ASCO 2011: новые стандарты в лечении стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта №03 2011

Онкология Современная онкология - ASCO 2011: новые стандарты в лечении стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта

Номера страниц в выпуске:34-37
Для цитированияСкрыть список
М.П.Никулин . ASCO 2011: новые стандарты в лечении стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта . Современная онкология. 2011; 3: 34-37
Резюме
Таргетная терапия Гливеком продемонстрировала эффективность при лечении метастатических стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Показания к адъювантной терапии после радикальных операций и ее длительность остаются неопределенными. В работе обсуждаются результаты адъювантной терапии в группе высокого риска прогрессирования.
Ключевые слова: стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, GIST, адъювантная терапия, Гливек.

ASCO 2011: new standards in GIST treatment
M.P.Nikulin
Abdomen department N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow

Summary
Targeted therapy is effective in metastatic gastrointestinal stromal tumors. Indication for adjuvant therapy after radical surgery and it’s duration is uncertain. Results of adjuvant therapy in high risk patients are discussed.
Key words: gastrointestinal stromal tumors, GIST, Glivec, adjuvant therapy.

Сведения об авторе
Никулин Максим Петрович – ст. науч. сотр. абдоминального отд-ния торакоабдоминального отд. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.
E-mail: maximpetrovich@mail.ru

В июне 2011 г. в Чикаго (США) проходил очередной съезд Общества американских онкологов (ASCO).
На съезде общества стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (СО ЖКТ, или gastrointestinal stromal tumors, GIST) по традиции обсуждались на секциях, посвященных саркомам. Но один из докладов (включенный первым в раздел «late breaking abstract») [1] был поставлен среди пленарных лекций, что подчеркивает значимость сообщения. Речь идет о выступлении Heikki Joensuu из Хельсинки (Финляндия), который доложил о результатах адъювантной терапии Гливеком больных с СО ЖКТ после радикальных операций. Интрига доклада состояла в том, что это сообщение стало первым среди проспективных рандомизированных исследований, продемонстрировавших результаты не только безрецидивной, но и общей выживаемости больных СО ЖКТ.
Надо отметить, что H.Joensuu является известным ученым, который 10 лет назад опубликовал результаты успешного лечения пациентки с диссеминированной формой СО ЖКТ препаратом Гливек. Исследователей поразил быстрый эффект терапии у больной, получившей несколько курсов полихимиотерапии и неоднократно оперированной по поводу рецидива болезни. Результаты лечения были зафиксированы как компьютерной, так и позитронно-эмисионной томографией. Именно 2001 г. можно считать началом быстрого внедрения таргетной терапии в лечении СО ЖКТ.
Эффективность таргетной терапии в отношении метастатической формы пробудил интерес к адъювантной терапии GIST. Практически в одно время были инициированы рандомизированные проспективные исследования в Европе и в Северной Америке: EORTC (наблюдение после операции без дополнительной лекарственной терапии в сравнении с двумя годами терапии Гливеком) [2], скандинавское исследование (один год в сравнении с тремя годами адъювантной терапии Гливеком), ACOSOG Z9001 (плацебо в сравнении с одним годом адъювантной терапии Гливеком). Два года назад было начато американское проспективное нерандомизированное исследование PERSIST (оценка эффективности 5-летней адъювантной терапии Гливеком).
Результаты протокола ACOSOG Z9001 были доложены на ASCO 2009 и 2010 гг. [3, 4]. В 2009 г. были продемонстрированы результаты лечения более 600 пациентов из указанного протокола, которым после радикальной операции по поводу GIST назначался Гливек в качестве адъювантной терапии. Критерий включения был простой: опухоль размерами более 3 см, позитивная по экспрессии маркера CD117. Анализ показал достоверное улучшение безрецидивной выживаемости в группе лечения, что позволило авторам протокола досрочно завершить исследование и рекомендовать Гливек в качестве адъювантной терапии. Подгрупповой анализ показал, что эффективность лечения выражена тем больше, чем больше размер опухоли. В то же время графики выживаемости выявили, что приблизительно через 6 мес после окончания терапии у части больных вновь регистрируются рецидивы болезни. На основании этого факта многие эксперты утверждали, что, возможно, одного года может быть недостаточно, чтобы гарантировать излечение больных. Тем не менее именно один год адъювантной терапии был зафиксирован в европейских и североамериканских рекомендациях по лечению GIST.
В 2010 г. C.Corless представил результаты по выживаемости больных из протокола ACOSOG Z9001. Как и ожидалось (на примере больных с метастатической формой), наибольший эффект от адъювантной терапии получали пациенты с мутацией в 11 экзоне гена KIT. Выделилась группа пациентов, которым адъювантная терапия не требуется вследствие полной резистентности к терапии – больные с мутацией D842V гена PDGFRA. Выживаемость пациентов с диким типом не отличалась от плацебо-группы. Наконец, не было достоверных различий в выживаемости у пациентов с мутацией в 9 экзоне гена KIT, однако график выживаемости показал, что в течение года Гливек «контролирует» болезнь, т.е. в лечебной группе рецидивов на фоне адъювантной терапии не было. Отсутствие результатов общей выживаемости протокола ACOSOG Z9001 оставлял некоторый скептицизм в ряде публикаций и позволял при обсуждении добавлять фразу, что эффективность лечения была продемонстрирована в отношении только безрецидивной выживаемости.
Полное название доклада H.Joensuu – «Двенадцать и тридцать шесть месяцев адъювантной терапии Иматинибом операбельных GIST с высоким риском рецидива: окончательные результаты лечения рандомизированного исследования SSGXVIII/AIO». Исследование началось в 2004 г. и длилось 7 лет. Интересно, что первоначально протокол включал только скандинавские страны (Норвегия, Швеция, Финляндия) и отличался медленным набором пациентов, но после присоединения к исследованию Германии набор пациентов значительно ускорился. Пациенты были рандомизированы на лечение в течение одного года и трех лет. Стратификация проводилась на группы: R0-резекция, отсутствие разрыва опухоли (спонтанного разрыва или во время операции) и R1-резекция и разрыв опухоли. Включение больных осуществлялось согласно критерию С.Fletcher [5]: размер опухоли более 10 см или митотический индекс более 10 в 50 полях зрения при большом увеличении; размеры опухоли более 5 см и митотический индекс более 5, разрыв опухоли. Опухоль должна быть позитивной по экспрессии CD117. Оценивались безрецидивная выживаемость (время от рандомизации до рецидива болезни или смерти), общая выживаемость и безопасность лечения. Набор пациентов начался в феврале 2004 г. и закончился в сентябре 2009 г. Всего было включено 400 пациентов. Основные характеристики пациентов представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, группы сравнимы по клиническим признакам, большинство пациентов были в удовлетворительном состоянии. Интересным выглядит тот факт, что практически у каждого пятого пациента в обеих группах зафиксирован разрыв опухоли. Как и предполагалось, у подавляющего количества больных мутация была обнаружена в 11 экзоне – наиболее «чувствительном» к таргетной терапии. И наконец, у небольшой части больных выявлена мутация D842V – полностью «резистентного» к терапии Гливеком. Очевидно, что на момент начала протокола исследователи еще не имели достаточно научных данных о различной чувствительности к терапии Гливеком в зависимости от генетического статуса.
Безрецидивная выживаемость в группе 3-летней адъювантной терапии была значительно больше в сравнении с одним годом (р<0,0001, HR 0,46, 95% доверительный интервал – ДИ 0,32–0,65). Расчетная 5-летняя выживаемость для 3-летней группы составила 65,6% в сравнении с 47,9% для контрольной группы.
Общая выживаемость также была значительно больше в группе 3-летнего лечения (р=0,02, HR 0,45, 95% ДИ 0,22–0,89). Расчетная 5-летняя выживаемость для лечебной группы составила 92% в сравнении с 81,7% для группы контроля (один год терапии). В группе 3-летнего лечения умерли 12 больных в сравнении с 25 умершими в контрольной группе. В подгрупповом анализе было показано, что в наибольшей степени риск рецидива болезни снижался в зависимости от размера опухоли (более или менее 10 см), разрыва опухоли, митотического индекса (более или менее 10 митозов), мутации в 11 экзоне KIT и локализации (желудок или нежелудочная локализация).
Вторые злокачественные опухоли выявлены у 7% (14 и 13 соответственно) пациентов в обеих группах.
В целом терапия Гливеком хорошо переносилась в обеих группах, однако надо отметить достоверно большую частоту прекращения терапии в 3-летней группе: 51 (26%) больной в сравнении с 25 (13%) в группе одного года.
Основные осложнения терапии Гливеком представлены в табл. 2.
Как видно из данных, представленных в табл. 2, большее количество осложнений было в группе продленной до 3-х лет терапии, большинство из которых – 1 и 2-й степени. По-видимому, этот факт и объясняет большую пропорцию больных, прекративших прием Гливека досрочно.
Таким образом, результаты скандинавско-германского исследования впервые показали улучшение не только безрецидивной, но и общей выживаемости больных после радикальных операций по поводу GIST. В некотором смысле они были ожидаемы, поскольку в исследование включались больные с высоким риском рецидива и, значит, потенциально большим эффектом от адъювантной терапии.
На момент планирования протокола было мало известно о необходимости мутационного анализа. В противном случае как минимум часть больных с резистентными опухолями вряд ли были бы включены в протокол. Интересно, что данные об общей выживаемости были опубликованы даже раньше североамериканского протокола ACOSOG Z9001, результаты которого – именно по общей выживаемости – до сих пор не обнародованы. Отчасти это объясняется тем, что в скандинавское исследование включены больные с большим риском рецидива и, следовательно, с большей вероятностью быстрого исхода заболевания.
В американский протокол включались больные с опухолями, размеры которых превышали 3 см. Соответственно, ожидаемая выживаемость будет значительно выше. Кроме доказанной выдвинутой гипотезы о том, что при высоком риске рецидива требуется более длительная, чем один год, терапия Гливеком, возникает вопрос, насколько более длительная. На сегодняшний день можно только говорить о том, что 3 года лечения более эффективны, чем один год при высоком риске рецидива. Рецензенты доклада H.Joensuu в своих выступлениях указали, что, возможно, 3 года адъювантной терапии при высоком риске станут новым «золотым стандартом» лечения GIST. Отсутствие критериев определения минимальной резидуальной болезни при GIST ставит вопрос об определении группы больных для более (или менее) длительной терапии. Из имеющихся клинических признаков, вероятно, молекулярно-генетический анализ, локализация и митотический индекс могут играть роль суррогатных маркеров для отбора больных.
Сообщение H.Joensuu является первым об успешности длительного применения таргетной терапии в адъювантном режиме при злокачественных опухолях. Очевидно, в ближайшее время будут опубликованы подробные результаты протокола. Возможно, результаты найдут свое отражение в более новых версиях-рекомендациях NCCN и ESMO по лечению GIST.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Joensuu H et al. Twelve versus 36 months of adjuvant imatinib (IM) as treatment of operable GIST with a high risk of recurrence: Final results of a randomized trial (SSGXVIII/AIO). J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl.). Abstr. LBA1.
2. http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00103168
3. DeMatteo RP, Ballman KV, Antonescu CR et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localized, primary gastrointestinal stromal tumor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373 (9669): 1097–104.
4. Corless C et al. Relation for tumor pathologic and molecular features to outcome after surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumor (GIST): Results of the intergroup phase III trial ACOSOG Z9001. J Clin Oncol 2010; 28: 15. Abstr. 10006.
5. Fletcher CD, Berman JJ, Corless et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Human Pathology 2002; 33: 459–65.
Количество просмотров: 864
Предыдущая статьяНовые возможности в лечении рака прямой кишки
Следующая статьяНейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Принципы системной терапии (опыт лечения)

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир