Аллельные варианты в генах BRCA1, BRCA2, TP53, ассоциированные с развитием рака молочной железы* №03 2011

Онкология Современная онкология - Аллельные варианты в генах BRCA1, BRCA2, TP53, ассоциированные с развитием рака молочной железы*

Номера страниц в выпуске:22-26
Для цитированияСкрыть список
К.В.Сытенкова 1, Ж.М.Гузиева 1, М.П.Казаков 1, Л.Н.Любченко 2, И.В.Поддубная 1 . Аллельные варианты в генах BRCA1, BRCA2, TP53, ассоциированные с развитием рака молочной железы* . Современная онкология. 2011; 3: 22-26
Резюме
Наследственный рак молочной железы (НРМЖ) – заболевание с выраженной генотипической и фенотипической гетерогенностью. В современном аспекте проблемы наследственного рака молочной железы наиболее значимым и перспективным считается идентификация и изучение молекулярно-генетических маркеров наследственной предрасположенности к раку молочной железы. К ним относятся мутации и полиморфные варианты в генах BRCA1, BRCA2 и ТР53. На сегодняшний день идентифицировано более 1536 различных полиморфизмов в гене BRCA1 и около 1885 в гене BRCA2, однако их клиническая значимость изучена недостаточно. Работа посвящена анализу влияния аллельных вариантов в генах BRCA1, BRCA2, TP53 на риск развития и клинические особенности рака молочной железы.
Ключевые слова: рак молочной железы, наследственный рак молочной железы, спорадический рак молочной железы, однонуклеотидные полиморфизмы, BRCA1, BRCA2, TP53, рак яичника.

Allelic variants in BRCA1, BRCA2, TP53 genes, associated with breast cancer
K.V.Sytenkova1, Z.M.Guzieva1, M.P.Kazakov1, L.N.Lyubchenko2, I.V.Poddubnaya1
1Chair of Oncology, Russian Medical Academy for Postgraduate Training, RF Health Agency, Moscow
2N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Summary
Hereditary breast cancer (HBC) is a disease with a significant genotypic and phenotypic heterogeneity. Nowadays, it is very important and prospective to study the role of molecular genetic oncomarkers, associated with inherited predisposition to breast cancer. We can name these genetic markers. They are mutations and single nucleotide polymorphisms, identified in BRCA1, BRCA2, TP53 genes. More than 1536 different polymorphisms in BRCA1 gene and for about 1885 in BRCA2 gene have already been identified recently, but their clinical significance isn’t characterized well enough. The aim of this study is to estimate the influence of allelic variants in BRCA1, BRCA2, TP53 genes on the risk of the development and clinical features of breast cancer.
Key words: breast cancer, hereditary breast cancer, sporadic breast cancer, single nucleotide polymorphism, BRCA1, BRCA2, TP53, ovarian cancer.

Сведения об авторах
Сытенкова Кристина Вячеславовна – аспирант каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития РФ
Гузиева Жанета Маликовна – аспирант каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития РФ
Казаков Максим Петрович – аспирант каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития РФ
Любченко Людмила Николаевна – д-р мед. наук, зав. лабораторией клинической онкогенетики НИИ клинической онкологии РОНЦ
им. Н.Н.Блохина РАМН
Поддубная Ирина Владимировна – чл.-кор. РАМН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития РФ

*Работа частично поддержана грантом Министерства образования и науки Российской Федерации №16.512.11.2094.


Рак молочной железы (РМЖ) – одно из самых распространенных онкологических заболеваний на сегодняшний день. Среди женского населения в структуре онкологической заболеваемости ему принадлежит первое место в большинстве экономически развитых стран. В мире ежегодно выявляется около 1,2 млн случаев. В России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения РМЖ также занимает лидирующее положение и составляет 20%, а смертность от данной патологии среди женщин равна 17,3% [1].
В структуре РМЖ выделяют спорадический, семейный и наследственный (НРМЖ), встречающиеся с разной частотой. Наиболее часто (около 68%) встречается спорадический РМЖ, характеризующийся отсутствием злокачественных новообразований в семье. На втором месте (около 23%) располагается семейный рак – накопление случаев РМЖ в семье. Наследственный, или генетически детерминированный РМЖ является следствием герминальных мутаций в генах предрасположенности, передающихся из поколения в поколение (5–15%) [2].
Благодаря проведению многочисленных исследований появилась возможность изучения генетических маркеров предрасположенности к развитию РМЖ в определенных семьях. Для постановки диагноза НРМЖ используют следующие критерии [3]:
  • ранний возраст возникновения заболевания;
  • наличие двух и более родственников, страдающих РМЖ и/или раком яичника (РЯ);
  • двустороннее поражение;
  • специфические опухолевые ассоциации – генетически детерминированные формы, сочетающие РМЖ со злокачественными новообразованиями других органов;
  • РМЖ у мужчины;
  • первично-множественные новообразования у пациента и/или его родственников.
В изучении этиологии и патогенеза НРМЖ огромную роль сыграло открытие генов с наличием герминальных мутаций, ассоциированных с высоким риском развития этой формы заболевания. Выделяют мутации в высокопенетрантных генах (BRCA1, BRCA2, TP53) и в генах средней и низкой пенетрантности: CHEK2, PTEN, NBS1, ATM, CDH1, BRIP1, STK11, MLH1, MSH2 [4, 5]. Многие ученые отмечают, что мутации в генах низкой пенетрантности (ATM, PTEN) увеличивают индивидуальный риск развития НРМЖ в 2 раза, в генах средней пенетрантности (CHEK2) от 2 до 5 раз, а мутации в генах высокой пенетрантности (BRCA1/2, ТР53) повышают риск развития НРМЖ в 10 раз [6].
Определение и интерпретация роли структурных перестроек генов, ассоциированных с наследственной предрасположенностью к РМЖ и РЯ, является приоритетной задачей в современной проблеме НРМЖ.

Гены BRCA1, BRCA2 и TP53 как генетические модификаторы риска
Гены BRCA1 и BRCA2 относятся к супрессорным генам с аутосомно-доминантным типом наследования, мутации в этих генах объясняют 36–90% случаев НРМЖ и РЯ  [7]. Мутации в гене BRCA1 (17q21) в 45% случаев являются причиной возникновения только РМЖ, более чем в 90% случаев ответственны за развитие РМЖ, сочетанного с РЯ. Риск развития рака во второй молочной железе у женщин с наличием мутации в данном гене на протяжении жизни составляет 40–60%, а РЯ – 15–45%. Повреждение гена BRCA1 также увеличивает риск развития рака шейки и тела матки, рака поджелудочной железы и толстой кишки [8]. Мутации в гене BRCA2 (13q12.3) ответственны за 35% случаев НРМЖ и ассоциированы с РМЖ у мужчин с частотой развития 6–7%, РЯ – 28%, а также раком желудка, желчного пузыря, меланомой, раком предстательной и поджелудочной железы [9]. Риск развития РМЖ в течение жизни у женщин с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 высок и составляет 67–87% [10].
На основании генотипических характеристик определен фенотип BRCA-ассоциированного НРМЖ, который имеет следующие отличительные черты [11]:
  • более молодой возраст манифестации заболевания (BRCA1/2);
  • преобладание медуллярного и инфильтративно-протокового рака (BRCA1);
  • дольковый и тубуло-дольковый вариант опухоли (BRCA2);
  • высокая степень злокачественности опухоли (BRCA1/2);
  • отрицательный рецепторный статус (BRCA1);
  • формирование выраженного лимфоцитарного инфильтрата вокруг опухоли (BRCA1/2).
Доказано также, что сочетание экспрессии гена BRCA1 в опухоли и герминальных BRCA-мутаций увеличивает риск развития НРМЖ у женщин в 33–50% случаев в возрасте до 50 лет, в 56–87% – до 70 лет [10]. BRCA1-ассоциированные опухоли молочной железы имеют определенные характеристики: высокий ядерный индекс Блэка, высокую степень злокачественности, низкую степень дифференцировки, низкую экспрессию циклина D1, р27, сверхэкспрессию р53, тройной негативный рецепторный статус, преобладание преимущественно инфильтративно-протокового рака (93%) [7]. С другой стороны, экспрессия гена BRCA2 увеличивает риск развития высокодифференцированных форм РМЖ с низким митотическим индексом до 85% и положительным рецепторным статусом (в некоторых случаях имеет место необычно высокий уровень стероидных рецепторов в опухоли), с преобладанием тубуло-долькового инвазивного рака в 52% случаев [12]. Важно также и то, что носители BRCA-мутаций имеют повышенный риск прогрессирования заболевания в виде развития вторых первичных ипсилатеральных (39%) и контрлатеральных (64%) опухолей молочной железы [10].
В настоящее время в прогрессии опухолевого роста при НРМЖ важная роль отводится гену-супрессору ТР53 (17p13.1). В литературе нет единой точки зрения на частоту встречаемости опухолей при мутациях в гене TP53. Ранее предполагали, что мутации в этом гене ассоциированы лишь с 1% всех наследственных форм РМЖ, однако по последним мировым данным на их долю приходится большее число случаев НРМЖ, причем с тенденцией возникновения болезни в возрасте до 30 лет [13]. В том случае, если в гене TP53 определяется герминальная мутация, риск развития РМЖ увеличивается на 30–40% [14]. Мутантный ген ТР53 в 50% случаев экспрессируется при метастатическом РМЖ, в 25% при инвазивном РМЖ и в
13–20% случаев при протоковом раке in situ и характеризуется плохим прогнозом [14]. Установлено, что у пациенток с мутациями в гене ТР53 РМЖ преимущественно представлен дольковым и медуллярным вариантом; характеризуется высокой степенью злокачественности; обладает низкой экспрессией стероидных рецепторов (РЭ и РП); ассоциируется с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах; имеет место амплификация neu/erbB-2 (эпидермального фактора роста 2); клинически чаще опухолевый узел имеет большой размер и отмечается резистентность к химиотерапии, что обусловливает неблагоприятный прогноз [15].
В отличие от НРМЖ спорадический РМЖ не передается по наследству, возникает чаще у женщин после 60 лет, характеризуется положительным рецепторным статусом (РЭ+, РП+), преобладанием инфильтративно-долькового и смешанного вариантов с низким (5–12%) риском возникновения контралатерального рака [11, 16].

Мутации и полиморфные варианты в генах
BRCA1, BRCA2, TP53

В современном аспекте проблемы НРМЖ наиболее значимым и перспективным считается идентификация и изучение молекулярно-генетических маркеров наследственной предрасположенности к РМЖ. К ним относятся мутации и однонуклеотидные полиморфные варианты (SNP) в генах BRCA1, BRCA2 и ТР53.
В гене BRCA1 идентифицировано более 1536 различных мутаций, или полиморфизмов и около 1885 в гене BRCA2, также зарегистрировано более 600 различных миссенс-вариантов обоих генов [10]. Встречаемость этих мутаций зависит от географического региона проживания и этнической группы. Так, основную долю мутаций в гене BRCA1 во всем мире составляют: 185delAG, 5382insC, C61G, а в гене BRCA2: 6174delT, K3326X, 3036del4 и 6503delTT [17]. Наблюдаются значительные различия в распределении мутаций в разных популяциях. Специфические этнические мутации описаны преимущественно в семьях евреев-ашкенази [8]:
  • 185delAG (2-й экзон гена BRCA1) – обнаруживается у 16% женщин – евреек-ашкенази, страдающих РМЖ, и у 39% женщин, страдающих РМЖ в сочетании с РЯ, проявляющихся чаще в возрасте до 50 лет;
  • 6174delT (в гене BRCA2) – у 8% евреек-ашкенази, страдающих РМЖ и/или РЯ.
Другие специфические популяционные мутации обнаружены в Исландии (BRCA2-995del5), Нидерландах (BRCA1-2804delAA), Швеции (BRCA1-3171ins5) [18, 19], Италии (BRCA1-5083del19 и BRCA2-8765delAG) [20].
В России в спектре мутаций преобладают следующие пять: 5382insC, 185delAG, С61G, 2080delA, 4154delA [16]. Наиболее распространена мутация в 20-м экзоне гена BRCA1-5382insC, которая составляет 80% мутаций в гене BRCA1 и 60% от общего объема мутаций в генах BRCA1/2 [11]. Многие авторы считают, что герминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 обусловливают предрасположенность к РМЖ и РЯ в 27–70% случаев при 2 основных синдромах: синдроме семейного РМЖ и синдроме семейного РМЖ/РЯ [21]. Тем не менее установлено, что герминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 не объясняют весь спектр наследственных форм РМЖ и опухолей органов женской репродуктивной системы. Так, у 20–55% больных с другими семейными синдромами мутации в этих генах не выявляются.
Проводятся многочисленные исследования по изучению влияния частых низкопенетрантных однонуклеотидных полиморфизмов и миссенс-мутаций различных генов на риск развития РМЖ. Наиболее значимыми представляются аллельные варианты в генах, регулирующих клеточный цикл, вовлеченных в метаболизм стероидных гормонов и выполняющих сигнализирующую о повреждении ДНК функцию [22]. За последние 10 лет отмечено, что большое значение в развитии НРМЖ имеют SNP генов-супрессоров BRCA1, BRCA2, TP53.
Миссенс-варианты в гене BRCA2 являются наиболее частыми изменениями и составляют 54% всех мутаций. Ассоциация с предрасположенностью к РМЖ доказана только для небольшого числа вариантов, в частности, в экспериментальных работах по изучению миссенс-мутаций в гене BRCA2 большое значение уделяется варианту Ex10+321A>C (rs144848) – N372H (Arg372His) в 10-м экзоне. N372H в гене BRCA2 характеризуется заменой кодируемой аминокислоты, частота его встречаемости по редкому аллелю 372H превышает 10%. Замена аминокислоты N372H касается региона белка BRCA2 (290–453 аминокислотных остатка), взаимодействующего с транскрипционным коактиваторным белком P/CAF (р300/СВР-Associated Factor), обладающим гистонацетилтрансферазной активностью для активации транскрипции других генов [23]. По данным исследования, проведенного РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН совместно с МГНЦ РАМН, для изучения миссенс-варианта N372H было генотипировано 3 группы пациентов:
  1. семейно-отягощенные BRCA1/2-негативные больные РМЖ;
  2. больные со спорадическим РМЖ;
  3. контрольная группа здоровых женщин.
Выяснилось, что в группе семейного РМЖ частота гомозиготного варианта Н372Н в 2 раза превышает таковую в контрольной группе, она также выше в группе со спорадическим раком. Аллельная частота минорного гомозиготного варианта 372Н выше в группах больных РМЖ [21]. Многие исследования показывают, что гомозиготный НН-аллельный вариант (372H/H) ассоциируется с высоким риском развития РМЖ (в 1,3–1,5 раза выше по сравнению со среднепопуляционным). Наличие данного миссенс-варианта в гомозиготном состоянии также повышает риск развития РЯ, имеются данные, что он может объяснить около 2% случаев возникновения этой патологии [24, 25]. Мужчины чаще являются носителями гомозиготного варианта (372H/H) и обладают повышенным риском развития РМЖ, особенно в возрасте моложе 60 лет [26].
Высказывается предположение, что аминокислотная замена во 2-м экзоне гена BRCA2-203 G/A в 5\'-нетранслируемой области (Ex2+14G/A, rs1799943) также ассоциируется с повышенным риском развития РМЖ, и особенно РЯ у носителей мутаций в гене BRCA1 [16]. К сожалению, в очень небольшом количестве работ упомянута данная миссенс-мутация, в связи с чем требуется более глубокое изучение ее влияния на риск развития НРМЖ.
В материалах международных исследований все чаще указывается на связь полиморфизма Q356R (Gln356Arg или rs1799950 – миссенс-вариант в 11-м экзоне гена BRCA1 в позиции 1186) с риском возникновения РМЖ и РЯ [27]. В то же время другие авторы не подтверждают подобной ассоциации, говоря о слабой связи SNP с НРМЖ и спорадическим РМЖ, или даже высказывают предположение о протективных характеристиках Q356R в отношении возникновения этой патологии, объясняя это тем, что в выборке среди пациентов, страдающих РМЖ, гомозиготы по Arg356 практически не встречаются в отличие от контрольной группы, т.е. гаплотипы, несущие данный аллель, выступают своего рода «протекторами» развития РМЖ [28].
При РМЖ наиболее часто встречаются изменения первичной структуры в гене BRCA1. Его последовательность очень вариабельна. Считается, что миссенс-варианты внутри RING-finger и BRCT-доменов (высококонсервативные участки гена BRCA1) с большей вероятностью ассоциированы с предрасположенностью к РМЖ в отличие от других участков гена, несущих мутации.
Однонуклеотидные полиморфизмы, расположенные как в интронах, так и экзонах гена BRCA1, находятся почти в полном неравновесии по сцеплению в отношении друг друга, наследуются как цепи и образуют несколько гаплотипов: A, B, C и D (см. таблицу). Гаплотип А является наиболее частым вариантом [14, 16].
Установлено, что в российской популяции в гене BRCA1 присутствует гаплотип из следующих однонуклеотидных полиморфных вариантов [21]:
  • 1-й интрон: IVS1-103T/C, IVS1-115T/C;
  • 8-й интрон: IVS8-58delT;
  • 11-й экзон: S694S, L771L, P871L, E1038G, K1183R;
  • 13-й экзон: S1436S.
При исследовании пробандов семей со случаями РМЖ определена связь между гомозиготным вариантом Н372Н в гене BRCA2 и гаплотипом В в гене BRCA1. Более детальное изучение этого факта подтвердило, что носительство гетерозиготного генотипа АВ-N372Н связано с высоким риском развития РМЖ [21]. Но, несмотря на полученные результаты, клиническая значимость этих гаплотипов до сих пор не определена.
В ходе российских и зарубежных исследований были получены следующие данные: гомозиготный вариант H372H гена BRCA2 на 30% увеличивает риск развития РМЖ у женщин до 45 лет, что, возможно, связано с высоким уровнем стероидных гормонов в молодом возрасте. Подобная тенденция характерна для Великобритании, Финляндии, Германии и Австралии [16, 25] в отличие, например, от Японии и США [29, 30]. Также вариант H372H является причиной развития РЯ у женщин, проживающих на территории Австралии и Великобритании [49], но у женщин в США подобной связи не отмечено [32]. Интересные сведения получены при обследовании мужчин с наличием гетерозиготного варианта (N372H) в гене BRCA2: оказывается, данная категория мужчин часто страдает бесплодием, азооспермией или тяжелой формой олигозооспермии [33].
При картировании гена TP53 получены данные о наличии полиморфизмов, также ассоциированных с риском развития РМЖ. В гене ТР53 выявлено 86 полиморфизмов, из них 17 в экзонах и 69 в интронах [15]. Наиболее значимым и связанным с риском РМЖ считается SNP-Ex4+119 G>C (Arg72Pro, rs1042522) с заменой аргинина на пролин в 72-м кодоне 4-го экзона. Данная замена приводит к трансляции 2 разных вариантов белка р53: с аргинином (p53Arg) или пролином (p53Pro) в 72-м кодоне области, богатой пролиновыми остатками, которая вовлечена в апоптотическую деятельность p53. В ряде клинических исследований было доказано, что эти белки – р53Arg (кодируемый аллелем G) и p53Pro (кодируемый аллелем С) – обладают различными функциональными и биохимическими свойствами: например, форма 72Arg p53 значительно эффективнее, чем форма 72Pro, запускает программированную клеточную смерть, обладает высокой геномной нестабильностью. Кроме того, в опухолевой ткани при РМЖ выявлена потеря аллеля С гена ТР53, кодирующего более функциональный в плане трансактивации и репарации ДНК белок р53Pro [34]. Установлено, что полиморфизм Arg72Pro гена ТР53 в значительной степени способствует развитию локорегионарного метастазирования: при генотипе Arg/Arg (G/G) РМЖ чаще характеризуется мультицентрическим характером роста, повышенным риском отдаленного метастазирования и плохими показателями общей и безрецидивной выживаемости. В отличие от этого при генотипе Pro/Pro (С/С) РМЖ характеризуется низкой частотой лимфогенного метастазирования, уницентрическим ростом опухоли и низкой степенью злокачественности, что означает более благоприятное клиническое течение заболевания [34]. Абсолютно противоположные данные получены в еще одном исследовании: РМЖ у пациенток с генотипом Arg/Arg имеет более благоприятное течение, нежели у больных с генотипом Pro/Pro [35].
Однако результаты других исследований не подтверждают подобной ассоциации между полиморфизмом Arg72Pro и возникновением НРМЖ [36]. В ряде работ отмечалось, что выявление полиморфизма Arg72Pro (Pro/Pro-генотип) в гене TP53 ассоциируется с риском возникновения НРМЖ или РЯ до 35 лет у женщин – носительниц мутации в гене BRCA2 (в Испании) [37] и женщин – носительниц мутации в гене BRCA1 (в Канаде) [38]. Причем женщины – носительницы мутации в гене BRCA2 и гомозиготного полиморфизма Pro72Pro, проживающие на территории Канады, характеризуются значительно более старшим возрастом манифестации РМЖ [38]. В российской выборке были получены следующие данные: генотипы R72Р и P72P гена ТР53 ассоциированы с РМЖ при наличии мутации C61G в гене BRCA1, причем при наличии других BRCA1-мутаций такой связи не отмечалось [16].
Сегодня все больше внимания уделяется изучению роли полиморфизма dup16bp (IVS3+41ins16bp, INDEL rs17878362) в некодирующей области гена TP53, выявленного в 1993 г. V.Lazar и соавт. Данный SNP характеризуется дупликацией (повторением, или инсерцией) 16 пар нуклеотидов в 3-м интроне (5\'-gacctggagggctggg-3\', нуклеотиды с 11 951 по 11 966) [39]. К сожалению, результаты немногочисленных исследований показывают достаточно противоречивые выводы в отношении риска развития НРМЖ, ассоциированного с IVS3+41ins16bp. Так, в исследовании S.Wang-Gohrike и соавт. показана четкая связь полиморфизма dup16bp гена ТР53 с повышенным риском развития НРМЖ у женщин к 50 годам [36]. Данные другого исследования свидетельствуют, что полиморфизм dup16bp является фактором риска развития как наследственного, так и случаев развития спорадического РМЖ. Кроме того, полиморфизм IVS3+41ins16bp, как и полиморфизм Arg72Pro, ассоциирован с высоким риском возникновения лимфатического метастазирования при РМЖ [35]. Однако G. De Vecchi и соавт. в своем исследовании не обнаружили связи ни полиморфизма ins3 dup16, ни Arg72Pro с вероятностью возникновения НРМЖ как у носителей мутаций в генах BRCA1/2, так и у женщин без аллельных вариантов этих генов-супрессоров [34].
Особо отметим полученные результаты обследования 525 женщин (от 35 лет и старше) с инфильтративным РМЖ, проведенного В.М.Перельмутером и соавт. У пациенток в менопаузе отмечалось модифицирующее влияние носительства мажорных аллелей гена ТР53 [функционально значимого полиморфизма R72P и его сочетание с функционально полноценными генотипами интрона
3 dup16bp и интрона 6 G13494A (IVS6+62G/A, rs1625895 – полиморфизм в 6-м интроне гена ТЗ53)], что значительно повышает риск развития РМЖ [40].
Все чаще высказывается предположение о существовании различных механизмов вовлечения гена ТР53 в патогенез НРМЖ у женщин репродуктивного и менопаузального возрастов. Накопление стареющих клеток ведет к изменению функциональных способностей ткани. Если в молодом возрасте высокая активность белка р53 защищает от злокачественной трансформации, то в пожилом возрасте наличие данного фактора ускоряет приобретение фенотипа старения и ведет к развитию РМЖ [41].
Не следует забывать, что дети больных НРМЖ и РЯ находятся в группе высокого риска возникновения этой патологии, так как вероятность наследования потомством мутаций и полиморфных вариантов, ассоциированных с риском развития НРМЖ, составляет 50% и происходит как по материнской, так и по отцовской линии. Примечательно, что наличие полиморфных вариантов в гене BRCA2 способно воздействовать на внутриутробную выживаемость плода в зависимости от пола [42]. В нескольких исследованиях авторы отмечали неравномерное соотношение пола новорожденных, чьи матери являлись носительницами различных аллельных вариантов в генах BRCA1/2, что, возможно, связано с пренатальной выживаемостью плода [43]. Дети женского пола с полиморфными вариантами гена BRCA1 в гетерозиготном состоянии рождаются со значительно меньшей массой тела [44]. В США обследовали женщин с отсутствием беременности после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Оказалось, что гомозиготный вариант Pro/Pro72 полиморфизма Arg72Pro гена ТР53 является причиной угрозы прерывания беременности у женщин после ЭКО [45].
Таким образом, для раннего выявления и профилактики развития НРМЖ огромное значение имеют скрининговые программы, изменение образа жизни, химиопрофилактика. Однако в последние годы в литературе появилось множество высказываний о клинической значимости однонуклеотидных полиморфизмов в генах BRCA1, BRCA2 и ТР53, ассоциированных с достаточно высоким риском возникновения НРМЖ. Также остается нерешенным вопрос выбора режимов химиотерапии для пациентов данной категории, поэтому до сих пор для лечения больных с НРМЖ используют стандартные прогностические факторы при выборе адъювантной химиотерапии.
Выявление и установление клинической значимости полиморфных вариантов и структурных перестроек в генах, ответственных за наследственную предрасположенность к РМЖ, позволит создать новые возможности и перспективы медико-генетического консультирования. Полученные результаты ДНК-диагностики обеспечат подтверждение генетического диагноза, позволят оценить клинические особенности заболевания и, как следствие, оптимизировать тактику лечения, а также разработать профилактические мероприятия в отношении НРМЖ с учетом индивидуального генотипа, а в ближайшем будущем и решить проблему планирования семьи и деторождения в семьях с НРМЖ.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина. 2010; 21 (2).
2. Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC). Familial Cancer 2003; 2: 18–32.
3. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Любченко Л.Н. Наследственный рак: идентификация, генетическая гетерогенность, медико-генетическое консультирование. Вестн. РАМН. 2001; 9: 27–32.
4. Rahman N, Scott RH. Cancer genes associated with phenotypes in monoallelic and biallelic mutation carriers: new lessons from old players. Hum Mol Genet 2007; 1: 60–6.
5. Walsh T, Casadei S, Coats KH et al. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2 and TP53 in families at high risk of breast cance. JAMA 2006; 295: 1379–88.
6. Weischer M, Bojesen SE, Tybjaerg-Hansen A et al. Increased risk of breast cancer associated with CHEK2 1100delC. J Clin Oncol 2008; 26: 3092–4.
7. Lynch HT, Silva E, Snyder C, Lynch JF. Hereditary breast cancer: Part I. Diagnosing hereditary breast cancer syndromes. Breast J 2008; 14: 3–13.
8. Kadouri L, Hubert A, Rotenberg Y et al. Cancer risks in carriers of the BRCA1/2 Ashkenazi founder mutations. J Med Genet 2007; 44: 467–71.
9. Sakorafas GH, Krespis E, Pavlakis G. Risk estimation for breast cancer development; clinical perspective. Surg Oncol 2002; 10: 183–92.
10. BIC date base online. http://www.nchgr.nih.gov/bic
11. Любченко Л.Н., Портной С.М., Поспехова Н.И. и др. Клинико-молекулярные аспекты наследственного рака молочной железы. Молекул. мед. 2007; 1: 8.
12. Campeau PM, Foulkes WD, Tischkowitz MD. Hereditary breast cancer: New genetic developments, new therapeutic avenues. Human Genetics 2008; 124: 31–42.
13. Ruijs MW, Verhoef S, Rookus MA et al. TP53 germline mutation testing in 180 families suspected of Li-Fraumeni syndrome: mutation detection rate and relative frequency of cancers in different familial phenotypes. J Med Genet 2010; 47: 421–8.
14. Карпухин А.В., Логинова А.Н., Хомич Е.Н., Поспехова Н.И. Наследственная предрасположенность к раку молочной железы. Мед. генетика. 2002; 1: 254–61.
15. Petitjean A, Achatz M, Borresen-Dale A. TP53 mutations in human cancers: functional selection and impact on cancer prognosis and outcomes. Oncogene 2007; 26 (15): 2157–65.
16. Поспехова Н.И. Комплексный анализ наследственной формы рака молочной железы и/или яичников: молекулярно-генетические и фенотипические характеристики. Автореф. 2010.
17. PDQR Cancer Information Summary. National Cancer Institute; Bethesda, MD. Genetics of Breast and Ovarian Cancer (PDQR) – Health Professional. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdg/genetics/breast-and-ovarian/healthprofessional
18. Einbeigi Z, Bergman A, Kindblom LG et al. A founder mutation of the BRCA1 gene in Western Sweden associated with a high incidence of breast and ovarian cancer. Eur J Cancer 2001; 37: 1904–9.
19. Peelen T, van Viet M, Petrij-Bosch A et al. A high proportion of novel mutations in BRCA1 with strong fouder effects among Dutch and Belgian hereditary breast and ovarian cancer families. Am J Hum Genet 1997; 60: 1041–9.
20. Baudi F, Quaresima B, Grandinetti C. Evidence of founder mutation of BRCA1 in a highly homogeneous population from southern Italy with breast/ovarian cancer. Hum Mutat 2001; 18: 163–4.
21. Поспехова Н.И., Логинова А.Н., Любченко Л.Н. и др. Молекулярно-генетические аспекты наследственной предрасположенности к раку молочной железы и/или яичников. С чем связана различная локализация рака при мутациях в генах BRCA. Мед. генетика. 2005; 1: 23–7.
22. Pharoah PD, Tyrer J, Dunning AM, Easton DF et al. Association between common variation in 120 candidate genes and breast cancer risk. PLoS Genet 2007; 3: 42.
23. Fuks F, Milner J, Kouzarides T. BRCA2 associates with acetyltransferase activity when bound to P/CAF. Oncogene 1998; 17: 2531–4.
24. Hughe D, Ginolthac S, Coupret A. Common BRCA2 variants and modification of breast and ovarian cancer risk in BRCA1 mutation carriers. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2006; 14 (1): 265–7.
25. Spurdle AB, Hopper JL, Chen X et al. The BRCA2 372 HH-genotype is associated with risk of breast cancer in Australian women under age 60 years. Cancer Epidem Biomark Prev 2002; 11: 413–6.
26. Palli D, Falchetti M, Masala G et al. Association between the BRCA2 N372H variant and male breast cancer risk: a population-based case-control study in Tuscany. Central Italy. BMC Cancer 2008; 7: 170.
27. Hadjisavvas A, Adamou A, O\'Dowd Phanis C. Q356R and S1512I are BRCA1 variants that may be associated with breast cancer in a Cypriot family. Oncol Rep 2002; 9 (2): 383–6.
28. Dunning AM, Chiano M, Smith NR. Common BRCA1 variants and susceptibility to breast and ovarian cancer in the general population. Hum Mol Genet 1997; 6 (2): 285–9.
29. Garcia-Closas M, Egan KM, Newcomb PA et al. Polymorphisms in DNA double-stand break repair genes and risk of breast cancer: two population-based studies in USA and Poland, meta-analyses. Genet 2006; 119: 376–88.
30. Ishitobi M, Miyoshi Y, Ando A, Hasegawa S et al. Association of BRCA2 polymorphism at codon 784 (Met/Val) with breast cancer risk and prognosis. Clin Cancer Res 2003; 9: 1376–80.
31. Auranen A, Spurdle AB, Chen X. BRCA2 Arg372 His polymorphism and epithelial ovarian cancer risk. Int J Cancer 2003; 103: 427–30.
32. Wenham RM, Schildkraut JM, McLean K et al. Polymorphisms in BRCA1 and BRCA2 and risk of epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res 2003; 9: 4396–403.
33. Zhoucun A, Zhang S, Yang Y et al. The common variant N372H in BRCA2 gene may be associated with idiopathic male infertility with azoospermia or severe oligozoospermia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006; 124: 61–4.
34. Denisov EV, Cherdyntseva NV, Litvyakov NV et al. TP53 mutations and Arg72Pro polymorphism in breast cancers. Cancer Genet Cytogenet 2009; 192: 93–5.
35. Costa S, Pinto D, Pereira D, Rodrigues H. Importance of TP53 codon 72 and intron 3 duplication 16bp polymorphisms in prediction of susceptibility on breast cancer. BMC Cancer 2008; 8: 32.
36. Wang-Gohrke S, Becher H, Kreienberg R et al. Intron 3 16 bp duplication polymorphism of p53 is associated with an increased risk for breast cancer by the age of 50 years. Pharmacogen 2002; 12: 269–72.
37. Osorio A, Martínez-Delgado B, Pollán M et al. A haplotype containing the p53 polymorphisms Ins16bp and Arg72Pro modifies cancer risk in BRCA2 mutation carriers. Hum Mutat 2006; 27: 242–8.
38. Cavallone L, Arcand SL, Maugard C. Haplotype analysis of TP53 polymorphism, Arg72Pro and Ins16, in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers of French Canadian descent. BMC Cancer 2008; 10: 96.
39. Lazar V, Hazard F, Bertin F et al. Simple sequence repeat polymorphism within the p53 gen. Oncogene 1993; 8: 1703–5.
40. Перельмутер В.М., Завьялова М.В., Вторушин С.В. Генетические и клинико-патологические особенности рака молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией и в менопаузе. Успехи геронтологии. 2000; 21 (4): 643–53.
41. Rodier F, Campisi J, Bhaumic D. Two faces of p53: aging and tumor suppression. Nucleic Acid Res 2007; 35: 7475–84.
42. Healey CS, Dunning AM, Teare MD et al. A common variant in BRCA2 is associated with both breast cancer risk and prenatal viability. Nat Genet 2000; 26: 362–4.
43. Kotar K, Brunet JS, Møller P et al. Ratio of female to male offspring of women tested for BRCA1 and BRCA2 mutations. J Med Genet 2004; 41: 103.
44. Huttley GA, Easteal S, Southey MC et al. Adaptive evolution of the tumour suppressor BRCA1 in humans and chimpanzees. Australian Breast Cancer Family Study. Nat Genet 2000; 25: 410–3.
45. Kay C, Jeyendran RS, Coulam CB. P53 tumour suppressor gene polymorphism is associated with recurrent implantation failure. Reprod Biomed Online 2006; 13: 492–6.
Количество просмотров: 1603
Предыдущая статьяАнализ заболеваемости раком молочной железы с учетом статуса HER2 на территории Российской Федерации
Следующая статьяОстеопонтин, CD55: прогностические факторы риска при раке молочной железы

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир