Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Принципы системной терапии (опыт лечения) №03 2011

Онкология Современная онкология - Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Принципы системной терапии (опыт лечения)

Номера страниц в выпуске:37-44
Для цитированияСкрыть список
А.А.Маркович, Н.Ф.Орел, С.А.Полозкова, В.А.Горбунова . Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Принципы системной терапии (опыт лечения) . Современная онкология. 2011; 3: 37-44
Резюме
Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы – гетерогенная группа новообразований, которые происходят из клеток диффузной эндокринной системы и способны вырабатывать гормоны и вазоактивные пептиды. Большинство пациентов на момент установления диагноза имеют отдаленные метастазы, лечение таких больных обязательно должно быть комплексным. Одним из основных методов лечения распространенного заболевания является системная терапия, которая включает в себя биотерапию аналогами соматостатина и интерферонами, таргетную и химиотерапию. В статье определены современные подходы к классификации и лекарственному лечению нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Показана роль аналогов соматостатина для всех групп новообразований. Представлены данные литературы по клиническому изучению новых таргетных препаратов и результаты собственного опыта лечения нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы с использованием режима XELOX и схем на основе аранозы – отечественного препарата, разработанного РОНЦ.
Ключевые слова:
нейроэндокринные опухоли, аналоги соматостатина, таргетная терапия, араноза, оксалиплатин, капецитабин.

Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract and pancreas: principles of systemic therapy
(experience in treatment)
A.A.Markovich, N.F.Orel, S.A.Polozkova, V.A.Gorbunova
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Summary
Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract and pancreas is a heterogeneous group of neoplasms that originate from diffuse endocrine system cells and are able to produce hormones and vasoactive peptides. Most patients have distant metastases at diagnosis; treatment of these patients must be complex. Systemic therapy involving biotherapy with somatostatin analogues and interferons, targeted therapy and chemotherapy is one of the basic treatments. The paper defines current approaches to the classification and drug treatment of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract and pancreas. It shows a role of somatostatin analogues for all groups of neoplasms. The authors give the data available in the literature on the clinical study of new target agents and the results of their treatment for neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract and pancreas, by using the XELOX regimen and schemes based on aranose, a Russian drug designed by the Russian Cancer Research Center.
Key words: neuroendocrine tumors, somatostatin analogues, targeted therapy, aranose, oxaliplatin, capecitabine.

Сведения об авторах
Маркович Алла Анатольевна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния амбулаторных методов диагностики и лечения НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Орел Надежда Федоровна – д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния химиотерапии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Полозкова Светлана Александровна – аспирант отд-ния химиотерапии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Горбунова Вера Андреевна – д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием химиотерапии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) могут возникать в любых органах, где в норме имеются эндокринные клетки: в легких, тимусе, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), почках, яичниках, простате, молочной железе, щитовидной железе и коже [1]. НЭО ЖКТ и поджелудочной железы (ПЖ) – разнородная группа опухолей, которую объединяют локализация и определенные специфические морфологические и функциональные особенности.

Заболеваемость
Исторически НЭО считались редкими новообразованиями, но при анализе данных базы SEER (база эпидемического надзора и целевых результатов Национального института рака США) было получено значительное ежегодное увеличение количества зарегистрированных случаев НЭО в США с 1973 (1,09 случая на 100 тыс. населения) по 2004 г. (5,25 случая на 100 тыс. населения). Число больных за период сбора сведений в США превысило 100 тыс. человек [2]. Также увеличивается количество выявляемых опухолей ЖКТ и ПЖ. В настоящее время НЭО занимают второе место среди наиболее распространенных злокачественных опухолей ЖКТ, статистические данные представлены на рис. 1.
Интерес к изучению НЭО возрастает по мере роста заболеваемости и разработки новых специфических методов диагностики новообразований.

Функциональные и морфологические особенности
Под термином «нейроэндокринные» подразумевается сходство иммунофенотипа клеток эндокринной и нервной тканей и экспрессия в них общих нейроэндокринных маркеров, таких как хромогранин А, серотонин, СD56, СD99, NSE, рецепторов к прогестерону и др. Нейроэндокринные клетки обладают способностью синтезировать, запасать и секретировать биологически активные вещества. В свою очередь, по уровню секреции гормонов, нейромедиаторов и пептидов все НЭО условно разделены на функционально активные и неактивные.
Функциональная активность опухоли связана с гиперпродукцией биологически активных веществ, которые вызывают различные клинические симптомы и синдромы. Функционально неактивные опухоли – образования, возникающие из нейроэндокринных клеток, без клинических проявлений гиперсекреции активных агентов, однако последние определяются при иммуногистохимическом исследовании ткани опухоли. Наличие клинических симптомов, вероятно, зависит от концентрации и уровня метаболической активности гормонов и пептидов [3].
Одним из основных продуктов секреции НЭО является серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-ГТ). Серотонин образуется из триптофана и распадается до 5-гидрокси-3 индолилуксусной кислоты (5-ГИУК). В организме человека около 90% эндогенного серотонина содержится в ЖКТ, где он в основном синтезируется и накапливается в энтерохромаффинных клетках. Серотонин принимает участие в регуляции моторики и секреции слизи [4].
В норме при попадании серотонина и других продуктов секреции в портальный кровоток они метаболизируются печенью и не вызывают системных проявлений. При наличии НЭО происходит смещение в сторону избыточной продукции серотонина, что приводит к развитию карциноидного синдрома. Отмечено, что чаще всего клиническая картина карциноидного синдрома развивается у больных с метастатическим поражением печени, что, скорее всего, связано с нарушением печеночного барьера. Общая частота карциноидного синдрома при различных локализациях НЭО составляет приблизительно 10% [5]. Кроме серотонина, НЭО могут синтезировать множество других биологически активных веществ, таких как хромгранин, гистамин, инсулин, соматостатин, гастрин, глюкагон, калликреин, простагландины, тахикинины и др.
Часто НЭО продуцируют сразу несколько гормонально активных веществ, поэтому диагноз базируется не только на наличии характерного гиперфункционального синдрома, но и на выявлении доминирующей популяции эндокринных клеток, составляющей более 50% клеток опухоли. В соответствии с этим НЭО верифицируют как инсулиномы, глюкагономы, гастриномы, соматостатиномы, пипомы, випомы, кальцитониномы, карциноиды (серотонин-продуцирующие) и др. [6].

Биохимические маркеры
В зависимости от функционального состояния опухоли для всех НЭО рекомендуется периодическое измерение хромогранина А (ХгА) в плазме крови, учитывая связь повышенного уровня хромогранина А с плохим общим прогнозом [7]. В некоторых исследованиях было показано, что раннее снижение ХгА на фоне проводимой терапии коррелирует с благоприятным результатом лечения [8]. Хромогранин А может быть прогностическим биомаркером и использоваться для оценки эффективности лечения.
Для большинства метастатических опухолей, происходящих из средней кишки и секретирующих опухолей ПЖ, информативным является исследование 5-ГИУК в моче и серотонина в плазме крови. Прослежена связь данных маркеров с наличием карциноидного синдрома и развитием перитонеального и кардиального фиброза.
Определение серотонина и 5-ГИУК широко используется в нашей практике для подтверждения клинического карциноидного синдрома и определения группы больных с субклиническим карциноидным синдромом, которым показана терапия аналогами соматостатина. Уровень гормонов, таких как инсулин, гастрин, глюкагон, соматостатин и других, определяется при наличии функциональных синдромов.

