Эффективность затрат на бендамустин в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза №03 2011

Онкология Современная онкология - Эффективность затрат на бендамустин в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза

Номера страниц в выпуске:73-77
Для цитированияСкрыть список
А.В.Рудакова . Эффективность затрат на бендамустин в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза . Современная онкология. 2011; 3: 73-77
Резюме
В последние годы выявлена высокая эффективность алкилирующего препарата бендамустина в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ).
Цель работы: оценка эффективности затрат на бендамустин в терапии ХЛЛ.
Методы. Использовано марковское моделирование на основе результатов клинических испытаний III фазы. При расчете использованы максимальные зарегистрированные цены на лекарственные препараты с учетом НДС и тарифы ОМС по Санкт-Петербургу на 2011 г.
Результаты. Бендамустин обеспечивает существенное улучшение прогноза пациентов с ХЛЛ.
При терапии 1-й линии ХЛЛ эффективность дополнительных затрат на бендамустин по сравнению с хлорамбуцилом – 956,4 тыс. руб./QALY – quality-adjusted life year (расчет для 60-летних мужчин на период дожития).
При терапии рецидивов ХЛЛ эффективность дополнительных затрат на бендамустин – 1061,4 тыс. руб./QALY по сравнению с флударабином (расчет для 60-летних мужчин на период дожития).
В соответствии с рекомендациями ВОЗ для назначения в рамках бюджетного здравоохранения затраты на 1 дополнительный год жизни пациента с учетом качества не должны превышать утроенной величины валового внутреннего продукта на душу населения в той или иной стране. Таким образом, для РФ приемлемый уровень данного коэффициента в 2011 г. – около 980 тыс. руб./QALY.
Выводы. Бендамустин характеризуется высокой клинической эффективностью в терапии ХЛЛ и приемлемой эффективностью дополнительных затрат (особенно при назначении в 1-й линии терапии). В связи с этим включение бендамустина в стандарт лечения ХЛЛ является оправданным с клинической и фармакоэкономической точек зрения.
Ключевые слова: бендамустин, хронический лимфоцитарный лейкоз, анализ «затраты/полезность», марковская модель.

Cost-effectiveness of bendamustine in the therapy of chronic lymphocytic leukemia
A.V.Rudakova
St.-Petersburg Chemical Pharmaceutical Academy

Summary
The alkylating drug bendamustine has been recently found to be highly effective in the therapy of chronic lymphocytic leukemia (CLL).
Objective: to estimate the cost-effectiveness of bendamustine in the therapy of CLL.
Methods. The Markov modeling was based on the results of Phase III clinical trials. The maximum registered prices for drugs were used for this calculation, by taking into account the value added tax and compulsory medical insurance rates in Saint Petersburg in 2011.
Results. Bendamustine provides a substantial improvement in the prognosis of patients with CLL. For the first-line therapy of CLL, the effectiveness of additional cost for bendamustine versus chlorambucil was 956.4 thousand rubles/quality-adjusted life year (QALY) (calculated for 60-year males for the period of survival). For the therapy of recurrent CLL, that for bendamustine versus fludarabine was 1061.4 thousand rubles/QALY (calculated for 60-year males for the period of survival). In the budget of public health service, the cost of one additional quality-adjusted life year should not triple gross domestic product per capita in a country, as recommended by the WHO. Therefore, its acceptable figure for Russia in 2011 is about 980 thousand rubles/QALY.
Conclusion. Bendamustine shows a high clinical effectiveness in the therapy of CLL and an acceptable one of additional cost (in its first-line therapy in particular). In this connection, the incorporation of bendamustine into the standard therapy of CLL is clinically and pharmacoeconomically warranted.
Кеу words: bendamustine, chronic lymphocytic leukemia, cost-utility analysis, Markov model.

Сведения об авторе
Рудакова Алла Всеволодовна – д-р фарм. наук, проф. каф. МФТВ Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии.
E-mail: rudakova_a@mail.ru

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) – одна из наиболее серьезных проблем в области онкогематологии (заболеваемость – около 3 случаев на 100 тыс. населения в год; 5-летняя выживаемость – 73%) [1]. В связи с этим не прекращается поиск новых схем лечения, характеризуемых высокой эффективностью, хорошей переносимостью и приемлемой эффективностью затрат. Одно из достижений в данной области – выявление роли алкилирующего препарата бендамустина, применяемого в настоящее время в терапии ХЛЛ в США и Германии [2].
Цель исследования – фармако-экономическая оценка применения бендамустина (Рибомустина) в терапии ХЛЛ.

Терапия 1-й линии ХЛЛ
Эффективность бендамустина в 1-й линии терапии ХЛЛ у пациентов, не являющихся кандидатами для комбинированной терапии, включающей флударабин, оценивалась в ходе многоцентрового исследования III фазы, включавшего 319 пациентов (средний возраст 64 года). Пациенты получали бендамустин в дозе 100 мг/м2 в дни 1 и 2 или хлорамбуцил в дозе 0,8 мг/кг перорально в дни 1 и 15. Терапия включала до 6 циклов (в среднем 4,9 цикла).
Частота общего ответа была существенно выше в группе бендамустина (67 по сравнению с 30%, р<0,0001). При этом частота полного ответа в группе бендамустина составила 30%, тогда как в группе хлорамбуцила – 2%. Медиана беспрогрессивной выживаемости на бендамустине была равна 21,5 мес по сравнению с 8,3 мес на хлорамбуциле (р<0,0001) [3].
Анализ общей выживаемости показал, что отношение шансов для бендамустина – 1,3 по отношению к хлорамбуцилу [4].
Наиболее частым побочным эффектом бендамустина 3–4-й степени тяжести являлась миелосупрессия: нейтропения/гранулоцитопения (23% по сравнению с 10,6% на хлорамбуциле), тромбоцитопения (11,8% по сравнению с 7,9%), анемия (2,5% по сравнению с 0%), лейкопения (14,3% по сравнению с 1,3%) и лимфопения (6,2% по сравнению с 0%). Гранулоцитарно-колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) потребовались 3% пациентов в группе бендамустина и 0,3% в группе хлорамбуцила. Предполагали, что коррекция нейтропении с помощью Г-КСФ предполагает введение 5 доз филграстима по 48 млн ЕД [5]. Тошнота, рвота и кожные реакции 3–4-й степени тяжести отмечались у незначительного количества пациентов (не более 2,5% в каждой из групп сравнения). Тяжелые госпитальные инфекции отмечались у 8% пациентов, получавших терапию бендамустином, и у 3% пациентов в группе хлорамбуцила [3].
Анализ эффективности затрат проведен с использованием марковского моделирования (рис. 1). Предполагали, что после перехода к прогрессированию прогноз пациентов в группах сравнения не различался, а летальный исход, обусловленный ХЛЛ, был возможен только при прогрессировании заболевания. Вероятность смерти от других причин как при стабильном заболевании, так и при прогрессировании соответствовала опубликованным данным по РФ за 2008 г. [6].
Предполагали, что при переходе к прогрессированию пациенту требуется госпитализация 2 раза в год. Затраты на госпитализацию соответствовали тарифам ОМС по Санкт-Петербургу на 2011 г. (14 902,44 руб.) [7].
В соответствии с мнением экспертной группы NICE предполагали, что в обеих группах сравнения при прогрессировании заболевания пациентам осуществляли гемотрансфузию 1 раз в 4 нед на протяжении последних 6 мес жизни [8].
Затраты на терапию и коррекцию побочных эффектов рассчитывались на основе максимальных зарегистрированных цен с учетом НДС. Цена бендамустина при расчете соответствовала цене прайс-листа производителя с учетом НДС (100 мг во флаконе – 22 573,1 руб.; 25 мг во флаконе – 5643 руб.).
Затраты и продолжительность жизни дисконтировались на 3,5% в год.
В базовом варианте оценка проводилась для 60-летних мужчин на весь период дожития пациентов. При проведении анализа чувствительности оценивали влияние на эффективность затрат временнóго горизонта исследования (дополнительно оценивалась эффективность затрат при продолжительности исследования, равной 10 и 20 годам). Поскольку в реальной практике средний возраст пациентов с ХЛЛ существенно выше, чем в большинстве клинических исследований (медиана – 72 года [9]), при проведении анализа чувствительности оценивали также эффективность затрат для 65- и 70-летних мужчин и 60-, 65- и 70-летних женщин.
Анализ эффективности затрат проводился с учетом назначения при прогрессировании 50% пациентов режима FCR – комбинации флударабина (25 мг/м2) и циклофосфамида (250 мг/м2) в дни 2–4 на 1-м цикле и в дни 1–3 на циклах 2–6, а также ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 в день 1 на 1-м цикле и 500 мг/м2 в дни 1–3 на циклах 2–6. Подобный подход к выбору терапии 2-й линии в данной ситуации использовался и зарубежными специалистами [8]. Предполагали, что вероятность достижения общего ответа при терапии FCR – 74% (из них полный ответ – у 30% пациентов) [10].
Поскольку цена на оригинальный препарат флударабина (Флудару) во флаконах для внутривенного введения не зарегистрирована, в базовом варианте при расчете использовалась зарегистрированная цена генерического препарата (Флугарды). При этом исходили из допущения, что эффективность и переносимость оригинального и генерического препаратов не различаются. Стоимость оригинального препарата флударабина, использованная при проведении анализа чувствительности, соответствовала данным Aston Consulting за 2010 г. (флакон 50 мг №5 – 33 898,73 руб.).
Качество жизни пациентов с ХЛЛ в стабильном состоянии было принято равным 0,78, при прогрессировании – 0,68 [11].
Результаты оценки эффективности затрат представлены в табл. 1.
В соответствии с результатами моделирования недисконтированная продолжительность жизни в группе бендамустина увеличивается по сравнению с хлорамбуцилом на 0,604 года (8,058 по сравнению с 7,454 года).
Что касается затрат, в группе бендамустина основную их долю составляют затраты на сам препарат (47,7%), тогда как в группе хлорамбуцила затраты на него составляют лишь 1,0%, а наибольший их объем приходится на терапию пациентов на стадии прогрессирования (56,7%). Затраты на коррекцию побочных эффектов при этом минимальны в обоих случаях: 2,1% в группе бендамустина и 1,8% в группе хлорамбуцила. Минимальная доля затрат на коррекцию побочных эффектов химиотерапии в общем объеме затрат была продемонстрирована и в Великобритании [8].
Один из наиболее важных вопросов – какая именно величина коэффициентов «затраты/эффективность» и «затраты/полезность» приемлема для российского бюджетного здравоохранения.
В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения допустимый уровень коэффициента «затраты/полезность» – утроенная величина валового внутреннего продукта на душу населения в той или иной стране [12]. По данным за 2010 г., эта величина в РФ составляет около 314 тыс. руб. (www.gks.ru). Согласно прогнозам Минэкономразвития России в 2011 г. предполагается рост ВВП на 4,2%. Таким образом, в общем случае приемлемый уровень коэффициента «затраты/полезность» – около 980 тыс. руб./QALY.
Однако необходимо учитывать, что данный показатель нельзя использовать механистически, без учета тяжести заболевания. Так, например, анализ, проведенный в Канаде, показал, что предельный коэффициент «затраты/полезность» для препаратов, расходы на которые возмещаются из бюджета, в онкологии выше, чем в других областях медицины [13]. Аналогична и позиция онкологов США, которые считают приемлемым гораздо более высокий коэффициент по сравнению с распространенными нозологиями [14].
Коэффициент «затраты/полезность» для ряда препаратов, затраты на которые возмещаются в РФ, также достаточно высок и существенно превосходит общепринятые предельные величины (в качестве последней в данной работе рассматривалась величина 1062,51 тыс. руб./QALY) [15].
Очевидно, что для 60-летних пациентов коэффициент «затраты/полезность» для бендамустина сопоставим с утроенной величиной ВВП на душу населения в РФ. Замена генерического флударабина (Флугарды) на оригинальный препарат (Флудара) не влечет за собой существенного изменения коэффициентов «затраты/эффективность» и «затраты/полезность» (они снижаются в последнем случае до 803,4 тыс. руб./1 дополнительный год жизни и 955,9 тыс. руб./QALY соответственно).
Существенное влияние на результаты фармакоэкономического исследования оказывает его временнóй горизонт, т.е. тот период времени, в течение которого организаторы здравоохранения готовы ожидать возвращения инвестированных средств в систему здравоохранения. Результаты анализа представлены в табл. 2.
Очевидно, что эффективность затрат несколько снижается при снижении временного горизонта, но уже 20-летний период ожидания возвращения средств обеспечивает вполне приемлемый уровень фармакоэкономических показателей.
Существенное влияние на эффективность затрат оказывают возраст и пол пациентов (табл. 3).
Очевидно, что с увеличением возраста пациентов коэффициенты «затраты/эффективность» и «затраты/полезность» также имеют тенденцию к увеличению. Объясняется это снижением периода дожития. Так, для 65- и 70-летних мужчин ожидаемое увеличение продолжительности жизни без дисконтирования составляет 0,530 и 0,420 года соответственно. В то же время очевидно, что данное увеличение не столь драматично, чтобы можно было говорить о возможности жесткого ограничения доступа пожилых пациентов с ХЛЛ к химиотерапии бендамустином.
Что касается гендерных различий, в связи с более низкими показателями смертности женщин по сравнению с мужчинами, дополнительная продолжительность жизни без дисконтирования у 60-, 65- и 70-летних женщин несколько выше и составляет 0,652, 0,586 и 0,487 года соответственно. Вследствие этого эффективность затрат на бендамустин у женщин выше по сравнению с мужчинами.

Терапия рецидивов ХЛЛ
Помимо назначения бендамустина в качестве терапии 1-й линии ХЛЛ препарат может использоваться и при рецидивах заболевания. В данном отношении весьма показательно исследование III фазы, включавшее 89 пациентов, которые получали не более трех различных режимов химиотерапии, не включавших флударабин. Пациентам назначали бендамустин в дозе 100 мг/м2 в дни 1 и 2 каждые 28 дней или флударабин в дозе 25 мг/м2 в дни 1–5 каждые 28 дней. Частота общего ответа на терапию в группе бендамустина – 78%, в группе флударабина – 65%; частота полного ответа – 29 и 10% соответственно. Медиана беспрогрессивной выживаемости имела тенденцию к увеличению в группе бендамустина: при терапии бендамустином она составила 20 мес, при терапии флударабином – 15 мес. Частота инфекционных осложнений 3–4-й степени тяжести в группах сравнения не различалась (15%) [16].
Результаты моделирующего фармакоэкономического исследования (рис. 2), базирующегося на приведенных данных, представлены в табл. 4.
Результаты моделирования показывают, что в случае терапии рецидива ХЛЛ бендамустин улучшает прогноз пациентов по сравнению с флударабином (недисконтированное увеличение продолжительности жизни составит от 0,287 года у 70-летних пациентов до 0,408 года у 60-летних). Что касается эффективности дополнительных затрат, она максимальна для 60-летних пациентов, у которых коэффициент «затраты/полезность» сопоставим с предельно допустимыми значениями.
Впрочем, данное сравнение не лишено ограничений, в определенной степени снижающих надежность полученных результатов. К их числу относится использование при моделировании различающихся величин беспрогрессивной выживаемости на бендамустине и флударабине, несмотря на статистически недостоверные различия по результатам клинического испытания, положенного в основу при разработке модели (р=0,35).
В целом проведенный анализ показал, что терапия бендамустином пациентов с ХЛЛ характеризуется высокой клинической эффективностью и приемлемой эффективностью дополнительных затрат (особенно при назначении в 1-й линии терапии), поскольку коэффициент «затраты/полезность» сопоставим со стандартными пороговыми величинами для Российской Федерации. В связи с этим целесообразно его включение в стандарт лечения данного заболевания.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Jemal A, Clegg LX, Ward E et al. Annual report to the nation on the status of cancer 1975–2001, with a special feature regarding survival. Cancer 2004; 101: 3–27.
2. Ujjani C, Cheson B. Bendamustine in chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin’s lymphoma. Expert Rev Anticancer Ther 2010; 10 (9): 1353–6.
3. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A et al. Bendamustine versus chlorambucil in B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL): an updated analysis from an international Phase III study. Blood 2008; 112. Abstr. 2091.
4. Knauf W, Lissitchkov T, Aldaoud A et al. Bendamustine induces higher remission rates, prolongs progression free survival as well as time to next treatment, and improves overall survival for patients in complete remission without compromising quality of life when compared to chlorambucil in first line treatment of chronic lymphocytic leukemia. 52 ASH Annual Meeting Abstracts. Orlando 2010. Abstr. 2449.
5. Приказ МЗиСР от 28.12.2006 г. №882 об утверждении стандарта медицинской помощи больным с хроническим лимфоцитарным лейкозом (при оказании специализированной помощи).
6. Life tables for WHO Member States. Russian Federation 2008. http://www.who.int
7. Приложения к Генеральному тарифному соглашению по тарифам на медицинскую помощь (медицинские услуги) и условиям оплаты медицинской помощи, оказываемой в рамках действующей Территориальной программы обязательного медицинского страхования граждан Российской Федерации в Санкт-Петербурге на 2011 г. http://www.spboms.ru
8. Hoyle M, Crathorne L, Jones-Hughes T, Stein K. Bendamustine for the first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (Binet stage B or C) in patients for whom fludarabine combination chemotherapy is not appropriate: a critique of the submission from Napp 2010. University of Exeter (Report).
9. Altekruse S, Kosary C, Krapch M et al. SEER Cancer Statistics Review 1975–2007. Bethesda MD: National Cancer Institute 2009.
10. Badoux Х, Keating M, Wang X et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab chemoimmunotherapy is highly effective treatment for relapsed patients with CLL. Blood 2011; 117: 3016–24.
11. Beusterien KM, Davies J, Leach M et al. Population preference values for treatment outcomes in chronic lymphocytic leukaemia: a cross-sectional utility study. Health and Quality of Life Outcomes 2010; 8 (1): p. 50.
12. World Health Organization. Investing in Health for Economic Development. Report of the Commission on Macroeconomics and Health. Geneva (Switzerland): World Health Organization 2001.
13. Rocchi A, Menon D, Verma S, Miller E. The role of economic evidence in Canadian oncology reimbursement decision-making: to lambda and beyond. Value Health 2008; 11 (4): 771–83.
14. Nadler ES, Eckert B, Neumann P. Do oncologists believe new cancer drugs offer good value? ASCO Meeting Abstracts 2005; 23. Abstr. 6011.
15. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Нгуен Т. Определение «порога готовности платить» в России, в Европейских странах и в странах СНГ. Соврем. фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2011; 4 (1): 7–12.
16. Niederle N, Balleisen L, Heit W et al. Bendamustine vs fludarabine as second-line treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia – first interim results of a randomized study. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl. 4). Abstr. 379.
Количество просмотров: 626
Предыдущая статьяВенозные тромбоэмболические осложнения на фоне препаратов, стимулирующих эритропоэз. Дискуссия продолжается
Следующая статьяКлинический случай применения лапатиниба в комбинации с капецитабином у пациентки с церебральным метастазом HER-2-позитивного рака молочной железы

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир