Капецитабин в терапии антрациклин- и таксанрезистентного рака молочной железы №03 2011

Онкология Современная онкология - Капецитабин в терапии антрациклин- и таксанрезистентного рака молочной железы

Номера страниц в выпуске:15-18
Для цитированияСкрыть список
Е.И.Коваленко, Е.В.Артамонова, Е.Ф.Сатирова, Л.В.Манзюк . Капецитабин в терапии антрациклин- и таксанрезистентного рака молочной железы. Современная онкология. 2011; 3: 15-18
Резюме
Представлены результаты оценки эффективности Кселоды и ее комбинаций с таксотером, винорельбином, митомицином С при антрациклин- и таксанрезистентном метастатическом раке молочной железы. Включено 83 больных: 1-я группа – антрациклинрезистентный рак молочной железы (n=38), 2-я группа – антрациклин- и таксанрезистентный рак молочной железы (n=45). В задачи исследования входила оценка непосредственной эффективности лечения (объективный эффект, контроль роста опухоли), выживаемости без прогрессирования, а также выживаемости без прогрессирования в зависимости от линии химиотерапии. Показано, что эффективность Кселоды и ее комбинаций составляет 27,7%, различий по общей эффективности химиотерапии в двух группах не получено; медиана выживаемости без прогрессирования достоверно выше в 1-й группе по сравнению со 2-й группой: 24 и 16 нед соответственно, р=0,009; медиана выживаемости без прогрессирования у больных, получавших лечение в 1-й линии, составила 
26 нед, во 2-й линии – 24 нед, в 3-й линии – 12 нед, р=0,02. Кселода® и ее комбинации переносились удовлетворительно, токсичности 4-й степени не наблюдалось. Проведенное исследование позволяет рекомендовать Кселоду и ее комбинации для практического применения у антрациклин- и таксанрезистентных больных раком молочной железы.
Ключевые слова: Кселода®, антрациклин- и таксанрезистентный рак молочной железы, эффективность, выживаемость без прогрессирования.

Capecitabine in treatment of anthracycline and taxane resistant breast cancer (BC)
E.I.Kovalenko, E.V.Artamonova, E.F.Satirova, L.V.Manzyuk
N.N.Blohin Cancer Research Center

Summary
Objective. The article is dedicated to efficacy of Xeloda® (capecitabine) in combination with docetaxel, vinorelbine, mitomycin C in treatment of anthracycline – and/or taxane resistant metastatic breast cancer (mBC).
Method. A total of 83 patients which included patients with anthracycline resistant BC (n=38) and anthracycline and taxane resistant BC (n=45). The efficacy data included efficacy of treatment, overall response rate (ORR), progression free survival (PFS) in two groups and PFS in different lines of therapy.
Results. Efficacy of capecitabine in combinations was 27,7%, difference in general efficacy of chemotherapy in two groups were not received; median of PFS was higher in the first group then in the second (24 and 16 weeks, p=0,009); PFS in the group of patients who were treated in the first line of therapy was 26 weeks, in the second line 24 weeks and in the third line 12 weeks, p=0,02. Capability of capecitabine in combinations was satisfactory, there was no toxicity grade 4.
Conclusion. Capecitabine and combinations can be used in patients with anthracycline – and/or taxane resistant metastatic breast cancer (mBC).
Key words: Xeloda®, anthracycline – and/or taxane resistant metastatic breast cancer, efficacy, progression free survival.

Сведения об авторах
Коваленко Елена Игоревна – канд. мед. наук, НИИ клинической онкологии РОНЦ РАМН
Артамонова Елена Владимировна – ст. науч. сотр., д-р мед. наук, НИИ клинической онкологии РОНЦ РАМН
Сатирова Елена Федоровна – отд-ние изучения новых противоопухолевых лекарств (дневной стационар амбулаторной химиотерапии) РОНЦ РАМН
Манзюк Людмила Валентиновна – д-р мед. наук, НИИ клинической онкологии РОНЦ РАМН


В последние годы достигнут существенный прогресс в лекарственном лечении метастатического рака молочной железы (мРМЖ). Это обусловлено как высокой чувствительностью заболевания к химиотерапии, так и наличием достаточно большого арсенала эффективных противоопухолевых агентов и лекарственных комбинаций, последовательное использование которых позволяет длительно контролировать опухолевый процесс.
Несмотря на достигнутые успехи, сложной проблемой остается лечение пациенток с резистентностью к таким наиболее эффективным препаратам, как антрациклины и таксаны. Очевидным выбором в данной ситуации являются препараты с отличными от антрациклинов и таксанов механизмами действия. Широко применяются капецитабин, гемцитабин, винорелбин и некоторые другие лекарственные агенты. Наиболее часто используется капецитабин, сочетающий высокую эффективность с удобством применения и возможностью поддержания хорошего качества жизни больных в процессе терапии. Общая эффективность капецитабина у антрациклин- и таксанрезистентных больных, по результатам исследований, достигает 15–28% при длительности эффекта от 3,0 до 4,6 мес [1–4].
Капецитабин (Кселода®) – производное фторпиримидина карбамата – после приема внутрь быстро и практически полностью всасывается. Первичная трансформация капецитабина происходит в 5-фтордезоксицитидин и 
5-фтордезоксиуридин в печени. Затем под действием фермента тимидинфосфорилазы (ТФ) 5-фтордезоксиуридин (5-ДФУР) превращается в 5-фторурацил (5ФУ) непосредственно в ткани опухоли. Таким образом, создаются более высокие концентрации 5ФУ в опухоли по сравнению со здоровыми тканями. В дальнейшем 5ФУ превращается в активный метаболит-фтордезоксиуридинмонофосфат (Фд УМФ), который подавляет активность тимидилатсинтетазы (ТС), что в конечном итоге нарушает синтез ДНК в опухолевой клетке и подавляет рост опухоли. На рис. 1 представлен механизм биотрансформации капецитабина.

Материалы и методы
В данной работе представлены результаты проспективного нерандомизированного исследования по изучению эффективности капецитабина в монорежиме и в составе лекарственных комбинаций в двух группах у антрациклин- и антрациклин-таксанрезистентных больных мРМЖ, которые получали лечение в отделении изучения новых противоопухолевых лекарств НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 2004 по 2009 г.
В задачи исследования входила оценка непосредственной эффективности химиотерапии, оценка выживаемости без прогрессирования (ВБП) болезни в двух группах, а также оценка ВБП в зависимости от линии химиотерапии.
В исследование включены 83 больных мРМЖ, прогрессирование болезни у которых наступило либо в течение двух лет после завершения адъювантной химиотерапии, либо не позднее 1 года после окончания лечебной химиотерапии. Возраст пациенток варьировал от 31 до 73 лет (медиана 56 лет), общее состояние по шкале ECOG-0-2 (медиана 1).
Распределение больных в зависимости от локализации опухолевых очагов: метастазы в лимфоузлы (периферические, средостения, забрюшинные) были выявлены у 39 (47,0%) пациенток, метастазы в кожу и мягкие ткани – у 9 (10,8%), в печень – у 37 (44,6%), в кости – у 49 (59,0%), в легкие – у 40 (48,0%) больных. Сочетанное поражение выявлено у 49 (59,0%) пациенток.

Режимы лечения:
  1. Капецитабин в монотерапии: по 2500 мг/м2 в день внутрь с 1 по 14-й день 3-недельного цикла (дозу делить на 2 приема).
  2. Навельбин 25 мг/м2 внутривенно в 1, 8-й день + капецитабин по 2000 мг/м2 в день с 1 по 14-й день 3-недельного цикла.
  3. Таксотер 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день + капецитабин по 2000 мг/м2 в день с 1 по 14-й день 3-недельного цикла.
  4. Митомицин С 10 мг/м2 внутривенно 1 раз в 6 нед (или Митомицин С 5 мг/м2 внутривенно 1 раз в 3 нед) + капецитабин по 2000 мг/м2 в день с 1 по 14-й день 3-недельного цикла. Комбинация «капецитабин + митомицин С» является оригинальной.
В 1-ю группу включены 38 больныx с антрациклинрезистентным мРМЖ. Использованы 2, 3 и 4-й режимы лечения, проведено 218 курсов.
Во 2-ю группу включены 45 больных с антрациклин- и таксанрезистентным мРМЖ. Использованы 1, 2 и 4-й режимы химиотерапии, проведено 192 курса.
Всего 83 пациентки получили 410 курсов химиотерапии (от 2 до 10, медиана 6). В качестве 1-й линии терапии лечение проведено 8 больным, в качестве 2-й – 37 больным, в качестве 3-й – 38 больным.
Оценка объективного эффекта осуществлялась в соответствии с критериями RECIST, длительность эффекта оценивалась по ВБП. Оценка безопасности лечения осуществлялась на основании регистрации нежелательных побочных явлений согласно критериям NCCTC.

Результаты
В 1-й группе антрациклинрезистентных больных мРМЖ (38 больных) использованы три режима лечения: капецитабин + навельбин, капецитабин + таксотер и капецитабин + митомицин С. Результаты представлены в табл. 1.
Комбинацию капецитабина с навельбином получили 
13 больных (72 курса), при этом у 2 (15,4%) пациенток с метастазами в легкие и лимфоузлы достигнута полная регрессия опухоли длительностью 18 и 36 нед. В 2 (15,4%) наблюдениях отмечены частичные регрессии длительностью 12 и 42 нед. Стабилизация заболевания наблюдалась в 7 (53,8%) случаях продолжительностью от 12 до 
32 нед (медиана 21 нед). Контроль роста опухоли (КРО), т.е. объективный эффект + стабилизация составил 84,6%.
Комбинацию капецитабина с таксотером большинство (8 из 11) больных получали по поводу диссеминации процесса в качестве 1-й линии лечения (антрациклины использовались в адъювантной химиотерапии). Проведено 78 курсов. Полных регрессий в этой подгруппе не зарегистрировано, частичные регрессии наблюдались 
у 2 (18,2%) пациенток длительностью 102+ и 108+ нед. Стабилизация заболевания продолжительностью от 12 до 60 нед (медиана 30 нед) отмечена у 7 (63,6%) больных. Таким образом, контроль роста опухоли составил 81,8%.
Комбинацию капецитабина с митомицином С получили 14 больных во 2-й линии лечения (68 курсов). Объективный эффект составил 28,5%, включая 1 (7,1%) полную регрессию при метастазах в легких длительностью 
20 нед и 3 (21,4%) частичные регрессии длительностью от 8 до 40 нед (медиана 36 нед). Стабилизация процесса достигнута у 6 (42,9%) больных длительностью от 12 до 
56 нед (медиана 32 нед). Контроль роста опухоли составил 71,4%.
В целом в 1-й группе режимы на основе Кселоды обеспечили 78,9% контроля роста опухоли, включая 7,9% полных регрессий и 18,4% частичных регрессий (общая эффективность – 26,3%), а также 52,6% стабилизаций. Прогрессирование отмечено у 8 (21,1%) пациенток. Чувствительными к лечению были метастазы в мягкие ткани, лимфоузлы, легкие, кости, печень.
Во 2-й группе антрациклин- и таксанрезистентных больных мРМЖ (45 больных) лечение проводилось капецитабином в монорежиме, а также его комбинациями с навельбином или митомицином С. Результаты представлены в табл. 2.
Комбинацию капецитабина с навельбином получили 12 больных (58 курсов). Полных регрессий не зарегистрировано, частичные регрессии продолжительностью от 12 до 24 нед (медиана 16 нед) отмечены в 3 (25%) случаях. Стабилизация заболевания продолжительностью от 6 до 24+ нед (медиана 12 нед) достигнута у 6 (50%) больных. Таким образом, общая эффективность комбинации навельбина и капецитабина в этой подгруппе составила 25,0%, контроль роста опухоли – 75,0%.
Комбинацию капецитабина с митомицином С получили 18 пациенток. Проведено 62 курса. Лечение оказалось эффективным у 5 (27,7%) больных, включая 1 (5,5%) полную регрессию при метастазах в легкие длительностью 80 нед и 4 (22,2%) частичные регрессии длительностью от 8 до 24 нед (медиана 8 нед). Еще в 7 (38,9%) случаях достигнута стабилизация процесса продолжительностью от 12 до 60 нед (медиана 26 нед). Контроль роста опухоли составил 66,7%.
Монотерапию капецитабином получили 15 пациенток (72 курса). Полных регрессий в данной подгруппе не зарегистрировано, частичные регрессии длительностью от 6 до 24 нед (медиана 12 нед) отмечены у 5 (33,3%) пациенток. Стабилизации процесса достигнуты в 6 (40,0%) наблюдениях, продолжительность их варьировала от 8 до 
30 нед (медиана 12 нед). Таким образом, общая эффективность монотерапии капецитабином составила 33,3%, контроль роста опухоли достигнут в 73,3% наблюдений.
В целом во 2-й группе капецитабин и комбинации на его основе оказались эффективными у 28,9% пациентов, интенсивно предлеченных антрациклинами и таксанами, а контроль роста опухоли у этой категории больных составил 71,1%. Чувствительными к лечению были метастазы в мягкие ткани, лимфоузлы, легкие, кости, печень.
При сравнении результатов лечения в 1 и 2-й группах существенных различий в частоте объективных эффектов (26,3 и 28,9%, р=0,79) и контроле роста опухоли (78,9 и 71,1%, р=0,41) не выявлено. Эффективность лечения в 1 и 2-й группах, а также во всей группе из 83 больных представлена в табл. 3.
В отличие от показателей непосредственной эффективности химиотерапии ВБП в группе антрациклинрезистентных больных была достоверно больше и составила 24 нед по сравнению с антрациклин- и таксанрезистентными пациентками (16 нед, р=0,009), данные представлены в табл. 4 и на рис. 2.
При анализе эффективности лечения в зависимости от схемы химиотерапии существенных различий между используемыми режимами не наблюдалось как по частоте объективного эффекта, так и по КРО, в том числе и при монохимиотерапии капецитабином. Можно сказать, что капецитабин в монотерапии у антрациклин- и таксанпролеченных больных является не менее эффективным, чем его комбинация, и достаточно обоснованным вариантом лечения. В целом капецитабин и его комбинации при лечении мРМЖ у антрациклин- и антрациклин-таксанрезистентных больных оказались эффективны в 27,7% случаев, включая 4,8% полных регрессий опухоли. Полученные результаты соответствуют данным литературы.
Нами также проведен анализ эффективности химиотерапии в зависимости от линии лечения для всей группы из 83 больных мРМЖ. В 1-й линии получали лечение 8 пациенток, во 2-й линии – 37, в 3-й линии – 38.
В 1-й линии терапии (8 больных) общая эффективность составила 37,5%, включая 1 (12,5%) полную и 2 (25,0%) частичные регрессии. Стабилизация выявлена в 4 (50%) случаях, прогрессирование – в 1 (12,5%). Контроль роста опухоли зарегистрирован у 87,5% больных. Медиана ВБП составила 26 нед (95% ДИ 13,6–98,9).
Во 2-й линии лечения (37 больных) общая частота эффектов составила 32,4%, включая 3 (8,1%) полных и 9 (24,3%) частичных регрессий. Стабилизация выявлена в 19 (51,4%) случаях, прогрессирование – в 6 (16,2%). Контроль роста опухоли достигнут у 83,8% больных. Медиана ВБП – 24 нед (95% ДИ 21,0–32,6).
В 3-й линии терапии (38 больных) общая эффективность режимов была несколько ниже – 8 (21,1%) только частичных регрессий (полных регрессий не наблюдалось). Стабилизация выявлена в 16 (42,1%) наблюдениях, прогрессирование – в 14 (36,8%). Контроль роста опухоли достигался несколько реже (63,2%), чем в 1 и 2-й линиях. Медиана ВБП составила 12 нед (95% ДИ 10,5–20,5). Таким образом, с увеличением линии терапии результаты лечения ухудшались, что проявлялось снижением частоты объективного эффекта и уменьшением медианы ВБП: 26, 24 и 12 нед в 1, 2 и 3-й линиях соответственно, данные представлены на рис. 3.
При оценке побочных явлений проводимого лечения следует отметить его хорошую переносимость. В целом нежелательные явления были типичными для капецитабина и включенных в комбинации цитостатиков, каких-либо необычных реакций не наблюдалось. Также не отмечено 4-й степени токсичности ни в одной лечебной группе. Частота побочных эффектов 3-й степени была невысокой: нейтропения – 3,9%; лейкопения – 3,4%; ладонно-подошвенный синдром (ЛПС) – 1,5%; стоматит и диарея встречались менее чем в 1% случаев. Наиболее частыми осложнениями были нейтро- и лейкопения, а также тромбопения 1–2-й степени, ЛПС 1–2-й степени составил 7,6%. Данные по токсичности, рассчитанные на 410 лечебных курсов, представлены в табл. 5.

Выводы
  • эффективность капецитабина и его комбинаций по результатам лечения 83 больных мРМЖ, резистентных к антрациклинам и таксанам, составляет 27,7% объективных эффектов, включая 4,8% полных регрессий, КРО достигает 74,7%;
  • в двух лечебных группах различий по общей эффективности лечения и КРО не получено;
  • медиана ВБП достоверно выше в 1-й группе по сравнению со 2-й группой: 24 нед (95% ДИ 21,2–40,3) и 16 нед (95% ДИ 13,7–24,0) соответственно, р=0,009;
  • медиана ВБП в группе больных, получавших лечение в 1-й линии, составила 26 нед (95% ДИ 13,6–98,9); во 2-й линии – 24 нед (95% ДИ 21,0–32,6); в 3-й линии – 12 нед (95% ДИ 10,5–20,5). Различия достоверны – р=0,02;
  • капецитабин и его комбинации переносились вполне удовлетворительно, токсичности 4-й степени не наблюдалось.
Проведенное исследование позволяет рекомендовать капецитабин и его комбинации (с таксотером, навельбином, митомицином С) для практического применения у антрациклин- и таксанрезистентных больных мРМЖ.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Blum JL et al. Capecitabine (Xeloda) in 162 patients with paclitaxel-pretreated MBC: updated results and analysis of dose modification. J Clin Oncol 1999; 17: 485.
2. Blum JL et al. A multicenter phase II trial of Xeloda in taxane-refractory metastatic breast cancer. Cancer 2001; 92: 1759–68.
3. Reichardt P et al. Capecitabine: The news standart in metastatic breast cancer failing antracycline and taxane-containing chemotherapy? Mature results of a large multicenter phase II trial. Eur J Cancer 2001; 37: (Suppl. 6): S191, abstr. 699.
4. Fumoleau P et al. Capecitabine (Xeloda) in patients with advanced breast cancer (ABC) previously treated with antracyclines and taxanes: results of a large phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 20: 62a. Abstr. 247.
Количество просмотров: 803
Предыдущая статьяПресс-релиз. Минздравсоцразвития РФ: предложение общества по списку ЖНВЛП получило одобрение
Следующая статьяАнализ заболеваемости раком молочной железы с учетом статуса HER2 на территории Российской Федерации

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир