Место цетуксимаба в терапии метастатического рака толстой кишки №03 2009

Онкология Современная онкология - Место цетуксимаба в терапии метастатического рака толстой кишки

Номера страниц в выпуске:14-19
Для цитированияСкрыть список
Е.В.Артамонова . Место цетуксимаба в терапии метастатического рака толстой кишки. Современная онкология. 2009; 03: 14-19
Ежегодно в мире регистрируется более 700 тыс. новых случаев колоректального рака (КРР) и 400 – 500 тыс. обусловленных им летальных исходов, что позволяет считать данную патологию очень серьезной медицинской проблемой. Неуклонный рост заболеваемости привел к тому, что согласно прогнозам в первые десятилетия нового тысячелетия рак этой локализации может возникнуть у каждого 16–17-го жителя планеты [1].
Примерно у 35% пациентов в момент установления диагноза уже имеются отдаленные метастазы [2, 3], из числа радикально оперированных больных еще у 40–60% наступает диссеминация процесса на разных сроках после операции, а общая 5-летняя выживаемость больных метастатическим КРР (МКРР) не превышает 7–8% [4].
Современные режимы химиотерапии МКРР предусматривают использование комбинаций 5-фторурацила (+ лейковорин) с оксалиплатином или иринотеканом. Как свидетельствуют результаты рандомизированных клинических исследований, уровни терапевтического ответа для указанных схем составляют 31–56%, время до прогрессирования (ВДП) – 6,7–9 мес, а общая выживаемость (ОВ) – 14,8–21,5 мес [5]. Хорошей альтернативой 5-фторурацилу является капецитабин.
Пролиферация опухолевых клеток частично опосредована мембранными рецепторами и факторами роста, обнаруженными в организме и являющимися мишенями для нового класса таргетных препаратов. Последние годы развития лекарственного лечения ознаменовались интеграцией таргетных агентов – бевацизумаба (Авастин), цетуксимаба (Эрбитукс) и панитумумаба (Вектибикс) – в системную терапию МКРР. Способность индуцировать и поддерживать ангиогенез – важнейшее свойство опухоли. Бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело (МКА) к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF) и блокирует связывание лиганда с рецепторами (VEGFR) на клетках эндотелия, оказывая в комбинации с химиопрепаратами синергичный противоопухолевый эффект. Другим направлением таргетной терапии злокачественных новообразований является блокада рецепторов эпидермального фактора роста.
Семейство тирозинкиназных рецепторов эпидермальных факторов роста человека (erbB, или HER) состоит из четырех членов: EGFR (HER1, или erbB1), HER2-neu (erbB2), HER3 (erbB3) и HER4 (erbB4). Все они имеют одинаковое строение и состоят из трех частей, или доменов: экстрацеллюлярного, который связывается с лигандом (фактором роста); трансмембранного (отвечает за промежуточную передачу сигнала) и внутриклеточного (тирозинкиназного) домена (рис. 1).
6-1.jpg
EGFR представляет собой трансмембранный гликопротеин с мол. массой 170 кДа. Его экспрессия определяется в 80–89% случаев рака толстой кишки. В роли лигандов EGFR наиболее часто выступают ростовые факторы EGF и фактор некроза опухоли-α (TGF-α), а также амфирегулин, эпирегулин, HB-EGF и β-целлюлин. Они взаимодействуют с рецептором, вызывая его гомодимеризацию (связывание лигандом двух идентичных рецепторов) или гетеродимеризацию (связывание мономера EGFR с другим представителем семейства, например HER2 или HER3). В результате происходит активация тирозинкиназы во внутриклеточном домене с последующим аутофосфорилированием рецептора и инициацией каскадов сигнальной трансдукции, участвующих в процессе пролиферации и опухолевой прогрессии (активация инвазии, метастазирования, включение антиапоптотических механизмов). Кроме того, TGF-α и EGF могут индуцировать процессы опухолевого ангиогенеза (рис. 2) [6, 7].
6-2.jpg
Существует две группы препаратов, блокирующих EGFR-сигнальный путь: МКА (цетуксимаб, панитумумаб), которые связываются с экстрацеллюлярным доменом рецептора и «занимают» место лиганда, и малые молекулы – ингибиторы тирозинкиназы (гефитиниб, эрлотиниб), блокирующие процесс фосфорилирования в тирозинкиназном домене (рис. 3).
6-3.jpg
Цетуксимаб (Эрбитукс, «Мерк Сероно», Германия) представляет собой химерные МКА IgG1, которые связываются с экстрацеллюлярным доменом EGFR. Цетуксимаб обладает высокой специфичностью и примерно в 10 раз большей аффинностью к рецепторам эпидермального фактора роста, чем его естественные лиганды EGF и TGF-α. Связывание цетуксимаба с EGFR приводит к димеризации рецепторов с последующим эндоцитозом и внутриклеточной деградацией комплекса антитело–рецептор, в результате чего плотность EGFR на поверхности клеток снижается. В дальнейшем цетуксимаб может индуцировать противоопухолевый эффект посредством стимуляции экспрессии Fc-рецепторов эффекторных клеток, приводящей к антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности [8]. Кроме реализации иммунных механизмов, конкурентное ингибирование EGFR цетуксимабом предотвращает индуцированное лигандами фосфорилирование в тирозинкиназном домене и последующую активацию сигнального каскада. Это приводит к подавлению пролиферации, инвазии и метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности клетки к химио- и лучевой терапии [9]. Еще одним важным аспектом применения цетуксимаба является тот факт, что сигнальный каскад EGFR тесно связан с VEGF и процессами ангиогенеза посредством фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), протеин-серин/треонинкиназы Akt и имеющейся у млекопитающих молекулярной мишени рапамицина (mTOR). Таким образом, один из важнейших противоопухолевых эффектов цетуксимаба заключается в подавлении избыточной продукции VEGF опухолевыми клетками, а значит, и последующего неоангиогенеза [10]. Примерно у 4% пациентов выявляют не поддающиеся нейтрализации антитела к препаратам на основе химерных МКА к EGFR. Их появление не связано с аллергическими реакциями и не оказывает влияния на фармакокинетику и эффективность цетуксимаба.
В преклинических испытаниях цетуксимаба выявлены не только самостоятельная противоопухолевая активность и синергизм в комбинации с химиотерапией, но и способность преодолевать резистентность опухолевых клеток к иринотекану [11].
В ходе I фазы исследования цетуксимаба на основании его фармакокинетических характеристик разработан режим еженедельного введения препарата, считающийся в настоящее время стандартным: первая доза – нагрузочная (400 мг/м2), затем 250 мг/м2 1 раз в неделю. Позже J.Tabernero [12, 13] была изучена фармакокинетика цетуксимаба при введении его 1 раз в 2 нед в дозе 500 мг/м2. При данном режиме значения концентраций препарата в крови были сопоставимыми с таковыми при использовании стандартной схемы дозирования. Введение цетуксимаба 1 раз в 2 нед используется в ряде клинических исследований [14–17] и, возможно, станет стандартом для пациентов, получающих химиотерапию с такой же кратностью введения (FOLFOX и FOLFIRI).
Специфическими побочными эффектами цетуксимаба являются акнеподобная сыпь (50–100% больных, III степени – 5–8%), реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, которые наблюдаются крайне редко – в 1,2% случаев) и гипомагниемия [18]. Практически во всех клинических исследованиях показана достоверная взаимосвязь между кожной сыпью, степенью ее выраженности и эффективностью цетуксимаба [18, 19]. Возникновение сыпи ≥II степени в течение первых 28 дней лечения коррелировало с 2-кратным увеличением медианы ОВ больных (HR 0,58; 95% CI 0,38–0,87; p=0,002) [20]. Аналогичные данные получены в отношении гипомагниемии: снижение магния в сыворотке крови не менее чем на 20% от исходного уровня в течение 3 нед после 1-й инфузии цетуксимаба было связано с достоверным увеличением объективного ответа с 29,5 до 68%, медианы ВДП с 3,9 до 6,7 мес (p<0,0001) и медианы ОВ с 7,5 до 10,5 мес (p=0,002) [21].
Для уменьшения проявлений кожной токсичности используют местные и системные кортикостероиды и антибиотики [22], а также крем, содержащий витамин К1 [23, 24]. Для предотвращения реакций гиперчувствительности, кроме стандартной премедикации антигистаминными препаратами, возможно использование кортикостероидов; показано, что эффективность лечения при этом не снижается [25].
Первые нерандомизированные исследования цетуксимаба при МКРР проводились только у больных с EGFR-позитивными опухолями. Позднее было показано, что эффективность препарата не зависит от экспрессии опухолевыми клетками EGFR (ИГХ-исследование). В ряде работ выявлена тенденция к улучшению результатов лечения цетуксимабом с увеличением числа копий гена EGFR (амплификация EGFR, определяемая FISH-реакцией) [26]. В настоящее время наиболее значимым предсказывающим маркером является ген KRAS, мутации которого предопределяют высокую вероятность резистентности к цетуксимабу.
Значение KRAS
Мутации гена KRAS в 12–13-х кодонах определяются примерно в 40% случаев метастатического рака толстой кишки [27]. При наличии такой мутации KRAS-протеин (р21 ras) активен независимо от EGFR [28, 29], и блокада EGFR с помощью МКА (цетуксимаб или панитумумаб) не приводит к блокаде нижележащих сигнальных путей. Клинические исследования подтвердили значение мутации гена KRAS как предиктора резистентности к цетуксимабу при химиорефрактерном КРР (табл. 1). Отсутствие мутации достоверно коррелирует с эффективностью цетуксимаба в 1-й линии лечения [34–37]. Имеются также данные об отсутствии эффекта от анти-EGFR-терапии при наличии в опухоли мутации B-Raf [38–40].
В настоящее время у больных метастатическим раком толстой кишки перед назначением цетуксимаба рекомендуется определять статус KRAS.
6-t1.jpg

Цетуксимаб в монорежиме
при химиорезистентном МКРР

В исследовании L.Saltz терапия цетуксимабом проведена 57 пациентам с прогрессированием на иринотекансодержащих схемах [41]. Частичная регрессия достигнута у 10,5% (5/57), стабилизация – у 35% (20/57) больных. Медиана ВДП составила 1,4 мес, медиана ОВ – 6,4 мес.
H-J.Lenz получил сходные результаты при использовании цетуксимаба у 357 больных с химиорезистентным КРР (все они ранее получали иринотекан, оксалиплатин и фторпиримидины) [42]. Уровень частичного ответа составил 12% (40/357), стабилизации – 32% (110/357). Медиана ВДП – 1,4 мес, медиана ОВ – 6,6 мес.
После публикации первых результатов проведено рандомизированное исследование NCIC C0.17, в котором сравнивали цетуксимаб с наилучшей поддерживающей терапией (best supportive care – BSC) [43]. Ранее получавшие химиотерапию с оксалиплатином, иринотеканом и фторпиримидинами 572 пациента были рандомизированы на 2 группы: цетуксимаб в комбинации с BSC (n=287) или только BSC (n=285). Частичные регрессии зарегистрированы только в группе цетуксимаба (6,6 и 0%;  p<0,005). Цетуксимаб продемонстрировал также явные преимущества по медиане ВДП (1,9 и 1,8 мес соответственно; p<0,0001) и ОВ (6,1 и 4,6 мес соответственно; p<0,0001). Кроме того, в группе цетуксимаба отмечены достоверное улучшение качества жизни и снижение тяжести симптомов заболевания по сравнению только с BSC (p<0,05).
В результате проведенных исследований цетуксимаб был рекомендован для монотерапии МКРР в случаях неэффективного предыдущего применения химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина.

Комбинации цетуксимаба с иринотеканом в терапии МКРР
Комбинации цетуксимаба с иринотеканом после
неудачи иринотекансодержащей терапии
(2-я и последующие линии, исследования II фазы)

В исследовании BOND сравнивали эффективность комбинации цетуксимаба с иринотеканом и монотерапии цетуксимабом при иринотекан-рефрактерном МКРР (прогрессирование в процессе химиотерапии иринотеканом или в срок до 3 мес после ее окончания) [45]. Больные (329 человек) были рандомизированы на 2 группы в соотношении 2:1: 1-я группа получала комбинацию иринотекана с цетуксимабом (n=218), 2-я – монотерапию цетуксимабом (n=111). При наличии у пациентов, получающих монотерапию, признаков прогрессирования заболевания допускался их перевод в группу комбинированного лечения. До включения в исследование BOND  62,6% больных получали еще химиотерапию на основе оксалиплатина, а 45% пациентов в комбинированной группе и 39% в группе монотерапии – 3 линии лечения и более .
Как показали результаты программы BOND, комбинация цетуксимаба с иринотеканом имела достоверные преимущества по сравнению с монотерапией цетуксимабом как по общей эффективности, так и по частоте контроля роста опухоли, а также по ВДП (табл. 2). В подгруппе из 206 больных, ранее получавших иринотекан и оксалиплатин, результаты были аналогичными: 22,2% частичных регрессий для комбинации и 8,5% для монорежима (p=0,01). Отсутствие достоверных различий в ОВ авторы объясняют тем, что половина больных в группе цетуксимаба (56 из 111) при прогрессировании были переведены на комбинированное лечение, что позволило добиться еще 4% частичных регрессий и 36% стабилизаций с медианой ВДП 1,4 мес. Очень важно, что эффективность цетуксимаба не зависела от экспрессии EGFR и количества предшествующих линий терапии, включая оксалиплатин.
6-t2.jpg
Основными видами токсичности III–IV степени были диарея (21% для комбинации и 1,7% для монотерапии), астения (14 и 10% соответственно), акнеподобная сыпь (9,4 и 5,2%), нейтропения (9,4 и 0%) и тошнота/рвота (7,1 и 4,3%). Объективный эффект был выше у больных с явлениями кожной токсичности, чем без нее.
Более высокие показатели ответа на терапию и большая длительность ВДП на фоне комбинированного лечения цетуксимабом и иринотеканом у иринотекан-резистентных больных подтверждают полученные в ходе доклинических исследований данные о синергизме этих препаратов, а также тот факт, что применение цетуксимаба способствует преодолению резистентности к иринотекану.
Целью многоцентрового неконтролируемого исследования MABEL было изучение эффективности комбинации цетуксимаба и иринотекана на более крупной когорте больных МКРР, рефрактерных к терапии иринотеканом [46]. В исследование были включены 1147 пациентов из 8 стран Европы. Общий уровень ответа составил 20,1%, уровень контроля заболевания – 45,2%, медиана ОВ – 9,2 мес. Сходные данные получены в аналогичных по дизайну исследованиях, проведенных в Латинской Америке (LABEL) [47] и Австралии (ELSIE) (табл. 3) [48]. Полученные данные полностью подтвердили современные представления о роли цетуксимаба в лечении пациентов с химиорезистентным МКРР.
6-t3.jpg

Комбинация цетуксимаба
с иринотеканом после неудачи
оксалиплатинсодержащей терапии
(2-я линия лечения, исследование III фазы)

В рандомизированном исследовании EPIC (1587 пациентов, 221 центр) изучена целесообразность добавления цетуксимаба к иринотекану у больных с прогрессированием на терапии 1-й линии комбинацией оксалиплатина с фторпиримидинами [49]. Показано, что цетуксимаб с иринотеканом превосходят один иринотекан как по общей эффективности лечения (16 и 4% соответственно; p<0,0001), так и по ВДП (4,0 и 2,6 мес соответственно; p<0,0001). Отсутствие различий в ОВ (10,7 и 10 мес соответственно) объясняется тем, что 47% больных в группе монотерапии иринотеканом в дальнейшем получали цетуксимаб в 3-й линии. Показатели качества жизни оказались достоверно лучшими в группе комбинированной терапии [50].
Таким образом, добавление цетуксимаба к иринотекану во 2-й линии терапии МКРР после неудачи режимов с оксалиплатином приводит к достоверному повышению эффективности лечения, увеличению ВДП и улучшению показателей качества жизни больных.

Комбинации цетуксимаба
с иринотеканом в 1-й линии терапии МКРР
(исследования III фазы)

В многоцентровом исследовании CRYSTAL, обновленные результаты которого были представлены в 2009 г. [51], изучена эффективность и безопасность цетуксимаба в сочетании с FOLFIRI в 1-й линии лечения МКРР. На 2 группы были рандомизированы 1198 пациентов: 1-я группа (n=599) получала цетуксимаб + FOLFIRI, 2-я (n=599) – только FOLFIRI. Общая эффективность лечения составила 46,9 и 38,7% соответственно (p=0,004). Добавление цетуксимаба приводило к 15% снижению риска прогрессирования болезни и достоверному увеличению ВДП по сравнению с одним FOLFIRI (медиана ВДП 8,9 и 8,0 мес; p=0,048). Достоверных различий в ОВ не наблюдалось (табл. 4). Хирургическое удаление метастазов в 2 раза чаще удавалось выполнить в группе цетуксимаба, чем в контрольной (7,5 и 3,7% соответственно). Аналогичные данные получены в отношении резекций Ro (4,8 и 1,7%, HR=3,02 в пользу цетуксимаба, 95% CI 1,45–6,27; p=0,002).
6-t4.jpg
Токсичность III–IV степени чаще отмечалась в группе цетуксимаба, чем в контрольной: кожные реакции (только III степени) выявлены у 19,7 и 0,2% (p<0,001), инфузионные – у 2,5 и 0% (p<0,001), диарея – у 15,7 и 10,5% соответственно (p=0,008).
KRAS-статус оценен у 540 больных, мутации обнаружены у 192 (35,6%). При анализе всей популяции обнаружена достоверная взаимосвязь между вариантом лечения и KRAS-мутациями по частоте общего ответа (p=0,03), но не по ВДП (p=0,07) и ОВ (p=0,44). В подгруппе с «диким» типом KRAS (n=348) добавление цетуксимаба приводило к достоверному увеличению ВДП по сравнению с одним FOLFIRI (медиана ВДП 9,9 и 8,7 мес, HR=0,68; 95% CI 0,50–0,94; p=0,02). У пациентов с изолированным поражением печени и «диким» типом KRAS эффективность режима цетуксимаб + FOLFIRI достигла 77%.
Эти данные перекликаются с результатами исследования CELIM, в котором 109 пациентов с метастазами рака толстой кишки в печень получали неоадъювантную химиотерапию по схеме цетуксимаб + FOLFOX6 или цетуксимаб + FOLFIRI. В группе без мутации KRAS зарегистрировано 70% полных и частичных регрессий, а уровень Rо-резекций у больных с исходно нерезектабельными метастазами достиг 34% [52].
Таким образом, включение цетуксимаба в 1-ю линию терапии приводит к повышению эффективности лечения и увеличению резектабельности метастазов, а также достоверно редуцирует риск прогрессирования заболевания. Выигрыш в отношении медианы ВДП реализуется в подгруппе больных с опухолями без мутации KRAS.

Комбинации цетуксимаба
с оксалиплатином в терапии МКРР
(1-я линия, исследования I/II фазы)

Преимущество от добавления цетуксимаба к химиотерапии 1-й линии также продемонстрировано в исследовании OPUS (в отличие от программы CRISTAL использовался режим на основе оксалиплатина), в котором 337 пациентов метастатическим КРР получали комбинацию цетуксимаба с FOLFOX4 (n=169) или только FOLFOX4 (n=168) [53]. Общая эффективность лечения составила 46 и 36% соответственно (р=0,032), включая 1,2 и 0,6% полных регрессий. Медианы ВДП не различались (7,2 и 7,2 мес), однако добавление цетуксимаба ассоциировалось с 80% увеличением количества резекций (6,5 и 3,6% соответственно) и соответствующим увеличением уровня резекций Rо (4,7 и 2,4%). Профиль безопасности цетуксимаба в комбинации с химиотерапией совпадал с имеющейся в настоящее время информацией. Дополнительный анализ подтвердил предикторное значение статуса KRAS [34, 54].
По результатам других исследований, эффективность цетуксимаба с комбинациями на основе оксалиплатина (режимы FOLFOX, FUFOX, XELOX) в 1-й линии терапии МКРР составила 57–72% с контролем роста опухоли 77–95% и медианой ВДП 8,1–12,3 мес [55–57]. Особого внимания заслуживает медиана ОВ, которая достигла в двух исследованиях 28,2 [55] и 30 мес [56].

Сравнение оксалиплатин-
и иринотекансодержащих режимов
в комбинации с цетуксимабом

Эти программы проводились с целью поиска наилучшего «партнера» для цетуксимаба. В рандомизированном исследовании CECOG/CORE1.2.001 [58], обновленные данные которого были представлены на ASCО-2009 [59], сравнивали эффективность цетуксимаба в сочетании с FOLFOX6 (77 больных) или FOLFIRI (74 больных) в 1-й линии терапии метастатического рака толстой кишки. При анализе всей популяции результаты лечения в обеих группах были одинаковыми по всем оцениваемым параметрам, включая уровень времени без прогрессирования к 9 мес (45 и 34%), медиану ВДП (8,6 и 8,3 мес), медиану ОВ (17,4 и 18,9 мес), частоту регрессий (43 и 45%) и контроль роста опухоли (83 и 77% соответственно). KRAS-статус достоверно коррелировал с исходом (ВДП и ОВ) во всей популяции и в подгруппе цетуксимаб + FOLFOX6. Отсутствие достоверной взаимосвязи KRAS-статуса и результата лечения комбинацией цетуксимаб + FOLFIRI, возможно, связано с небольшим количеством больных с «диким» типом KRAS в этой подгруппе (табл. 5).
6-t5.jpg

V.Heinemann и соавт. в 2008 г. начали сравнение цетуксимаба в комбинации с режимами XELOX или XELIRI [60]. В исследования включены 185 больных, результаты оценены у 149 (71 и 78 по группам соответственно). По предварительным данным, эффективность обеих комбинаций одинаковая: частота регрессий составила 59 и 54% соответственно, стабилизации – 37 и 31%, контроль роста опухоли достигнут в 96 и 85% случаев с медианой ВДП 7,9 и 6,7 мес. Медиана ОВ еще не достигнута.
Еще более интересными оказались результаты исследования цетуксимаба в комбинации с режимом FOLFIRINOX, предусматривающим одновременное использование оксалиплатина и иринотекана в сочетании с лейковорином и 5-фторурацилом (n=42). В 1-й линии терапии МКРР общая эффективность лечения составила 92%, включая 14% полных и 78% частичных регрессий. Контроль роста опухоли достигнут в 97% случаев (!), медиана ВДП – 10,0 мес, медиана ОВ – 27,2 мес. Особенно важно, что предварительный отбор больных по статусу KRAS не проводился (ретроспективный анализ ожидается) [61].

Спорные вопросы:
одновременное использование двух антител
(цетуксимаба и бевацизумаба)

Доклинические испытания продемонстрировали синергизм между анти-VEGF- и анти-EGFR-агентами [62–65]. Впервые комбинация двух таргетных препаратов в терапии МКРР была изучена в исследовании BOND-2 [66]. На 2 группы были рандомизированы 74 пациента, резистентные к иринотекану: в 1-й (n=39) получали цетуксимаб (в стандартном еженедельном режиме) + бевацизумаб 5 мг/кг каждые 2 нед + иринотекан (в том же дозовом режиме, на котором зарегистрировано прогрессирование болезни), во 2-й (n=35) – цетуксимаб + бевацизумаб без иринотекана. Добавление иринотекана к двум таргетным препаратам достоверно улучшило результаты лечения (табл. 6). После окончания исследования также проведено сравнение полученных данных с историческим контролем (исследование BOND, табл. 7).
6-t6.jpg
Комбинация из трех препаратов (цетуксимаб + бевацизумаб + иринотекан) продемонстрировала наилучшие результаты как по частоте объективных эффектов, так и по ВДП. Добавление бевацизумаба к цетуксимабу или к комбинации цетуксимаба с иринотеканом (группы исторического контроля) достоверно повышало частоту регрессий и увеличивало медиану ВДП.
6-t7.jpg
Впечатляющие данные, полученные в исследовании BOND-2, послужили основой для продолжения изучения комбинации двух таргетных агентов в 1-й линии терапии МКРР. Однако программа CAIRO2, обновленные данные которой представлены в 2009 г., продемонстрировала противоположные результаты [67]. В этом исследовании 755 ранее не леченных больных были рандомизированы на две группы: XELOX + бевацизумаб (n=378) или XELOX + бевацизумаб + цетуксимаб (n=377). Оказалось, что добавление цетуксимаба к капецитабину, оксалиплатину и бевацизумабу достоверно уменьшало ВДП (см. табл. 6), а также снижало качество жизни больных. Различий в эффективности или ОВ не отмечено. В подгруппе больных, получавших цетуксимаб, мутантный тип KRAS был связан с достоверно более коротким ВДП по сравнению с «диким» типом.
Возможно, что противоречия в результатах исследований CAIRO2 и BOND2 объясняются различиями в линиях терапии (1-я или 2–3-я), а также в «химиотерапевтических партнерах» (капецитабин + оксалиплатин или иринотекан). Однако нельзя исключить негативное взаимодействие между цетуксимабом и бевацизумабом в условиях in vivo. В любом случае одновременное применение анти-VEGF- и анти-EGFR-препаратов в 1-й линии терапии МКРР не рекомендовано.
Таким образом, цетуксимаб прочно занял важное место в лечении метастатического рака толстой кишки. Препарат достоверно улучшает результаты любой линии химиотерапии, а в монорежиме превосходит наилучшую поддерживающую терапию. Применение цетуксимаба в 1-й линии лечения приводит к существенному увеличению резектабельности метастазов, включая уровень резекций Rо. Предиктором эффективности цетуксимаба является статус KRAS.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Гарин А.М. Рак толстой кишки. М., 1998.
2. Myers MH, Gloeckler LA. Cancer patients survival rates. CA 1989; 39: 21.
3. Wingo PA, Tong T, Bolden S. Cancer statistics. CA 1995; 45: 8 30.
4. Weitz J, Koch M, Debus J et al. Lancet 2005; 365: 153–65.
5. Tournigand C, Andre T et al. J Clin Oncol 2004; 22: 1201–8.
6. Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999; 82: 241–50.
7. De Jong JS, van Diest PJ et al. J Pathol 1998; 184: 53–7.
8. Harary P, Huang S. Clin Cancer Res 2004; 10: 428–32.
9. Ciardiello F, Tortora G. Clin Cancer Res 2001; 7: 2958–70.
10. Moosmann N, Heinemann V. Expert Opin Biol Ther 2007; 7 (2): 243–56.
11. Prewett M et al. Clin Cancer Res 2002; 8: 994–1003.
12. Tabernero J et al. AACR 2007, abstr LB-352.
13. Tabernero J et al. JCO 2006, 24: 142s, abstr. 3085.
14. Ramanathan RK, Fakih M, Krishnamurthi SS et al. ASCO 2008, abstr. 15050.
15. Cohen D, Ma H, Yuan Y et al. ASCO 2008, abstr. 15060.
16. Bouchahda M, Macarulla T, LIedo G et al. ASCO 2008, abstr. 15118.
17. Roca J, Alonso V, Pericay C et al. ASCO 2008, abstr. 15122.
18. Elez E, Macarulla T, Tabernero J. Ann Oncol 2008; Suppl. 7: vii 146–52.
19. Bosch J, Abella L, Viudez A et al. ASCO 2008; abstr. 15096.
20. O'Callaghan CJ, Tu D, Karapetis CS et al. ASCO 2008; abstr 4130.
21. Vincenzi B, Santini D, Funaioli C et al. ASCO 2008; abstr. 4106
22. Pilon M, Mailhot M, Comtois A et al. ASCO 2008; abstr. 20755.
23. Ocvirk J, Rebersek M. ASCO 2008; abstr. 20750.
24. Ocvirk J et al. WCGIC 2009; Abstr. PD-0021.
25. Siena S et al. ASCO GI 2007; abstr. 353.
26. Finocchario G et al. JCO 2007; 25 (18S): abstr. 4021.
27. Jen J et al. Cancer Res 1994; 54: 5523–6.
28. Lievre A et al. Cancer Res 2006; 66: 3992–5.
29. Van Engeland M et al. Oncogene 2002; 21: 3792–5.
30. Lievre A, Bachet JB, Boige V et al. JCO 2008; 26: 374–9.
31. De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J et al. Ann Oncol 2008; 19: 508–15.
32. Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F et al. Br J C 2007; 96: 1166–9.
33. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ et al. N Engl J Med 2008; 359: 1757–65.
34. Cunningham D, Hublet Y, Siena S et al. N E J M 2004; 351: 337–45.
35. Schuch G, Bondarenko I, Hartmann J et al. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl. 6): vi 18 (Abstr O-032).
36. Van Cutsem E, Lang I, D'haens G et al. ASCO 2008 [2].
37. Cervantes A, Macarulla T, Martinelli E et al. ASCO 2008 [4129].
38. Bokemeyer C et al. J Clin Oncol 2009; 27 (5): 663–71.
39. Di Nicolantonio F et al. J Clin Oncol 2008; 26: 5705–12.
40. Kоhne C et al. J Clin Oncol 2009; 27 (Suppl. 15): abstr. 4068.
41. Ellis LM. Promising future biomarkers for colorectal cancer. ASCO 2009; (Ed. Book): 212–4.
42. Saltz LB, Meropol RJ et al. J Clin Oncol 2004; 22: 1201–8.
43. Lenz H-J, Mayer RJ et al. J Clin Oncol 2005; 23 (16S): abstr 3536.
44. Jonker DJ et al. Proc ASCO 2007; A LB-1.
45. Cunningham D, Hublet Y, Siena S et al. N E J M 2004; 351: 337–45.
46. Wilke H, Glynne-Jones R, Thaler J et al. J Clin Oncol 2006; 24 (18S): abstr. 3549.
47. De Cerqueira MC, Perazzo F, Simon S et al. Eur J Cancer 2007; 5 (suppl. 4): 252–3 (abstr P-3055).
48. Lim RS, Sun Y, Im SA et al. ASCO-GI 2008; abstr. 371.
49. Scheithauer W, Sobrero A, Lenz HJ et al. Eur J Cancer Suppl 2007; 5 (Suppl. 4): 235.
50. Sobrero A, Hochster H, Luppi G et al. Ann Oncol 2007; 18 (Suppl. 7): vii20.
51. Van Cutsem E, Kohne C-H, Hitre E et al. NEJM 2009; 360 (14): 1408–17.
52. Folprecht G, Gruenberger T, Hartmann JT et al. ASCO-GI 2009; abstr 296.
53. Bokemeyer C, Staroslawska E, Nowacki M et al. Eur J Cancer 2007; 5 (Suppl 4): 236 (Abstr O-3004).
54. Bokemeyer C et al. J Clin Oncol 2009; 27: 663–71.
55. Arnold D, Hobler T, Dittrich C et al. Ann Oncol 2008; 19: 1288–92.
56. Tabernero J, Van Cutsem E, Diaz-Rubio E et al. J Clin Oncol 2007; 25: 5225–32.
57. Barroso SA, Sanches E, Ferreira JM et al. ASCO 2008; abstr. 15010.
58. Ciuleanu TE, Kurteva G, Ocvirk J et al. ASCO 2008 [4032].
59. Brodowicz T, Wrba F, Koza I et al. ASCO-GI 2009 [381].
60. Heinem
Количество просмотров: 1636
Предыдущая статьяГерцептин: механизм действия
Следующая статьяТактика ведения больного метастатическим колоректальным раком с изолированными метастазами в печень

Поделиться ссылкой на выделенное