Бендамустин в терапии неходжкинских лимфом* №02 2012

Онкология Современная онкология - Бендамустин в терапии неходжкинских лимфом*

Номера страниц в выпуске:10-12
Для цитированияСкрыть список
А.А.Семенова . Бендамустин в терапии неходжкинских лимфом* . Современная онкология. 2012; 2: 10-12
По материалам 11-й Международной конференции «Злокачественные лимфомы», 15–18 июня 2011 г., г. Лугано (Швейцария)
Резюме
Бендамустин – алкилирующий агент, обладающий уникальным многогранным механизмом действия. По сравнению с другими алкилирующими агентами бендамустин вызывает более массивное и длительное повреждение ДНК, приводя к «катастрофе» митотического цикла и апоптозу клетки. Бендамустин официально зарегистрирован в качестве моно- и комбинированной терапии 1 и 2-й линии индолентных неходжкинских лимфом (иНХЛ) и хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). Многочисленные клинические исследования у пациентов с иНХЛ и ХЛЛ продемонстрировали обнадеживающие результаты в виде заслуживающего особого внимания улучшения эффективности, снижения токсичности и хорошей переносимости режимов, включающих бендамустин, по сравнению с имеющимися стандартными схемами терапии неходжкинских лимфом (НХЛ). Дополнительные клинические исследования рассматривают возможность применения бендамустина в качестве моно и в составе комбинированной терапии при различных вариантах опухолей кроветворной и лимфоидной ткани, а также солидных новообразованиях. Проявления токсичности, связанные с применением бендамустина, как правило, умеренные.
Ключевые слова: бендамустин, неходжкинская лимфома, эффективность, профиль безопасности.
Bendamustine in therapy of NHL (based on materials of 11th International Conference on Malignant Lymphoma 15–18 June 2011, Lugano, Switzerland) A.A.Semenova
Summary
Bendamustine is an alkylating agent that has a unique, multifaceted mechanism of action. Compared with other alkylators, bendamustine produces more extensive and long-lasting DNA damage. Bendamustine also inhibits cell-cycle checkpoints, leading to mitotic catastrophe and apoptosis. Bendamustine is approved for the I and II lines of indolent NHL and CLL treatment. Additional clinical trials are examining bendamustine as a single agent and in combination therapy for the treatment of hematologic malignancies and solid tumors.
Key words: bendamustine, Non-Hodgkin\'s lymphoma, the efficacy, safety profile.
Сведения об авторе
Семенова Анастасия Александровна – канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния химиотерапии гемобластозов ФГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Введение
Бендамустин (Рибомустин, Треанда) является уникальным алкилирующим агентом, который недавно стал доступным для клинического применения в России. С 2008 г. препарат был зарегистрирован FDA в США, а с июля 2010 г. – в России в качестве моно- и комбинированной терапии 1 и 2-й линии иНХЛ [2] и ХЛЛ [1]. Отсчет первого опыта применения бендамустина начат в Германии с 1969 г., обеспечивая длительный исторический контроль эффективности и безопасности применения [3].
Структура
Хотя бендамустин является алкилирующим агентом, он обладает свойствами, отличными от других препаратов этой группы. В его состав входят азотистый иприт, остаток масляной кислоты и кольцо бензимидазола. 2-Хлорэтиламин (азотистый иприт) роднит бендамустин с алкилирующими агентами, такими как циклофосфан, хлорамбуцил и мелфалан. Остаток масляной кислоты, также входящий в состав хлорамбуцила, повышает водорастворимость бендамустина. Включение гетероцикла (кольца бензимидазола) специфично и, по-видимому, наделяет препарат особой противоопухолевой активностью [4].
Более глубокое понимание механизмов действия бендамустина, доказанная эффективность в сочетании с ритуксимабом привели к анализу дальнейших возможностей комбинаций препарата. В настоящий момент на различных этапах проходит около 170 международных исследований. foto 05.jpgВ дебюте бендамустин был тщательно исследован при рецидивах и рефрактерных формах течения иНХЛ и ХЛЛ. Он показал свою эффективность у ритуксимаб-рефрактерных пациентов и у пациентов, получивших алкилирующие агенты в качестве предшествующей терапии. Полученные результаты стали основанием для использования препарата в качестве терапии 1-й линии. Имеющиеся данные показывают, что частота полных ответов и длительность ремиссии при терапии бендамустином превосходят результаты стандартных схем полихимиотерапии. Тем не менее длительный период наблюдения необходим, чтобы полностью оценить отдаленные результаты, последствия гематологической токсичности, инфекционных осложнений, а также эффективность последующих химиотерапевтических режимов у пациентов, получивших терапию с включением бендамустина.
Вопросам базовых клинических исследований с включением препарата бендамустин, послуживших основанием к рекомендуемым стандартам терапии по основным нозологиям, посвящено много публикаций. Мы же хотели подробно остановиться на результатах исследований, доложенных на 11-й Международной конференции «Злокачественные лимфомы», имеющих, на наш взгляд, практический интерес.
Индолентные неходжкинские лимфомы
Индолентные неходжкинские лимфомы – гетерогенная группа, включающая фолликулярную лимфому (I–II типа), лимфому маргинальной зоны, около 10–15% благоприятно протекающих вариантов лимфомы из клеток зоны мантии (ЛКЗМ), лимфоцитарную лимфому – субстрат хронического В-клеточного лимфолейкоза. Лечение иНХЛ, как правило, эффективно на начальном этапе. Тем не менее модель болезни носит непрерывно рецидивирующий характер, каждая последующая ремиссия становится короче предыдущей. За последние десятилетия достигнуты определенные успехи в терапии этих заболеваний в виде улучшения результатов общей выживаемости (ОВ). Истинно значимые успехи констатированы только после внедрения в практику моноклонального антитела (ритуксимаба). Дальнейшие клинические исследования показывают обнадеживающие результаты в виде снижения токсичности и улучшения эффективности уже имеющихся стандартных режимов терапии иНХЛ. На данном этапе проводятся многочисленные работы с целью определения показаний, расширения границ и оценки отсроченных побочных эффектов различных комбинаций терапии с включением бендамустина у пациентов с иНХЛ.
Исследование (см. таблицу), проведенное международной группой специалистов (L.Vidal и соавт.), посвящено сравнительному анализу результатов применения бендамустина у пациентов, страдающих иНХЛ, и групп исторического контроля. В работу вошел 1251 случай иНХЛ и ХЛЛ (4 рандомизированных исследования с 1994 по 2010 г.). Пациенты, получавшие режимы с включением бендамустина, имели достоверно лучшие результаты ОВ по сравнению с группой исторического контроля (95% доверительный интервал 0,67–0,97), безрецидивной выживаемости и частоты достижения полной ремиссии. Однако проведенный анализ включал очень гетерогенную группу пациентов, и полученные результаты могут служить основанием только для проведения дальнейших рандомизированных исследований.
На сессии, посвященной иНХЛ, также были доложены промежуточные результаты II фазы испанского протокола (GELTAMO MALT-2008-01) оценки комбинации бендамустина с ритуксимабом в качестве 1-й линии полихимиотерапии у пациентов, страдающих MALT-лимфомой, показавшие возможность достижения полных ремиссий у 97% пациентов.
В исследование вошло 47 пациентов с генерализованным и мультифокальным поражением при MALT-лимфомах и лимфомах желудка, рефрактерных к первичной терапии эрадикации (48%). Медиана возраста составила 66 лет. Распространенность основного процесса определена согласно стадированию по Ann-Arbor: стадия I – 43%, стадия II – 21%, и поздние III и IV стадии – 36%. Все пациенты получили режим RB в стандартных дозах. Оценка эффекта проводилась после 3 курсов терапии, при достижении полного эффекта (ПР) пациенты получали еще 1 курс (всего 4), при достижении частичной ремиссии (ЧР) лечение продолжалось до 6 курсов.
Общий ответ после 3 курсов достигнут у всех пациентов, из них полных ремиссий – 84% (34/40). При MALT-лимфоме желудка число ПР составило 90%. Только 5 (15%) пациентов нуждались в проведении полной программы лечения (6 курсов).
При медиане наблюдения 9 мес рецидивов заболевания не отмечено. В процессе терапии (171 цикл RB) зарегистрировано 13 случаев развития значимых (3–4-й степени) нежелательных побочных явлений, включая нейтропению в 3% случаев.
Таким образом, комбинация бендамустин + ритуксимаб высокоэффективна и безопасна и может рассматриваться как приемлемая терапевтическая стратегия для пациентов с MALT-лимфомой.
Эффективность бендамустина в качестве терапии иНХЛ была изучена и доказана в первую очередь при рецидивирующих и рефрактерных формах течения заболевания. Еще одним подтверждением эффективности бендамустина в данной группе пациентов являются представленные результаты многоцентрового проспективного нерандомизированного исследования II фазы, инициированного в 2004–2009 гг. в Германии. В исследование включено 62 пациента с рецидивами/рефрактерными формами CD20+ В-клеточных лимфом: фолликулярная лимфома – 33 пациента, лимфома маргинальной зоны – 5 больных, лимфоплазмоцитарная лимфома – 8 случаев, лимфома из клеток зоны мантии – 15, неклассифицируемая иНХЛ – 2 пациента. Медиана возраста составила 67 лет. Все пациенты, вошедшие в исследование, получали предшествующую полихимиотерапию в виде 1-й линии ПХТ – 44 пациента, 2-й линии – 14, 3-й линии – 5 пациентов. В качестве последующей терапии проведены 6 курсов RB в стандартных дозах и поддерживающая терапия ритуксимабом 1 раз в 2 мес, всего 4 введения.
Общий ответ после проведения 6 курсов RB составил 83% (из них полные ремиссии достигнуты в 44%, частичные ремиссии – в 39%), а в процессе поддерживающей терапии ритуксимабом еще у 13% пациентов в дальнейшем констатирована полная ремиссия. Таким образом, число полных ремиссий после окончания всей программы лечения составило 57%. При медиане наблюдения 41 мес показатели 2-летней бессобытийной выживаемости составили 58%, 2-летней ОВ – 77%.
Проявления токсичности встречались редко: лейкопения 3–4-й степени отмечена у 10% больных, тромбоцитопения только у 6%, а случаи анемии были единичны (2%). Негематологические побочные эффекты (инфекционные осложнения 3–4-й степени) констатированы лишь у 1,2% пациентов.
Таким образом, режим BR – весьма эффективный метод лечения рецидивов иНХЛ, позволяет достичь стойкой ремиссии в течение первых 2 лет наблюдения. Кроме того, полученные данные свидетельствуют о приемлемом профиле токсичности режима даже у пожилых пациентов. Лимфома из клеток зоны мантии
Попыткам выделения новых факторов прогноза и вопросам лечения, способным улучшить результаты терапии ЛКЗМ, было посвящено много докладов и отведена значительная часть постерной сессии. Актуальность данной проблемы определяется уникальными иммуноморфологическими и молекулярно-биологическими характеристиками, а также разнообразным клиническим течением ЛКЗМ, от индолентного до высокоагрессивного. Определение стандартов инициальной терапии, роли и места высокодозной химиотерапии, а также использования новых препаратов в лечении рецидивов и рефрактерных форм заболевания служит возможностью решения проблемы по улучшению как непосредственных, так и отдаленных результатов терапии ЛКЗМ.
Новые стратегии терапии ЛКЗМ связывают и с применением комбинации ритуксимаб + бендамустин, которая показала хороший клинический эффект при приемлемой токсичности режима. В итальянском исследовании (C.Visco и соавт.) оценена эффективность этой комбинации в сочетании с цитарабином в качестве высокоактивного режима как у молодых пациентов, страдающих ЛКЗМ, так и у пациентов старше 65 лет в дебюте и в рецидиве заболевания.
Эффективность оценена во II фазе исследования с начальной дозой цитарабина, а в дальнейшем с 3-ступенчатой ее эскалацией. Пациенты амбулаторно получали 4–6 циклов в режиме: ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день, бендамустин 70 мг/м2 во 2 и 3-й дни цикла, цитарабин 800 мг/м2 (максимальная переносимая доза) во 2–4-й день цикла. Интервал между курсами составил 28 дней.
С июня 2009 г. в исследование включено 28 пациентов (15 первичных). Медиана возраста составила 71 год (диапазон 55–88 лет). Поздние III и IV стадии заболевания отмечены у подавляющего большинства пациентов (89%). Массивное опухолевое поражение (bulky) диагностировано в 39% случаев. Согласно критериям по шкале MIPI в группу высокого риска входило 54% пациентов. Гистологический подтип в виде бластоидного варианта верифицирован в 18% случаев. Медиана индекса пролиферативной активности Ki-67 составила 20% (диапазон 5–40%).
Эффективность оценивалась согласно критериям B.Cheson и соавт. (2007 г.). Общий ответ достигнут в 96% случаев, из них полные ремиссии у 92% (24/26) пациентов, стабилизация у 1 пациента, частичная ремиссия – в одном случае. С целью оценки полноты эффекта по окончании всей программы терапии проводилась контрольная позитронно-эмиссионная томография. При медиане наблюдения 12 мес рецидив заболевания констатирован у 2 пациентов, 1 пациент умер в полной ремиссии от развития ишемического инсульта. Все остальные больные (89%) живы и находятся в полной ремиссии.
Обращаясь к вопросам токсичности, хотелось отметить, что на момент проведения 118 циклов R-ВАС у подавляющего большинства пациентов отмечено развитие гематологической токсичности с развитием транзиторной
(3–4-й степени) нейтропении (72%) и тромбоцитопении (90%) длительностью от 2 до 5 дней. В 14% случаев констатированы эпизоды фебрильной нейтропении с развитием пневмонии у 1 пациента. Проявления печеночной токсичности в виде повышения g-ГТ зарегистрировано у 1/3 (29%) больных. Проявлений других видов токсичности, в том числе алопеции, не отмечено.
