Цетуксимаб в лечении ряда солидных опухолей: достижения и перспективы №03 2008

Онкология Современная онкология - Цетуксимаб в лечении ряда солидных опухолей: достижения и перспективы

Номера страниц в выпуске:28-37
Для цитированияСкрыть список
Н.С.Бесова, С.В.Хохлова, И.С.Романов, В.А.Горбунова, Е.Г.Матякин . Цетуксимаб в лечении ряда солидных опухолей: достижения и перспективы. Современная онкология. 2008; 03: 28-37
Последнее десятилетие характеризуется появлением и быстрым развитием нового направления лекарственной противоопухолевой терапии – таргетной терапии. Точкой приложения препаратов таргетной терапии являются определенные молекулярные структуры, мишени. Одной из таких мишеней являются рецепторы к эпидермальному фактору роста (EGFR), известные также как HER1 или ErbB1. EGFR относится к семейству ErbB-рецепторов. Информационные сигналы, возникающие при активации этих рецепторов, участвуют в механизмах пролиферации или дифференцировки клеток, стимулируют процесс клеточного деления. Рецептор эпидермального фактора роста состоит из экстрацеллюлярного домена, связывающегося с лигандом, гидрофобной липофильной трансмембранной части и внутриклеточного цитоплазматического домена, содержащего тирозинкиназный домен. Специфическими лигандами для EGFR являются эпидермальный фактор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста (TGF)-α. Их связывание с экстрацеллюлярным доменом приводит к димеризации рецепторов. При этом могут образовываться как гомодимеры с другими EGFR, так и гетеродимеры с другими представителями семейства Erb, например с HER2, 3, 4. Димеризация стимулирует аутофосфорилирование тирозинкиназного домена, что в свою очередь активирует внутриклеточные каскады ферментативных реакций, передающих сигнал в ядро клетки, включая Ras-MAPK- и PI-3K-Akt пути.
Гиперэкспрессия рецепторов эпидермального фактора роста обнаружена во многих злокачественных опухолях человека, включая рак толстой кишки, области головы и шеи, рак легкого, шейки матки, молочной железы, желудка, а также глиобластому, рак мочевого пузыря, яичников [1].
Показано, что гиперэкспрессия EGFR в опухоли коррелирует с плохим клиническим прогнозом, стимулируя быстрый рост, размножение, а также дедифференцировку опухолевых клеток, блокируя апоптоз. Ферментативные реакции, участвующие во внутриклеточной передаче сигнала от EGFR, в частности PI-3K-Akt-путь, стимулируют также выработку фактора роста эндотелия сосудов, что приводит к активному неоангиогенезу и способствует быстрому метастазированию опухоли [1].
Цетуксимаб (Эрбитукс) является моноклональным антителом IgG1, которое связывается с экстрацеллюлярным доменом EGFR, блокируя таким образом лигандиндуцированное фосфорилирование тирозинкиназного домена и активацию внутриклеточных путей передачи сигнала. Препарат обладает высокой специфичностью, его аффинитет к EGFR в 10 раз превышает аффинитет естественных лигандов EGF и TGF-α. Связывание Цетуксимаба с EGFR приводит также к димеризации рецептора с последующим эндоцитозом и внутриклеточной деградацией антитело-рецепторного комплекса. За счет этого механизма происходит снижение плотности EGFR на поверхности клетки.
Как моноклональное антитело класса IgG1 Цетуксимаб способен активизировать NK-клетки и другие иммунные эффекторы, вызывающие лизис опухолевых клеток. Индукция антителозависимой клеточной цитотоксичности является важным компонентом противоопухолевой активности препарата.
В предклинических исследованиях показан синергизм Цетуксимаба с различными противоопухолевыми агентами, в частности с топотеканом, цисплатином, доксорубицином, гемцитабином и, что особенно важно, с Оксалиплатином и Иринотеканом. Комбинация Цетуксимаба с Иринотеканом тормозила рост перевиваемых опухолей клеточных линий рака толстой кишки DLD-1 и HT-29, резистентных к иринотекану, в то время как каждый препарат в отдельности не контролировал опухолевый рост. По данным гистологического исследования, комбинация Цетуксимаба с Иринотеканом вызывала обширный некроз опухолей, снижала клеточную пролиферацию, повышала апоптоз опухолевых клеток и снижала васкуляризацию опухоли [2].
В комбинации с лучевой терапией Цетуксимаб тормозит процессы репарации ДНК опухолевых клеток, повышая тем самым радиочувствительность опухоли [2].

Цетуксимаб при метастатическом раке толстой кишки с гиперэкспрессией EGFR
Цетаксимаб во второй линии лечения и более
Монотерапия

Первые исследования по оценке противоопухолевой активности Цетуксимаба при колоректальном раке были проведены у пациентов, получавших ранее Иринотекан (табл. 1). Хотя эти исследования и не были рандомизированными, они имели важное значение для дальнейшего изучения препарата. Цетуксимаб назначали в стандартном режиме, разработанном в ходе I фазы изучения препарата на основании его фармакокинетических характеристик: начальная доза 400 мг/м2 с последующими еженедельными введениями в дозе 250 мг/м2.
В исследовании L.Saltz [3] лечение Цетуксимабом проведено 57 пациентам с EGFR-позитивным колоректальном раком, прогрессирующем на фоне химиотерапии, включающей Иринотекан. Частичная регрессия опухоли была достигнута у 5 ((%) больных, минимальная регрессия и стабилизация болезни – у 20 (35%). Медиана времени до прогрессирования опухолевого процесса составила 1,4 мес, медиана продолжительности жизни – 6,4 мес.
H-J.Lenz [4] исследовал активность Цетуксимаба при EGFR-позитивном колоректальном раке, рефрактерном к иринотекану, оксалиплатину и фторпиримидинам, у 346 больных. У 40 (12%) пациентов был достигнут частичный ответ и у 110 (32%) – стабилизация процесса. Медиана продолжительности жизни составила 6,6 мес, 1-годичная выживаемость – 27,4%.
Оба исследования продемонстрировали активность Цетуксимаба в монорежиме при резистентности к химиотерапии.
Окончательным доказательством противопухолевой активности и значения Цетуксимаба при мультрезистентном раке толстой кишки, экспрессирующем EGFR, являются результаты рандомизированного исследования NCIC C0.17 [5]. В исследование включены 572 больных, получивших ранее химиотерапию фторпиримидинами, Иринотеканом и Оксалиплатином. После рандомизации пациентам проводили лечение Цетуксимабом в комбинации с оптимальной симптоматической терапией или только оптимальную симптоматическую терапию (best supportive care–BSC). В целом 82% пациентов ранее получили как минимум 3 режима химиотерапии. Лечение Цетуксимабом сопровождалось не только достижением объективного эффекта, но и увеличением продолжительности жизни (см. табл. 1) и выживаемости без прогрессирования болезни (HR=0,68, p<0,0001).
У пациентов, получавших Цетуксимаб, отмечено достоверное (р<0,05) по сравнению с BSC улучшение качества жизни и снижение тяжести симптомов болезни через 8 и 16 нед лечения.
Данные о токсичности представлены в табл. 2.
Таким образом была доказана не только противоопухолевая эффективность Цетуксимаба в монорежиме при мультирезистентном колоректальном раке, но и впервые продемонстрировано достоверное улучшение продолжительности жизни больных.

Цетуксимаб в комбинированных режимах
Более высокая эффективность Цетуксимаба при EGFR-позитивном раке толстой кишки была получена при его комбинации с Иринотеканом. При этом не отмечено корреляции между степенью экспрессии EGFR в первичной опухоли и клинической активностью препарата. Эффективность лечения коррелировала с тяжестью кожных реакций, в частности с наличием и тяжестью угреподобной сыпи.
В исследовании BOND [6] 329 больных, рефрактерных к Иринотекану, после рандомизации получали либо Цетуксимаб в монорежиме, либо Цетуксимаб в комбинации с Иринотеканом. Иринотекан назначали в том же режиме, при котором было зафиксировано прогрессирование болезни. Лечение проводили до прогрессирования опухолевого процесса; пациентам, получавшим Цетуксимаб в монорежиме, в дальнейшем проводили химиотерапию Иринотеканом в комбинации с Цетуксимабом (56 больных). Согласно полученным результатам эффективность комбинированного режима достоверно превышала эффективность монотерапии Цетуксимабом: частота частичных регрессий составили 22,9 и 10,8% (p=0,007), частота контроля роста опухоли – 55,5 и 32,4% (p<0,001), время до прогрессирования болезни – 4,1 и 1,5 мес (p<0,001). Аналогичные данные были получены автором при анализе подгруппы больных из 206 человек, получавших ранее режимы химиотерапии с включением не только Иринотекана, но и оксалиплатина: частота частичных регрессий составила 22,2% для комбинации и 8,5% для монотерапии Цетуксимабом (p=0,01).
Медиана продолжительности жизни у больных обеих групп не достигла статистически достоверных различий (8,6 мес для комбинированного режима и 6,9 мес для монотерапии, p=0,48). Авторы объясняют это тем, что у 56 пациентов, получивших Цетуксимаб, после прогрессирования процесса проведена терапия Цетуксимабом в комбинации с Иринотеканом, что позволило добиться объективного эффекта у 3,6% из них, стабилизации процесса – у 35,7%, медианы продолжительности времени до прогрессирования – 1,4 мес. Степень экспрессии EGFR: процентное содержание EGFR-позитивных клеток в опухоли или интенсивность их на поверхности клетки не коррелировали с клиническим эффектом. Как и в предыдущих исследованиях, объективный эффект был выше у больных с явлениями кожной токсичности на фоне введения Цетуксимаба, чем без нее: 25,8% против 6,3% (p=0,005) при комбинированном режиме и 13,0% против 0% при монорежиме (табл. 3).
Аналогичные результаты были получены ранее L.Saltz [7] в нерандомизированном исследовании по изучению эффективности комбинации Цетуксимаба с Иринотеканом. Объективный эффект был достигнут у 17% из 127 больных раком толстой кишки, рефрактерным к Иринотекану, при медиане времени до прогрессирования 2,8 мес.
Эффективность комбинации Цетуксимаба с Иринотеканом при иринотекан-резистентном метастатическом колоректальном раке была подтверждена в крупномасштабном многоцентровом исследовании MABEL [8]. В исследование были включены 1147 пациентов из 8 европейских стран. Лечение проводили Цетуксимабом (в стандартном режиме) в комбинации с Иринотеканом (в различных режимах введения). Объективный эффект составил 20%, стабилизация – 27,5%, контроль роста опухоли – 47,5%, медиана продолжительности жизни – 9,2 мес. Эффективность лечения не зависела от режима введения Иринотекана.
Результаты Латиноамериканского исследования LABEL [9] также подтвердили эффективность и безопасность применения Цетуксимаба в комбинации с Иринотеканом. Частота эффекта (26,6%) соответствовала ожидаемой на промежуточном этапе оценке среди длительно леченных пациентов. Выживаемость без прогрессирования болезни и общая выживаемость соответствовали данным, полученным в исследованиях MABEL и BOND (табл. 4)
Большинство больных удовлетворительно переносили лечение. Наиболее частыми осложнениями 3–4-й степени были диарея, нейтропения и угревидная кожная сыпь.
J.Souglakos [10] представил данные небольшого нерандомизированного исследования по изучению Цетуксимаба в комбинации с капецитабином и оксалиплатином при прогрессировании рака толстой кишки после режимов, включающих оксалиплатин. Наряду с оксалиплатином 80% пациентов получили ранее иринотекан. У 20% больных была достигнута частичная регрессия опухоли, у 53% – стабилизация, медиана времени до прогрессирования составила 2,9 мес, медиана продолжительности жизни – 10,7 мес (табл. 5).
Рандомизированное исследование III фазы EPIC [11] было посвящено сравнению эффективности Цетуксимаба (стандартный режим введения) в комбинации с Иринотеканом (по 350 мг/м2 каждые 3 нед) с монотерапией Иринотеканом (по 350 мг/м2 каждые 3 нед) во 2-й линии химиотерапии рака толстой кишки после режимов, содержащих Оксалиплатин. Эффективность комбинации достоверно превышала эффективность монотерапии (табл. 6), медианы продолжительности жизни больных не отличались ввиду того, что 47% больным группы контроля после монотерапии Иринотеканом проводили лечение Цетуксимабом. Медиана продолжительности жизни у больных группы контроля, не получавших в последующем Цетуксимаб, составила 6,2 мес.
Таким образом результаты исследований показали, что комбинация Цетуксимаба с Иринотеканом является наиболее эффективным режимом химиотерапии при развитии резистентности или рефрактерности рака толстой кишки к иринотекану. Более высокая эффективность комбинированного режима по сравнению с монотерапией Цетуксимабом подтверждает экспериментальные данные о том, что Цетуксимаб восстанавливает чувствительность опухоли к Иринотекану, позволяя получить эффект даже в тех случаях, когда в состав предшествующей терапии наряду с Иринотеканом входил и Оксалиплатин.
Некоторые современные исследования посвящены снижению токсичности Цетуксимаба и адаптации режима его введения к режимам химиотерапии.
Являясь моноклональным антителом, Цетуксимаб может вызывать реакции гиперчувствительности. В связи с этим перед введением препарата рекомендуется обязательная премедикация антигистаминными препаратами. В вышеупомянутом исследовании MABEL [8] у 422 больных проводили стандартную премедикацию антигистаминными препаратами, у 700 пациентов – антигистаминными препаратами в комбинации с кортикостероидами. Включение в премедикацию кортикостероидов позволило снизить частоту реакций гиперчувствительности 3+4-й степени с 4,7 до 1,0%, 1+2-й степени с 25,6 до 9,6% без снижения эффективности лечения.
Еженедельный режим введения Цетуксимаба не очень удобен в комбинации со стандартными 2-недельными режимами химиотерапии, такими как FOLFIRI и FOLFOX. Исследуя фармакокинетику различных дозовых режимов Цетуксимаба J.Tabernero [12] получил сравнимые со стандартным режимом введения параметры для дозы 500 мг/м2, вводимой каждые 2 нед. Данный режим Цетуксимаба был апробирован P.Pfeiffer [13] в комбинации с Иринотеканом в 3 линии химиотерапии у 40 пациентов с колоректальным раком, резистентным к фторпиримидинам, иринотекану и оксалиплатину. Цетуксимаб назначали в дозе 500 мг/м2 в течение 100 мин. Иринотекан вводили в дозе 180 мг/м2 каждые 2 нед через 30 мин после Цетуксимаба. Группа контроля (65 больных) получала Иринотекан в тех же дозах в комбинации со стандартным еженедельным введением Цетуксимаба.
Токсичность в обеих группах была схожей. Однако при еженедельном введении частота анафилактических реакций составила 4,6% больных, летальных исходов – 1,5% При введении Цетуксимаба каждые 2 нед не было зафиксировано ни одного случая анафилактических реакций и смертей (табл. 7). Эффективность лечения представлена в табл. 8.
Введение Цетуксимаба в дозе 500 мг/м2 1 раз в 2 нед в комбинации с Иринотеканом упрощает режим лечения, удовлетворительно переносится больными, не увеличивает частоту побочных эффектов по сравнению со стандартным режимом, по эффективности не уступает стандартному еженедельному введению при резистентности к 5-ФУ, иринотекану или оксалиплатину

Цетуксимаб в первой линии химиотерапии рака толстой кишки
Результаты изучения активности Цетуксимаба во 2–3-й линии химиотерапии рака толстой кишки послужили основанием для организации исследований по изучению его эффективности в 1-й линии лечения.
Как показали исследования I и II фазы комбинация Цетуксимаба с различными режимами современной химиотерапии эффективна и хорошо переносима. Несмотря на небольшое число больных, во всех исследованиях получена высокая эффективность лечения: объективный эффект колеблется в пределах 40–81%, частота контроля роста опухоли достигает 76–96% (табл. 9, 10).
V.Heinemann [15] проводит сравнительное исследование по сравнению эффективности комбинации Цетуксимаба (400 мг/м2 в 1 день + по 200 мг/м2 на 8 и 15-й дни, каждые 3 нед) с режимами XELOX (Оксалиплатин 130 мг/м2 в 1-й день + Капецитабин по 1000 мг/м2 2 раза в день в 1–14-й день, цикл 21 день) или XELIRI (Иринотекан 200 мг/м2 в 1-й день + Капецитабин по 800 мг/м2 2 раза в день в 1–14-й дни, цикл 21 день). Главной целью исследования является оценка объективного эффекта, оценивается также время до прогрессирования болезни, частота контроля роста опухоли, побочные явления. В настоящее время в исследование включено 185 больных, объективный эффект оценен у 177, максимальный эффект – у 149 (табл. 11). Эффективность обеих комбинаций одинакова. Медиана продолжительности жизни еще не достигнута.
Наиболее крупным рандомизированным исследованием III фазы по определению роли Цетуксимаба в первой линии лечения диссеминированного рака толстой кишки является исследование CRYSTAL [16]. Оно посвящено изучению эффективности комбинации Цетуксимаба с режимом FOLFIRI (группа А) в сравнении с эффективностью режима FOLFIRI (группа В) в первой линии лечения метастатического рака толстой кишки с экспрессией EGFR. В исследование включены 1217 больных, оценка эффективности произведена у 1198, токсичности – у 1202 пациентов. Главным параметром оценки являлось выживаемость без прогрессирования болезни, оценивались также объективный эффект, частота контроля роста опухоли, общая выживаемость больных, качество жизни, токсичность. Стратификационными факторами являлись лечебные центры, функциональный статус больных. Лечебные группы были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам больных: около 45% больных каждой группы имели ECOG PS 1 или 2, около 20% и метастазы в печень. Результаты лечения представлены в табл. 12.
Комбинация Цетуксимаба с режимом FOLFIRI достоверно повысила непосредственную эффективность лечения с 38,7 до 46,9%, увеличила выживаемость больных без прогрессирования процесса, позволив снизить риск прогрессирования на 15% (HR=0,851), следствием чего явилось увеличение одногодичной выживаемости. Эффективность комбинации оказалась выше у больных с изолированным метастатическим поражением печени (57,4% против 43,3%), что привело к достоверному повышению частоты радикальных резекций у данной подгруппы пациентов (9,8% против 4,5%) и увеличению выживаемости без прогрессирования болезни (11,4 мес против 9,2 мес).
Переносимость комбинации Цетуксимаба с режимом FOLFIRI в целом была удовлетворительной (табл. 13). Частота глубокой или фебрильной нейтропении была одинаковой в двух группах, частота различных видов негематологической токсичности также достоверно не отличалась за исключением побочных реакций, характерных для Цетуксимаба: кожные и инфузионные реакции.
Крупное рандомизированное исследование II фазы OPUS посвящено изучению эффективности комбинации Цетуксимаба с режимом FOLFOX4 по сравнению с режимом FOLFOX4 в первой линии лечения метастатического рака толстой кишки с экспрессией EGFR [17].
Главной целью исследования было сравнение непосредственной эффективности данных режимов, оценивали также такие параметры, как продолжительность ответа, контроль роста опухоли, выживаемость без прогрессирования болезни, общая выживаемость, частота резекций печени, переносимость. Выбор лечения осуществляли путем рандомизации, после которой больным одной группы (n=169) проводили лечение Цетуксимабом (в стандартном еженедельном режиме) в комбинации с режимом FOLFOX4 (Оксалиплатин 85 мг/м2 + Лейковорин 200 мг/м2 2-часовая инфузия + 5-ФУ 400 мг/м2 внутривенно струйно, затем 600 мг/м2 в виде 22-часовой инфузии в 1 и 2-й дни, каждые 2 нед), пациентам второй группы (группа контроля, n=168) – в режиме FOLFOX4. Результаты лечения представлены в табл. 14.
Комбинация Цетуксимаба с режимом FOLFOX4 повышала частоту объективного ответа, хотя статистической достоверности в различии не получено. Не получено также различий между медианами выживаемости без прогрессирования болезни в обеих группах. Однако отмечено увеличение общей частоты резекций (с 3,6 до 6,5%) и увеличение частоты радикальных (с 2,4 до 4,7%) хирургических вмешательств на фоне комбинированного режима.
Переносимость лечения была удовлетворительной (табл. 15). Наиболее частыми видами токсичности 3–4-й степени явились нейтропения и диарея. Не было зарегистрировано ни одного летального исхода, связанного с Цетуксимабом.
Комбинация Цетуксимаба с режимом FOLFOX4 позволяет повысить непосредственный эффект лечения, особенно у больных с функциональным статусом по шкале ECOG 0-1 и при локализации метастазов только в печени. Повышение эффекта сопровождается повышением частоты радикальных хирургических вмешательств по сравнению с химиотерапией в режиме FOLFOX4.


Кожная токсичность как потенциальный суррогатный маркер активности Цетуксимаба
Практически во всех проведенных исследованиях была выявлена прямая корреляция степени кожной токсичности и эффективности Цетуксимаба.
Данные исследования BOND приведены выше.
L.Saltz обнаружил корреляцию между степенью кожной сыпи и продолжительностью жизни больных: при наличии кожной сыпи 3-й степени и более выживаемость составила 9,5 мес, при слабой степени или при отсутствии сыпи – 6,4 и 1,9 мес соответственно.
В исследовании L.Lenz объективный эффект лечения при отсутствии сыпи был равен 0, при кожной сыпи 1-й степени – 7%, 2-й степени – 17%, 3-й степени – 20%.
По данным исследования EPIC, медиана выживаемости больных при отсутствии кожной токсичности составила 5,8 мес, при кожной сыпи 1+2-й степени – 11,7 мес, 3-й степени – 15,6 мес.
D.Jonker, проводя сравнение Цетуксимаба и оптимальной симптоматической терапии в 3-й линии лечения, отметил, что при отсутствии кожной сыпи медиана продолжительности жизни больных составила 2,6 мес, при кожной сыпи 1-й степени – 4,8 мес (p<0,02 по сравнению с 0-й степенью), при наличии кожной сыпи 2-й степени и более – 8,4 мес (p<0,001 по сравнению со степенями 1 и 0).
В исследовании CRYSTAL при отсутствии кожной токсичности или кожной сыпи 1-й степени медиана выживаемости без прогрессирования процесса составила 5,4 мес, при кожной токсичности 2-й степени – 9,4 мес, 3-й степени – 11,3 мес.
В среднем сыпь появлялась на 2–3-й неделе лечения и поддавалась коррекции (антисептические кремы, кремы с антибиотиками, антибиотики из числа тетрациклинового ряда per os в тяжелых случаях). Через 2–3 мес применения Цетуксимаба сыпь стабилизировалась, исчезала через 1–3 мес после окончания лечения.
По данным I фазы изучения препарата тяжесть сыпи являлась дозозависимой реакцией: чем выше разовая доза Цетуксимаба, тем выше частота и тяжесть сыпи. Гипотетически можно предположить, что интенсивность кожной сыпи может быть показателем чувствительности пациента к блокаде EGFR, так как последние располагаются не только в опухоли, но и в коже и ее придатках. Возможно, отсутствие или слабая степень сыпи у больного является следствием недостаточной для блокады всех EGFR дозы препарата. В таком случае эскалация дозы Цетуксимаба может повысить эффективность лечения.
Эта гипотеза явилась теоретической основой для исследования EVEREST [18], посвященного изучению влияния эскалации дозы Цетуксимаба на кожную реакцию, а также на эффективность лечения больных колоректальным раком, при развитии резистентности к Иринотекану. Всем больным начинали лечение с введения Иринотекана в режиме 180 мг/м2 каждые 2 нед в комбинации с Цетуксимабом (в стандартном режиме). На 22-й день лечения оценивали степень тяжести кожной реакции. При кожной токсичности 2-й степени и более лечение продолжали по прежней схеме (группа С, 77 человек), при кожной реакции 1-й степени или ее отсутствии – больные путем рандомизации были поделены на 2 группы. Пациенты группы А (n=45) получали лечение в прежнем режиме, больным группы В (n=44) на фоне стабильной дозы Иринотекана еженедельно вводили Цетуксимаб с эскалацией дозы на 50 мг/м2 каждые 2 нед до максимальной дозы 500 мг/м2.
Согласно результатам исследования еженедельные дозы Цетуксимаба до 500 мг/м2 пациенты переносили удовлетворительно. Высокая частота кожных реакций 3–4-й степени тяжести (табл. 16) в группе В по сравнению с группой A (9% против 0%) коррелировала с увеличением частоты эффекта (30% против 13%).
В группе В наблюдали незначительное увеличение частоты других осложнений 3–4-й степени тяжести (вероятно, больше обусловленные длительностью лечения, чем с увеличением дозы).
Таким образом, EVEREST является первым проспективным исследованием, показавшим, что эскалация дозы Цетуксимаба у пациентов без кожной реакции на введение Цетуксимаба или кожными реакциями слабой степени удовлетворительно переносится и может улучшить эффективность лечения.

Предиктивные биомаркеры при диссеминированном колоректальном раке
В последние несколько лет активно проводятся исследования по идентификации биомаркеров, способных предсказать ответ опухоли на специфическое лечение (предиктивные биомаркеры). Если прогностические маркеры несут информацию о развитии процесса независимо от лечебного воздействия, то задачей предиктивных маркеров является определение чувствительности или резистентности злокачественного процесса к специфической противоопухолевой терапии.
Согласно экспериментальным данным около 70–75% человеческих колоректальных карцином экспрессируют EGFR при использовании метода иммуногистохимии. В связи с этим первые исследования по изучению Цетуксимаба включали только тех больных, опухоли которых экспрессировали данные рецепторы.
Однако уже в исследовании BOND [6] показано, что ни процентное содержание EGFR-позитивных клеток в опухоли, ни интенсивность их на поверхности клетки не коррелировали с клиническим эффектом (табл. 17).
M.Scartozzi [19] также показал отсутствие корреляции статуса EGFR с эффективностью лечения. Изучение экспрессии EGFR в первичной опухоли и метастазах у одного и того же больного показало, что у 19 пациентов с положительным EGFR-статусом в первичной опухоли в 36% случаев отмечался отрицательный EGFR-статус в метастазах, у 7 больных с отрицательным EGFR-статусом в первичной опухоли в 15% случаев был положительный EGFR-статус в метастазах.
В 2007 г. были опубликованы результаты исследования по изучению экспрессий EGFR, HER 2 neu, мутаций KRAS-гена и их связи с эффективностью Цетуксимаба [33]. Анализировали парафиновые блоки 85 пациентов, которые получали лечение Цетуксимабом. Экспрессию EGFR, HER 2/neu определяли как FISH, так и иммуногистохимическим методом. При использовании FISH-метода была выявлена корреляция экспрессии EGFR и эффективности лечения: объективный эффект и медиана времени до прогрессирования оказались достоверно выше при EGFR-позитивных, чем при EGFR-негативных опухолях – 29,3% против 6,8% (р=0,007) и 6,6 мес против 3,7 мес (р=0,053) соответственно. При определении экспрессии EGFR в опухоли иммуногистохимическим методом никакой корреляции не выявлено, что свидетельствует о меньшей чувствительности последнего. Более информативным является метод флюоресцентной гибридизации in situ [G.Finocchario и соавт. JCO 2007; 25 (18S): abstr. 4021].
Показано, что экспрессия лигандов к EGFR (эпирегулин, амфирегулин), осуществляющих аутокринную стимуляцию рецепторов, может быть предиктором увеличения беспрогрессивной выживаемости при лечении Цетуксимабом [20]. Увеличение числа копий гена EGFR коррелирует с повышением объективного эффекта и увеличением выживаемости без прогрессирования болезни.
На сегодняшний день наиболее значимым предиктивным маркером является ген KRAS, мутации которого предопределяют резистентность к Цетуксимабу. Ген KRAS активируется на ранних стадиях канцерогенеза, мутация KRAS определяется у 40–45% больных колоректальным раком и предопределяет плохой прогноз. Мутация в 12–13 кодонах гена транслируется в постоянную активацию белка KRAS, не зависящую от экспрессии EGFR.
Значение мутации гена KRAS как предиктора рефрактерности к Цетуксимабу подтверждено практически во всех клинических исследованиях (табл. 18, 19).
Таким образом, мутация гена KRAS на сегодняшний день является надежным фактором предсказания резистентности к Цетуксимабу и позволяет четко определять показания и противопоказания для его назначения. Отсутствие мутации гена KRAS достоверно коррелирует с эффективностью лечения, особенно в первой линии терапии. Исследование гена KRAS на наличие мутаций в 12–13 кодонах является обязательной процедурой перед назначением Цетуксимаба при раке толстой кишки.

Комбинация таргетных препаратов при колоректальном раке
Еще одним интересным направлением в лечении рака толстой кишки является изучение активности комбинации двух таргетных препаратов: Цетуксимаба и Бевацизумаба. Поскольку EGFR-сигнальный путь контролирует продукцию сосудисто-эндотелиального фактора роста и других ангиогенных факторов, блокада обеих мишеней может привести к увеличению противоопухолевого эффекта. Целесообразности назначения комбинации этих двух моноклональных антител при резистентности к Иринотекану было посвящено исследование BOND2 [26].
В исследование были включены 74 пациента, которые путем рандомизации были поделены на 2 лечебные группы. В группу А вошли 39 больных, получавших Цетуксимаб 400 мг/м2 в 1-ю неделю и в последующем 250 мг/м2 каждую неделю + Бевацизумаб – 5 мг/кг каждые 2 нед и Иринотекан в том дозовом режиме, что был ранее, в группу В – 35 пациентов, получавших Цетуксимаб + Бевацизумаб, в дозах таких же, как в группе А, но без Иринотекана. Больные ранее не получали лечение Цетуксимабом или Бевацизумабом, определение экспрессии EGFR не требовалось. После окончания исследования проведено сравнение полученных результатов с данными исторического контроля – исследование BOND (табл. 20).
Как и в исследовании BOND, добавление Иринотекана к таргетным препарата повышало эффективность лечения. Помимо этого, добавление Бевацизумаба к Цетуксимабу или Цетуксимабу в комбинации с Иринотеканом (группы исторического контроля) также достоверно повышало частоту объективных эффектов и времени до прогрессирования.
Дальнейшим шагом в развитии этого направления стала организация ряда рандомизированных исследований.
Рандомизированное сравнительное многоцентровое исследование III фазы CAIRO2 посвящено изучению двух режимов: Капецитабин + Оксалиплатин + Бевацизумаб (группа А) и Капецитабин + Оксалиплатин + Бевацизумаб + Цетуксимаб (группа В) в первой линии терапии диссеминированного рака толстой кишки [27]. Результаты представлены в табл. 21.
Беспрогрессивная выживаемость оказалась достоверно выше в группе А, однако частота объективных эффектов и продолжительность жизни больных обеих групп не отличались.
Токсичность лечения (табл. 22) была значительно выше в группе В. Кожная токсичность ассоциировалась с беспрогрессивной выживаемостью: чем выше степень тяжести сыпи, тем дольше беспрогрессивная выживаемость (степень 0–1 против степени 2, против степени 3, p<0,01).
Комбинация двух таргетных препаратов с режимом XELOX не улучшила результаты лечения. Не исключено взаимодействие между двумя антителами.
Лечение, включающее комбинацию двух антител, в первой линии лечения метастатического рака толстой кишки вне рамок клинических испытаний не рекомендуется.
Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что Цетуксимаб значительно повышает эффективность современной химиотерапии у больных метастатическим колоректальным раком. Повышение частоты объективных эффектов способствует повышению частоты резекций метастазов в печени вследствие уменьшения размеров исходно неоперабельных метастазов. При развитии резистентности Цетуксимаб восстанавливает чувствительность колоректального рака к Иринотекану, расширяя возможности помощи больным. Определение мутации гена KRAS позволяет сделать препарат по настоящему таргетным, четко выделив пациентов с опухолью, чувствительной к Цетуксимабу.

Цетуксимаб при рецидивном или метастатическом
плоскоклеточный раке органов головы и шеи

Плоскоклеточный рак головы и шеи (включая такие локализации, как полость рта, глотка и гортань) составляет 5% от всей опухолевой патологии [28]. В 2002 г. отмечено более 500 тыс. новых случаев рака головы и шеи и 300 тыс. смертей от него [29].
Хирургическое лечение местного рецидива или регионарного метастаза плоскоклеточного рака органов головы и шеи после предшествующего радикального химиолучевого лечения может быть предложено 15–30% больным с каким-либо шансом на длительную выживаемость. Пациентам, которые не подходят для хирургического лечения, обычно предлагается химиотерапия как лечение первой линии. Существует много препаратов, показавших свою активность в режимах монохимиотерапии, с уровнем объективного ответа около 15% (цисплатин, карбоплатин, метотрексат, 5-фторурацил, блеомицин и таксаны). Цисплатин является наиболее важным препаратом из этой линии и служит основой для многих комбинаций химиопрепаратов, применяющихся в лечении пациентов с этой патологией [30]. В настоящее время комбинация цисплатина с 5-фторурацилом или таксанами стала наиболее часто применяемым режимом и дает уровень объективных ответов от 30 до 40%. Однако средняя продолжительность жизни в общем не улучшается по сравнению с применением монотерапевтических режимов и остается на уровне от 6 до 9 мес [31]. Проявления токсичности, связанные с применением цисплатина (гемо-, нефро-, нейро- и ототоксичность), хорошо известны и ограничивают попытки давать более высокие дозы цисплатина. Пациенты с рецидивным или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи при прогрессировании на фоне химиотерапии, основанной на цисплатине, имеют крайне плохой прогноз. В исследовании X.Leon и соавт. у 150 таких пациентов, которые получили различные виды лечения после прогрессирования на фоне химиотерапии с применением цисплатина, средняя продолжительность жизни составила 3,4 мес [31]. К тому же к ведению этих пациентов нет стандартных терапевтических подходов, и многие из них, часто находясь в достаточно плачевном состоянии после предшествующего лечения, получают только поддерживающую терапию.
С точки зрения ограниченных возможностей лечения эти категории пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи нуждаются в разработке более современных лечебных средств, но за последние 25 лет не появилось комбинаций химиопрепаратов, хоть как-нибудь улучшавших среднюю продолжительность жизни этих больных.
Почти в 100% случаев рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) экспрессируется плоскоклеточным раком головы и шеи, и его экспрессия обычно ассоциируется со снижением безрецидивной и общей продолжительностями жизни [32]. Таким образом, логической целью при лечении плоскоклеточного рака головы и шеи становится роль EGFR в развитии и прогрессии опухоли.
Было проведено несколько крупных рандомизированных международных клинических исследований по оценке эффективности включения Цетуксимаба в схемы лечения больных с рецидивным и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи. Основные достижения прибавления цетуксимаба к полихимиотерапии с использованием цисплатина и 5-фторурацила были продемонстрированы в недавно завершенном Европейском исследовании III фазы (EXTREME): Цетуксимаб (Erbitux®) в комбинации с цисплатином или карбоплатином и 5-фторурацилом в лечении 1-й линии пациентов с рецидивным и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи (рис. 4). Всего в исследование были включены 442 пациента для проведения полихимиотерапии с использованием цисплатина или карбоплатина и 5-фторурацила с добавлением Цетуксимаба или без него [33]. Исследование дало самый главный ответ: средняя общая продолжительность жизни была значительно больше у пациентов, леченных с применением Цетуксимаба и полихимиотерапии, по сравнению с группой, у пациентов которой применяли только полихимиотерапию (10,1 мес против 7,4 мес; p=0,036). Анализ безопасности показал, что добавление Цетуксимаба не увеличило количество характерных побочных эффектов, свойственных стандартной полихимиотерапии (цисплатин + 5-фторурацил) [33].
Применение Цетуксимаба было также оценено в лечении пациентов с рецидивным и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых было отмечено прогрессирование после использования полихимиотерапии с включением цисплатина. В двух исследованиях II фазы оценивали Цетуксимаб в комбинации с полихимиотерапией с использованием цисплатина, применяя те же дозы и схемы, на которых у пациента было отмечено прогрессирование (n=96 и n=79 соответственно) [34]. В третьем исследовании II фазы анализировали использование Цетуксимаба в режиме монотерапии (n=103) [35]. Уровень объективных ответов и средняя общая продолжительность жизни были 10% и 6,1 мес для Европейского исследования комбинации Цетуксимаба и цисплатина или карбоплатина, 10% и 5,2 мес для исследования в США комбинации Цетуксимаба и цисплатина или карбоплатина и 13% и 5,9 мес для пациентов, леченных Цетуксимабом в режиме монотерапии. Цетуксимаб хорошо переносился больными во всех трех исследованиях; наибольшее количество побочных реакций было связано с развитием типичных для применения Цетуксимаба кожных реакций.
В настоящее время Цетуксимаб одобрен для применения в клинической практике по следующим показаниям:
1. В США:
• плоскоклеточный рак органов головы и шеи: рецидив или метастазы при прогрессировании на цисплатине, а также в комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах;
• при диссеминированном раке толстой кишки с экспрессией EGFR: в комбинации с Иринотеканом при рефрактерности к Иринотекану; в монорежиме – при непереносимости Иринотекана.
2. В странах Европы:
• при диссеминированном раке толстой кишки с экспрессией EGFR: в комбинации с Иринотеканом при рефрактерности к Иринотекану,
• в комбинации с лучевой терапией при местно-распространенном плоскоклеточном раке органов головы и шеи.

Цетуксимаб при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ)
Экспрессия рецепторов к эпидермальному фактору роста определяется у 80% больных НМРЛ, в связи с чем закономерным является изучение активности Цетуксимаба при этом виде злокачественных опухолей.
Исследования II фазы выявили активность Цетуксимаба в комбинации с различными режимами химиотерапии в первой линии лечения (табл. 23)
Эффективность комбинации Цетуксимаба с различными режимами химиотерапии давала стабильные результаты во всех трех исследованиях: частота объективного эффекта 26–35%, выживаемость без прогрессирования болезни 4,4–5,1 мес, медиана выживаемости 8,3–12 мес при 1-годичной выживаемости 33–50%.
В исследование FLEX [39] включены 1125 первичных больных с EGFR-позитивным НМРЛ IIIВ/IV стадий болезни. Больные были рандомизированы на 2 лечебные группы: пациенты одной группы получали лечение Цетуксимабом + цисплатином + винорельбином каждые 3 нед, больные другой группы – химиотерапию в режиме цисплатин + винорельбин. Главной целью исследования являлась оценка продолжительности жизни больных, другими параметрами оценки были частота объективного эффекта, выживаемость без прогрессирования, контроль опухолевого роста, оценка качества жизни и переносимости лечения. Согласно опубликованным данным продолжительность жизни больных в группе Цетуксимаба составила 11,3 мес и была достоверно (p=0,044) выше, чем в группе химиотерапии: 10,1 мес, частота объективного эффекта составила 36% для Цетуксимаба и 29% для химиотерапии (p=0,012), 1-годичная выживаемость 47 и 42% соответственно. Беспрогрессивная выживаемость была одинаковой – 4,8 мес. Токсичность представлена в табл. 24.
FLEX стало первым исследованием, продемонстрировавшим улучшение выживаемости больных при комбинации таргетного препарата с химиотерапией при НМРЛ.
С учетом радиосенсибилизирующих свойств Цетуксимаба начат ряд исследований по его применению совместно с лучевой терапией при нерезектабельном НМРЛ III стадии (SCRATCH, NEAR).
В исследовании II фазы RTOG 0324 Цетуксимаб изучается в комбинации с химиолучевой терапией в первой линии нерезектабельного НМРЛ IIIA/B стадии. Основной целью является определение комплаентности и переносимости разработанного режима лечения: на 1-й неделе вводят Цетуксимаб, со 2-й по 8-ю неделю проводят лучевую терапию на фоне еженедельного введения Цетуксимаба + паклитаксела + карбоплатина, на протяжении 9–11 нед вводят Цетуксимаб 1 раз в неделю, на 12–17-й неделе – Цетуксимаб + паклитаксел + карбоплатин еженедельно. Получили лечение согласно программе 87 больных, у 24 (28%) достигнут полный эффект и у 30 (34%) – частичная регрессия опухоли. Объективный эффект отмечен у 62% больных, стабилизация болезни – у 16%, прогрессирование – у 11%, контроль роста опухоли – у 78%. Медиана продолжительности жизни больных составила 22,7 мес, 2-годичная выживаемость – 49,3% [40].
Побочные явления, связанные с лечением, включали гематологическую токсичность 4-й степени (20% больных), эзофагиты 3-й степени (8%), пульмониты 3–4-й степени (7%).
В рамках II фазы начато также исследование CALGB 30407: пеметрексед + карбоплатин + лучевая терапия ± Цетуксимаб при местно-распространенном нерезектабельном НМРЛ. Предварительно оценена переносимость лечения [41].
Начато исследование Цетуксимаба при резектабельных стадиях Ib–IIIA НМРЛ в комбинации с цисплатином и гемцитабином. После проведения 3 курсов неоадъювантной химиотерапии 17 больным объективный эффект составил 70%, стабилизация процесса – 24%. Основными видами токсичности 3–4-й степени явились нейтропения (73%) и тромбоцитопения (45%) [42].
Предварительные данные свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения Цетуксимаба при НМРЛ и реальных надеждах на повышение эффективности лечения.
Препарат активно изучается и при других злокачественных опухолях, в первую очередь при диссеминированном раке молочной железы, глиобластоме, диссеминированном раке желудка, имеются поисковые работы по исследованию активности Цетуксимаба при раке поджелудочной железы, холангиокарциноме и гепатоцеллюлярном раке, а также при раке шейки матки, саркомах костей и мягких тканей.
Будем надеяться, что эра таргетной терапии принесет нам новые открытия.
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 1367
Предыдущая статьяНовые возможности в лечении рака печени
Следующая статьяПрименение низкомолекулярных гепаринов для лечения острых тромбозов и тромбоэмболии легочных артерий у онкологических больных

Поделиться ссылкой на выделенное