированной химиотерапии было отмечена высокая частота гастроинтестинальной токсичности и нейтропении, что обусловило смертность от токсичности 7,3%. После этого всем больным, получающим пеметрексед, был назначен прием фолиевой кислоты 350–1000 мкг ежедневно внутрь и внутримышечное введение витамина B12 в дозе 1000 мкг еженедельно 9 нед. Эти меры привели к существенному сокращению частоты побочных эффектов пеметрекседа без существенного влияния на эффективность и являются обязательными при планировании лечения этим препаратом. Одновременно для уменьшения частоты и выраженности кожной токсичности всем больным рекомендуют прием дексаметазона в дозе 4 мг внутрь 2 раза в день накануне, в день введения и после введения пеметрекседа.

Немелкоклеточный рак легкого
Оценка эффективности и токсичности пеметрекседа в дозе 500–600 мг/м2 каждые 3 нед была проведена в 3 исследованиях. В двух из них пеметрексед использовали в качестве первой линии у больных, ранее не получавших химиотерапию [7, 8]. Частота объективного эффекта составила 16–21%, медиана продолжительности жизни – 7,2 и 9,2 мес, 1-годичная выживаемость – 25 и 32%. В исследовании E.Smith и соавт. пеметрексед использовали у больных с прогрессированием во время терапии или через 3 мес после проведенной химиотерапии [9]. Объективные эффекты достигнуты у 5% больных, получавших производные платины в первой линии, и у 14% больных, не получавших производные платины. Медиана продолжительности жизни составила 6,4 и 4 мес, 1-годичная выживаемость 15 и 20% соответственно. Результаты этих исследований убедительно доказывают, что пеметрексед обладает существенной эффективностью у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), как ранее не леченных, так и с прогрессированием после химиотерапии первой линии.
Результаты этих исследований послужили основанием для проведения рандомизированного лечения по сравнению эффективности доцетаксела и пеметрекседа в качестве второй линии химиотерапии [10]. В исследование был включен 571 больной с назначением либо доцетаксела в дозе 75 мг/м2 или пеметрекседа в дозе 500 мг/м2 каждые 3 нед. Больные в группе   пеметрекседа получали фолаты и витамин В12, а также дексаметазон для профилактики кожной токсичности.
Противоопухолевая эффективность двух препаратов в качестве второй линии химиотерапии НМРЛ была одинаковой, о чем свидетельствуют частота объективных эффектов, медиана времени до прогрессирования и продолжительности жизни. Важно другое: эти равные результаты были получены за счет противоположно разной токсичности. Доцетаксел, как и ожидалось, был причиной глубокой нейтропении у 40% больных, при этом у 12% это осложнение было причиной развития фебрильной нейтропении и инфекции. Пеметрексед лишь у незначительного числа больных обусловливал развитие этих опасных для жизни осложнений. Пеметрексед несколько чаще по сравнению с доцетакселом был причиной повышения трансаминаз. Результаты этого исследования послужили основанием для FDA рекомендовать пеметрексед в качестве второй линии химиотерапии у больных НМРЛ.
Пеметрексед ввиду низкой токсичности представляется перспективным кандидатом для создания комбинаций в первую очередь с производными платины. В двух исследованиях цисплатин назначали в дозе 75 мг/м2 и пеметрексед 500 мг/м2 каждые 3 нед [11, 12]. Все больные принимали дексаметазон, добавления фолиевой кислоты или витамина В12 не проводили. Частота объективных эффектов составила 39 и 45%, медиана продолжительности жизни – 8,9 и 10,9 мес, 1-годичная выживаемость – 49–50%. Основными проявлениями токсичности 3–4-й степени была нейтропения (37–59%), тромбоцитопения (3–17%), диарея (6–10%), тошнота и рвота (3–6%). Кожную сыпь 1–2-й степени наблюдали у 29–36% больных, несмотря на прием дексаметазона.
Пеметрексед в дозе 500 мг/м2 назначали совместно с карбоплатином AUC=6 каждые 3 нед 50 больным НМРЛ [13]. Все больные получали фолаты и витамин B12. Частота объективного эффекта составила 24%, медиана продолжительности жизни и 1-годичная выживаемость – 13,5 мес и 56%. Частота нейтропении 3–4-й степени была 26%, остальные проявления токсичности встречались эпизодически (<5%). G. Scagliotti и соавт. в своем исследовании подтвердили высокую эффективность комбинации карбоплатина AUC=6 и пеметрекседа 500 мг/м2 каждые 3 нед, достигнув объективного эффекта у 32% больных и медианы продолжительности жизни 9,9 мес. В этом же исследовании была изучена комбинация оксалиплатина в дозе 120 мг/м2 и пеметрекседа 500 мг/м2 каждые 3 нед. Частота объективного эффекта составила 27%, медиана продолжительности жизни – 8,3 мес. Основными проявлениями токсичности комбинации карбоплатина и пеметрекседа были нейтропения (26%) и тромбоцитопения (18%), в то время как комбинация оксалиплатина и пеметрекседа обладала хорошей переносимостью и минимальной токсичностью: нейтропения 3–4-й степени – 7%, тромбоцитопения – 2%, диарея – 2% и нейропатия – 2% [14].
Все перечисленные исследования убедительно свидетельствуют, что комбинация производных платины и пеметрекседа обладает высокой эффективностью и умеренной токсичностью в качестве первой линии химиотерапии больных НМРЛ. Это послужило основанием для проведения большого рандомизированного исследования, в рамках которого 1700 больных НМРЛ будут получать в качестве химиотерапии первой линии комбинацию цисплатина и гемцитабина или цисплатина и пеметрекседа. Вместе с тем низкая эффективность комбинаций с включением пеметрекседа, особенно с карбоплатином, позволяют уже сегодня использовать их для лечения пожилых или ослабленных пациентов, которые плохо переносят классические комбинации с включением цисплатина.
Пеметрексед был изучен в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, активными при лечении больных НМРЛ. Наибольшее внимание привлекла комбинация гемцитабина и пеметрекседа. Учитывая отсутствие сведение о рациональном сочетании двух препаратов, A. Adjei и соавт. выполнили рандомизированное исследование по II фазе, в котором пеметрексед в дозе 500 мг/м2 и гемцитабин в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8-й дни назначали в различной последовательности: в первой группе пеметрексед вводили за 90 мин до гемцитабина в 1-й день, во второй – за 90 мин после гемцитабина в 1-й день и в третьей – на 8-й день за 90 мин до гемцитабина. Всем больным назначали витаминную и стероидную премедикацию. Медиана продолжительности жизни во всех трех группах была одинаковой и составила 10,4–11,6 мес. Введение пеметрекседа через 90 мин после гемцитабина сокращало частоту объективного эффекта (8,7% по сравнению с 31% в первой и 17% в третьей группах) и увеличило частоту фебрильной нейтропении (20% по сравнению с 5% в других двух группах). Тромбоцитопения 3–4-й степени зарегистрирована у 12, 26 и 17% в первой, второй и третьей группах соответственно. На основании лучшего противоопухолевого эффекта и умеренной токсичности для дальнейшего исследования был предложен режим введения пеметрекседа в 1-й день за 90 мин до введения гемцитабина [15].
С. Monnerat и соавт. подтвердили высокую эффективность комбинации пеметрекседа и гемцитабина в качестве первой линии химиотерапии у 60 больных НМРЛ [16]. Частота объективного эффекта составила 15,5% при медиане продолжительности жизни 10,1 мес, 1- и 2-годичная общая выживаемость составила 42,6 и 18,5%. Медиана времени до прогрессирования составила 5,0 мес. В этом исследовании пеметрексед вводили на 8-й день через 90 мин после введения гемцитабина. Премедикацию фолиевой кислотой и витамином B12 осуществили у 50 больных. Введение пеметрекседа на 8-й день сопровождалось высокой частотой нейтропении 3–4-й степени (61,7%) и фебрильной нейтропении (16,7%). Из других проявлений токсичности 3–4-й степени были отмечены слабость (23,3%), диарея (5%), кожная сыпь (3%), повышение активности трансаминаз (20%).
Проводится изучение эффективности комбинации пеметрекседа и винорельбина, а также совместного использования пеметрекседа и лучевой терапии.

Мезотелиома плевры
Мезотелиома плевры – относительно редкое заболевание с агрессивным течением, обусловленное воздействием асбеста [17]. Продолжительность жизни больных без лечения составляет 6 мес. У незначительного числа больных удается выполнить хирургическое удаление опухоли и плевры, однако 5-летняя выживаемость не превышает 10%. Распространенная мезотелиома – опухоль, резистентная к большинству противоопухолевых препаратов. Наиболее часто для лечения этого заболевания используют цисплатин, доксорубицин, гемцитабин, однако частота объективного эффекта редко когда превышает 20%, что однако не оказывает существенного влияния на продолжительность жизни.
Пеметрексед в дозе 500 мг/м2 получили 63 больных мезотелиомой плевры [18]. Объективный эффект был достигнут у 9 (14%) пациентов при медиане продолжительности жизни 10,7 мес, что подтверждает эффективность пеметрекседа при этом заболевании. Комбинация пеметрекседа и карбоплатина была изучена в рамках III фазы у 27 больных мезотелиомой плевры, ранее не получавших химиотерапии [19]. Максимально переносимая доза пеметрекседа составила 500 мг/м2 и карбоплатина AUC=6. Частичные ремиссии зарегистрированы у 8 (32%) больных, медиана продолжительности жизни достигла 16 мес. При изучении комбинации пеметрекседа и цисплатина у больных солидными опухолями отмечены объективные эффекты у пациентов с мезотелиомой плевры.
На основании сведений об эффективности комбинации пеметрекседа и производных платины было проведено рандомизированное исследование, в котором 456 больным с неоперабельной мезотелиомой плевры, ранее не получавшим системной терапии, назначали цисплатин в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед либо цисплатин 75 мг/м2 и пеметексед 500 мг/м2 каждые 3 нед [6]. Добавление пеметрекседа достоверно увеличило частоту объективного эффекта (с 17 до 41%), медиану времени до прогрессирования (3,9 и 5,7 мес, p=0,001) и продолжительности жизни (9,3 и 12,1 мес, p=0,02). После включения в исследование первых 117 больных все последующие пациенты получали премедикацию фолиевой кислотой и витамином B12. Результаты лечения больных, получавших премедикацию, не отличались от результатов в общей группе, однако назначение витаминов привело к существенному снижению токсичности. Данные этого исследования послужили основанием рекомендовать комбинацию цисплатина и пеметрекседа в качестве первой линии химиотерапии у больных мезотелиомой плевры.

Опухоли желудочно-кишечного тракта
Антиметаболиты, в особенности 5-фторурацил, всегда считались основой системной терапии опухолей желудочно-кишечного тракта. Не удивительно, что пеметрексед рассматривается как потенциально интересный препарат для самостоятельного применения или включения в комбинации с уже известными лекарственными средствами при лечении этих опухолей. Рак поджелудочной железы является примером резистентной опухоли к современным противоопухолевым препаратам. До недавнего времени лишь гемцитабин был рекомендован для проведения системной терапии. Поэтому обоснованным выглядит изучение эффективности комбинации гемцитабина в дозе 1250 мг/м2 1-й и 8-й дни и пеметрекседа в дозе 500 мг/м2 на 8-й день через 90 мин после введения гемцитабина [20]. Лечение повторяли каждые 3 нед. В исследование был включен 41 больной раком поджелудочной железы с местно-распространенным или метастатическим процессом. Частота объективного эффекта составила 12%, стабилизация процесса на фоне терапии отмечена у 44% больных. Медиана продолжительности жизни составила 6,6 мес, 1-годичная выживаемость – 32%. Основными проявлениями токсичности были нейтропения, тромбоцитопения и слабость.
Результаты этого исследования послужили основанием для проведения рандомизированного исследования, в котором 565 больных раком поджелудочной железы получали стандартный режим гемцитабина в дозе 100 мг/м2 1, 8 и 15-й дни каждые 28 дней или представленную выше комбинацию гемцитабина и пеметрекседа каждые 3 нед [21]. Все больные в группе пеметрекседа получали фолаты и витамин B12. Медиана продолжительности жизни, главный критерий оценки эффективности в этом исследовании, была одинаковой и составила 6,2 и 6,3 мес для комбинации и гемцитабина соответственно. Частота объективного эффекта составила 14,8 % для комбинации и 7,1% при монотерапии гемцитабином (p=0,004). Медиана времени до прогрессирования была 3,9 и 3,3 мес (p=0,11). При назначении комбинации гемцитабина и пеметрекседа чаще наблюдали токсичность 3–4-й степени, в том числе нейтропению (45,1 и 12,8%), фебрильную нейтропению (9,9 и 0,4%), тромбоцитопению (17,9 и 6,2%) и слабость (15 и 6,6%). На основании полученных сведений гемцитабин остается стандартом лечения больных раком поджелудочной железы.
В литературе существует единственное исследование, посвященное оценке эффективности пеметрекседа у больных диссеминированным раком желудка [22]. В исследование были включены 38 больных, ранее не получавших системную терапию, которым назначали пеметрексед в дозе 500 мг/м2 каждые 3 нед на фоне приема фолатов и витамина В12. Частота объективного эффекта составила 21%, а медиана продолжительности жизни – 7,6 мес. Отмечена хорошая переносимость препарата. Полученные данные свидетельствуют об эффективности препарата при этом заболевании и перспективности создания комбинаций с его включением, особенно с производными платины (оксалиплатин).
Эффективность пеметрекседа у больных колоректальным раком, ранее не получавших системную терапию, была оценена в двух исследованиях [23, 24]. Частота объективного эффекта составила 15 и 17%, медиана времени до прогрессирования – 3,3–4,4 мес и жизни – 15 и 16 мес. Основными проявлениями токсичности были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, тошнота и рвота, диарея. Самостоятельная эффективность пеметрекседа у больных колоректальным раком, а также сведения о синергизме двух препаратов послужили основанием для оценки комбинации пеметрекседа и оксалиплатина при этом заболевании. В исследование были включены 54 больных, ранее не получавших химиотерапию, которым проводили лечение оксалиплатином в дозе 120 мг/м2 и пеметрекседом в дозе 500 мг/м2 каждые 3 нед на фоне приема фолатов и витамина В12 [25]. Частота объективного эффекта составила 29,5%, медиана времени до прогрессирования и жизни – 5,3 и 12,3 мес соответственно. Основными проявлениями токсичности были нейтропения и периферическая нейропатия. Учитывая низкую токсичность комбинации, авторы предлагают увеличить дозу пеметрекседа в комбинации с оксалиплатином на фоне премедикации фолиевой кислотой и витамином В12 или перейти на 2-недельный режим по аналогии с комбинацией FOLFOX.
Еще одной перспективной комбинацией для лечения больных колоректальным раком может быть сочетание пеметрекседа и иринотекана. H. Hochster и соавт. сообщили о результатах исследования по I–II фазе комбинации пеметрекседа и иринотекана [26]. Объективный эффект наблюдался в 11,4% из 35 больных. Из этих четырех больных, у которых был получен ответ на терапию, три получали в первой линии комбинации на основе оксалиплатина. Токсичность 3–4-й степени включала лейкопению (5,6%), анемию (2,8%), тромбоцитопению (2,8%), диарею (11,1%), увеличение уровня трансаминаз (8,3%), тошноту (8,3%), фебрильную нейтропению (5,6%), тошноту (5,6%) и снижение клиренса креатинина (2,8%).

Рак молочной железы
Антиметаболиты (5-фторурацил, метотрексат) – важнейшие составляющие системной терапии рака молочной железы (РМЖ), поэтому оправданным видится изучение эффективности пеметрекседа у больных с метастатическим процессом. Известны результаты назначения пеметрекседа в дозе 600 мг/м2 каждые 3 нед в качестве химиотерапии второй линии 38 больным [26], каждая из которых получила в среднем 5 курсов лечения. Фолаты и витамин В12 не назначали. Частота объективного эффекта составила 28% при его средней продолжительности 8 мес. Медиана продолжительности жизни составила 13 мес. Основными проявлениями токсичности были нейтропения 3–4-й степени (53%), кожная сыпь 2–3-й степени (21%), повышение трансаминаз 2–3-й степени (48%), диарея 2–4-й степени (4%) и стоматит 2–3-й степени (15%). Полученные результаты убедительно свидетельствуют об эффективности пеметрекседа в качестве второй линии химиотерапии у больных метастатическим РМЖ при умеренной токсичности.
M.Martin и соавт. использовали пеметрексед в дозе 600 мг/м2 без поддержки фолатами при лечении 31 больной метастатическим РМЖ с прогрессированием после лечения антрациклинами и таксанами. Частота объективного эффекта составила 26% при средней продолжительности 5,4 мес. Медиана продолжительности жизни была 13 мес. Авторы подчеркивают хорошую переносимость терапии [27]. По предварительным данным другого исследования пеметрекседа в дозе 500 мг/м2 с поддержкой фолатами и витамином В12, у 32 больных с прогрессированием после антрациклинов и таксанов частота объективного эффекта составила 19% [28].
 J.A O’Shaughnessy и соавт. лечили 75 больных метастатическим РМЖ с прогрессированием после антрациклинов, таксанов и капецитабина. Из них 23 больных получали пеметрексед в дозе 500 мг/м2 без добавления фолатов, и только у 1 (4%) больной отмечен частичный эффект. При добавлении фолатов и витамина В12 у 19 больных частота объективного эффекта составила 16% при существенном уменьшении проявлений гематологической токсичности [29].
Известны предварительные результаты комбинации пеметрекседа в дозе 600 мг/м2 и карбоплатина AUC=5 каждые 3 нед у 50 больных метастатическим РМЖ в качестве первой линии химиотерапии [30]. Всем больным проводили сопроводительную терапию фолиевой кислотой и витамином В12. Частота объективного эффекта составила 50%, медиана времени до прогрессирования – 10,2 мес. Основными проявлениями токсичности были нейтропения 3–4-й степени (80%), тромбоцитопения 3-й степени (10%) и анемия 3-й степени (18%). Эпизоды фебрильной нейтропении были зарегистрированы лишь у 2 больных. Предварительные результаты свидетельствуют о высокой эффективности комбинации и ее хорошей переносимости.
Таким образом, пеметрексед обладает несомненной эффективностью у больных РМЖ. Представляется высокой его эффективность у больных с прогрессированием после антрациклинов и таксанов, что делает обоснованным сравнение пеметрекседа с капецитабином в рамках рандомизированного исследования. Умеренная токсичность пеметрекседа при проведении премедикации фолатами делает его перспективным кандидатом для создания комбинаций с антрациклинами, таксанами и алкилирующими препаратами.

Заключение
Результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют о высокой эффективности пеметрекседа при лечении больных НМРЛ и мезотелиомой плевры. Проводящиеся в настоящее время исследования должны определить место препарата в лечении пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта и РМЖ. Предстоит поиск наиболее эффективных и умеренно токсичных комбинаций пеметрекседа и других противоопухолевых препаратов для лечения опухолей перечисленных локализаций. Внедрение в клиническую практику премедикации фолиевой кислотой и витамином В12 значительно уменьшило проявления гематологической и гастроинтестинальной токсичности препарата, а премедикация дексаметазоном эффективно контролирует частоту и выраженность кожной токсичности. Умеренная токсичность пеметрекседа в дозе 500–600 мг/м2 на фоне премедикации делает актуальным вопрос о возможности повышения дозы препарата. Так, при проведении I фазы изучения комбинации циклофосфана в дозе 600 мг/м2 внутривенно 1 день максимально переносимая доза пеметрекседа составила 2400 мг/м2 в 1-й день каждые 3 нед [31]. Эта доза в 4 раза превышает рекомендуемую в настоящее время для клинического применения дозу пеметрекседа. Дозолимитирующей токсичностью были диарея у одного больного, нейтропения и фебрильная нейтропения у второго пациента. В настоящее время планируется II фаза рандомизированного исследования, в котором больные РМЖ будут получать комбинацию циклофосфана и пеметрекседа в дозе 600 мг/м2 или 1800 мг/м2 каждые 3 нед на фоне премедикации фолатами. Планируется проведение фармакокинетических исследований, хотя ранее было показано, что циклофосфан не оказывает влияния на фармакокинетику пеметрекседа. Есть надежда, что это и другие подобные исследования позволят установить эффективную дозу пеметрекседа для использования как в монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Hanauske AR, Chen V., Paoletti P, Niyikiza C. Pemetrexed disodium: a novel antifolate clinically active against multiple solid tumors. The Oncologist 2001, 6:363–73.
2. Adjei AA. Pharmacology and mechanism of action of pemetrexed. Clinical Lung Cancer 2004; 5 (suppl. 2): s51–s55.
3. Calvert AH. Biochemical Pharmacology of pemetrexed. Oncology 2004; 18 (suppl. 13): 13–17.
4. Rinaldi DA, Kuhn JG, Burris HA et al. A phase I evaluation of multitargeted antifolate (MTA, LY231514), administered every 21 days, utilizing the modified continual reassessment method for dose escalation. Cancer Chemother Pharmacol 1999;44:372–80.
5. Niyikiza C, Baker S, Seitz DE et al. Homocysteine and methylmalonic acid: markers to predict and avoid toxicity from pemetrexed therapy. Molecular Cancer Therapeutics 2002; 1: 545–52.
6. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanovski J et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21: 2636–44.
7. Clarke S, Millward M, Findlay M et al. Activity of the multi-targeted antifolate MTA (LY231514) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol 1998;9:86.
8. Rusthoven J, Eisenhauer E, Butts C et al. Multitargeted antifolate, LY231514, as first-line chemotherapy for patients with advanced non-small-cell lung cancer: a phase II study. J Clin Oncol 1999;17:1194–99.
9. Smit EF, Mattson K, Von Pawel J et al. ALIMTA(pemetrexed disodium) as second-line treatment of non-small-cell lung cancer: a phase II study. Ann. Oncol 2003; 14:455–460.
10. Hanna N, Shepherd FA, Fosella FV et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22:1589–97.
11. Manegold C, Von Pawel J, Pirker R et al. Front-line treatment of advanced non-small cell lung cancer with MTA and cisplatin: a multicenter phase II trial. Ann Oncol 2000;11:435–40.
12. Shepherd FA, Dancey J, Arnold A et al. Phase II study of pemetrexed disodium, a multitargeted antifolate, and cisplatin in patients as first-line therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer: a study of National Cancer Institute of Canada clinical trials group. Cancer 2001; 92: 595–600.
13. Zinner RG, Fossella FV, Gladish GW, Glisson BS, Blumenschein GR Jr, Papadimitrakopoulou VA, Pisters KM, Kim ES, Oh YW, Peeples BO, Ye Z, Curiel RE, Obasaju CK, Hong WK, Herbst RS. Phase II study of pemetrexed in combination with carboplatin in the first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer. Cancer 2005 Dec 1; 104(11): 2449–56.
14. Scagliotti G, Kortsik C, Dark GG et al. Pemetrexed combined with oxaliplatin or carboplatin as first-line treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicenter, randomized, phase II trial. Clin Cancer Research 2005; 11:690–6.
15. Adjei AA, Erlichman C, Sloan J et al. A phase I and pharmacologic study of sequences of gemcitabine and the multitargeted antifolate agent LY231514 (MTA) in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2000;18:1748–57.
16. Monnerat C, Le Chevalier T, Kelly K, Obasaju CK, Brahmer J, Novello S, Nakamura T, Liepa AM, Bozec L, Bunn PA Jr, Ettinger DS. Phase II study of pemetrexed-gemcitabine combination in patients with advanced-stage non-small cell lung cancer. clin Cancer Res. 2004 Aug 15; 10 (16): 5439–46.
17. Ruffie PA: Pleural mesothelioma. Curr Opin Oncol 1991; 3:328–34.
18. Scagliotti GV, Shin DM, Kindler HL:Phase II study of pemetrexed with and without folic acid and vitamin B12 as front-line therapy in malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21(8):1556–61.
19. Hughes A, Calvert P, Azzabi A et al: Phase I clinical and pharmacokinetic study of pemetrexed and carboplatin in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2002; 20(16):3533–44.
20. Kindler HL, Dugan W, Hochster H et al: Phase II Study of pemetrexed plus gemcitabine in advanced pancreatic cancer. Ammer. J Cancer 2005; 4(3): 185–91.
21. Oettle H, Richards D, Ramanathan RK, van Laethem JL, Peeters M, Fuchs M, Zimmeran A, John W, Von Hoff D, Arning M, Kindler HL. A phase III trial of pemetrexed plus gemcitabine in patients with unresectable or metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol. Oct; 16(10): 1639–45.
22. Bajetta E, Celio L, Buzzoni R et al: Phase II study of pemetrexed disodium (Alimta) administered with oral folic in patients with advanced gastric cancer. Ann Oncol 2003; 14:1543–8.
23. John W, Picus J, Blanke CD et al: Activity of multitargeted antifolate (pemetrexed disodium, LY231514) in patients with advanced colorectal carcinoma: Results from a phase II study. Cancer 2000; 88:1807–13 .
24. Cripps C, Burnell M, Jolivet J et al: Phase II study of first-line LY231514 (multi-targeted antifolate) in patients with locally advanced or metastatic colorectal cancer: An NCIC Clinical Trials Group study. Ann Oncol 1999, 10:1175–79.
25. Atkins JN, Jacobs SA, Wieand HS, Smith RE, John WJ, Colangelo LH, Vogel VG, Kuebler JP, Cescon TP, Miller BJ, Geyer CE Jr, Wolmark N. Pemetrexed/oxilaplatin for first-line treatment of patients with advanced colorectal cancer: a phase II trial of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projekt Foundation Research Program. Clin Colorectal Cancer 2005 Sep; 5(3): 181–7.
26. Hochster H, Kettner E, Kroning H, Becker K, Lordick F, Ramanathan RK, Macdonald J, Hong S, John W, Schmoll HJ. Phase I/II dose-escalation study of pemetrexed plus irinotecan in petients with advanced colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2005 Nov; 5(4): 257–62.
27. Miles DW, Smith IE, Coleman RE et al. A phase II study of pemetrexed disodium (LY231514) in patients with locally recurrent or metastatic breast cancer. Eur J Cancer. Eur J Cancer 2001; 37: 1366–71.
28. Martin M, Spielmann M, Namer M et al: Phase II study of pemetrexed in breast cancer patients pretreated with anthracyclines. Ann Oncol 2003; 14:1246–52.
29. Llombart-Cussac A, Theodoulou M, Rowland K, et al: A phase II trial of pemetrexed disodium (ALIMTA, LY231514) in metastatic breast cancer (MBC) patients who have failed anthracyclines (A) and taxanes (T) (salvage chemotherapy) (abstract 526). Breast CancerRes Treat 2000; 64:122.
30. O’Shaughnessy JA, Clark RS, Blum JL, Mennel RG, Snyder D, Ye Z, Liepa AM, Melemed AS, Yardley DA. Phase II study of pemetrexed in patients pretreated with an anthracycline, a taxane, and capecitabine for advanced breast cancer. Clin Breast Cancer 2005 Jun; 6(2): 143–9.
31. Garin A, Manikhas A, Biakhov M et al. A phase II study of pemetrexed plus carboplatin as first-line therapy of patients with locally advanced or metastatic breast cancer. Proc. ASCO 2005, abs. 694.
Количество просмотров: 1569
Предыдущая статьяК вопросу о диагностике рака яичников при полинеоплазиях
Следующая статьяОпыт профилактического применения рекомбинантного фактора Vila для уменьшения интраоперационных кровотечений у онкологических больных

Поделиться ссылкой на выделенное