Результаты представленного промежуточного анализа терапии R-BAC дают возможность сделать предварительный вывод о высокой эффективности и хорошей переносимости режима у пациентов, страдающих ЛКЗМ, что в дальнейшем может стать возможной альтернативой имеющимся стандартам терапии этой категории пациентов. Высокодозная химиотерапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК)
Вопросы эффективности, токсичности и целесообразности выполнения трансплантации на разных этапах терапии НХЛ остаются дискутабельными. На сессии, посвященной высокодозной химиотерапии и аутоТГСК, активно обсуждались возможности применения новых режимов кондиционирования. В работе итальянских исследователей (G.Visani и соавт.) подведены итоги I–II фазы, оценки эффективности и безопасности включения бендамустина в режим кондиционирования аутоТГСК.
В исследование вошло 44 пациента (медиана возраста 47 лет) с рефрактерным течением НХЛ (29 пациентов) и лимфомой Ходжкина (15 пациентов). Режим включал возрастающие дозы бендамустина и стандартные дозы этопозида (200 мг/м2 в дни 2–5), цитарабина (400 мг/м2 в дни 2–5) и мелфалана (140 мг/м2 в день 1). Начальная доза бендамустина составила 160 мг/м2 в дни 6–7, в дальнейшем была эскалирована в соответствии с правилом Фибоначчи до 200 мг/м2. Применение бендамустина во всех трех дозировках имело приемлемый профиль токсичности. Фиксированная доза во II фазе исследования составила 200 мг/м2. Среднее число собранных стволовых клеток – 6,1¥106, CD34+/кг. Медиана времени до развития нейтропении (более 0,5¥109/л) равнялась 10 дням, тромбоцитопении (более 20¥109/л) – 13 дням, тромбоцитопении (более 50¥109/л) – 16 дням. Чаще (11 случаев) всех регистрируемых инфекционных осложнений отмечено развитие мукозита.
Медиана наблюдения после выполнения трансплантации составила 20 мес. Из 44 пациентов 37 (84%) живы без признаков заболевания (подтверждено компьютерной томографией и ПЭТ-исследованием). Развитие раннего
(3 мес) рецидива заболевания зарегистрировано у 5 пациентов, у 2 больных не достигнут ответ на проводимую терапию. Обращает на себя внимание тот факт, что у 4 из 44 пациентов проведение терапии ВеЕАМ (бендамустин, этопозид, цитарабин, мелфалан) позволило впервые достичь полной ремиссии.
Таким образом, можно сделать вывод, что режим ВеЕАМ представляется безопасным и высокоэффективным режимом кондиционирования у больных НХЛ. foto 06.jpg
Итак, границы применения бендамустина в различных комбинациях вышли за пределы иНХЛ и ХЛЛ, в настоящий момент ведется множество исследований по изучению его эффективности при агрессивных НХЛ в группе пациентов с ограниченными терапевтическими возможностями, множественной миеломе, остром лимфобластном лейкозе, Т-клеточных лимфомах, солидных опухолях (рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, меланома, саркома мягких тканей). Результаты этих исследований чрезвычайно интересны, будем ожидать оглашения их предварительных и окончательных итогов. На сегодняшний момент можно с уверенностью сказать, что препарат бендамустин прочно вошел в разряд базовых химиотерапевтических средств, без которых трудно представить практическую и клиническую исследовательскую деятельность на современном этапе.
Список исп. литературыСкрыть список
1. United States Food and Drug Administration. Approval letter NDA 22–249. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2008/ 022249s000ltr.pdf
2. United States Food and Drug Administration. Approval letter NDA 22–303. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2008/ 022303s000ltr.pdf
3. Anger G, Hesse P, Baufield H. Treatment of multiple myeloma with a new cytostatic agent: g-1-methyl-5-bis-(b-chlorethyl)-amino-benzimidazolyl-(2)-butyric acid hydrochloride. Dtsch Med Wochenschr 1969; 94: 2495–500.
4. Leoni LM, Bailey B, Reifert J et al. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin Cancer Res 2008; 14: 309–17.
Количество просмотров: 3133
Предыдущая статьяРаковые регистры: вчера, сегодня, завтра. Часть 2
Следующая статьяCубпопуляционный состав и цитокинсекреторная функция клеток продукта сепарации у больных лимфомами

Поделиться ссылкой на выделенное