Классификация НЭО
В зависимости от эмбрионального происхождения НЭО делятся на опухоли, производные из верхней, средней и нижней эмбриональной кишки [9]. Наиболее функционально активными считаются опухоли, производные из средней эмбриональной кишки. Сюда относят опухоли тонкого кишечника, червеобразного отростка и правой половины толстой кишки, которые отличаются более высоким содержанием серотонина и других вазоактивных веществ. При данном виде опухолей наиболее вероятно развитие классического карциноидного синдрома и метастатического поражения печени [10, 11].
Опухоли, происходящие из передней эмбриональной кишки, – НЭО желудка, двенадцатиперстной кишки и ПЖ (в эту группу также входят опухоли легких и тимуса, которые мы в данной статье не рассматриваем) – в большей степени секретируют полипептидные гормоны (гастрин, глюкагон, вазоактивный интерстициальный пептид, соматостатин и др.) и гистамин. В части случаев течение данных НЭО сопровождается карциноидным синдромом, а также включает в себя такие клинические синдромы, как синдром Золлингера–Эллисона, синдром Вернера–Моррисона, гипогликемию и др. В 30–40% опухолей из островковых клеток ПЖ нет гормональной секреции и клиническая симптоматика возникает впервые только при метастатическом поражении, чаще локализованном в печени.
Опухоли, происходящие из задней эмбриональной кишки (поперечно-ободочная, сигмовидная и прямая кишка редко продуцируют серотонин и практически не вызывают карциноидный синдром), считаются функционально неактивными.
Иногда НЭО могут менять свой фенотип с изменением и трансформацией клинической картины. В части случаев метастазы могут секретировать гормоны, отличающиеся от первичной опухоли [12]. У некоторых больных встречаются первично-множественные синхронные или метахронные НЭО и аденокарциномы. Имеется довольно большое количество новообразований с неизвестным первичным очагом. По клиническим, биохимическим признакам и показателям общей выживаемости больных такие опухоли более похожи на НЭО средней кишки с отдаленными метастазами [13].
Описаны единичные случаи первичных НЭО пищевода, желчного пузыря и печени.
НЭО ЖКТ и ПЖ представляют собой широкий спектр злокачественных новообразований с различным клиническим течением: от высокодифференцированных опухолей, для которых характерен медленный рост и даже спонтанная опухолевая регрессия, до низкодифференцированных и быстропрогрессирующих опухолей, которым присущи все признаки злокачественных образований.
В 2000 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) [14] принята классификация НЭО ЖКТ и ПЖ, где эти опухоли разделены на группы:
  1. высокодифференцированные эндокринные опухоли, доброкачественные и неопределенной степени злокачественности (функционирующие и нефункционирующие) – WDET;
  2. высокодифференцированные эндокринные карциномы низкой степени злокачественности (функционирующие и нефункционирующие) – WDEC;
  3. низкодифференцированные эндокринные карциномы высокой степени злокачественности (мелко- и крупноклеточные эндокринные карциномы) – PDEC;
  4. смешанные экзо-эндокринные карциномы – МЕЕС;
  5. опухолевоподобные образования – ТLL.
В зависимости от размера опухоли, наличия инфильтрации с сосудистой инвазией были определены факторы прогноза для НЭО различных групп (рис. 2).
В настоящее время Европейской ассоциацией по НЭО (ENETS) предложено делить НЭО ЖКТ и ПЖ по степени их злокачественности (Grade) на 3 основные группы – G1, G2, G3 (табл. 1).
Соответственно, в группы G1–G2 входят высокодифференцированные НЭО ЖКТ и ПЖ, а в группу G3 – низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (NEC) [15]. Это деление базируется на определении в опухоли индексов митотической и пролиферативной активности, которые непосредственно отражают степень злокачественности НЭО. Митотическая активность клеток опухоли может определяться в препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, а индекс пролиферации – при иммуногистохимическом исследовании с использованием антител Ki67 (клон MIB-1) [6]. Несмотря на медленные темпы прогрессирования, присущие большинству НЭО ЖКТ и ПЖ высокой степени дифференцировки (иногда в течение десятилетий), все они являются потенциально злокачественными новообразованиями. Поэтому в настоящее время рекомендовано вообще отказаться от термина «доброкачественные НЭО» и использовать термин «НЭО неопределенной степени злокачественности» [16].
В 2010 г. была принята новая классификации ВОЗ с учетом степени злокачественности НЭО. Соответствие критериев классификаций 2000 и 2010 гг. представлено в табл. 2 [17].

Принципы лечения НЭО. Системная терапия
У больных с высокодифференцированными НЭО для излечения на ранних стадиях заболевания достаточно только хирургического вмешательства. Однако более чем у 50% пациентов на момент установления диагноза уже имеются отдаленные метастазы, что значительно ухудшает прогноз болезни. Дополнительным прогностическим фактором для диссеминированных больных являются степень злокачественности и темпы роста метастазов, локализованных в печени. Нередко пациенты с распространенным заболеванием страдают от осложнений, вызванных неконтролируемой секрецией гормонов, которая отрицательно влияет на клиническую картину болезни, вызывает тяжелые и необратимые осложнения и даже может привести к смертельному исходу. Поэтому тактика лечения диссеминированных НЭО зависит от гистологического строения, функциональной активности опухолевого поражения, локализации первичного очага и отдаленных метастазов.
Наилучшие результаты дает комплексное лечение распространенных НЭО: «агрессивная» хирургическая тактика, включающая и циторедуктивные операции, радиочастотная аблация и химиоэмболизация метастазов в печени, системная лекарственная терапия и радионуклидная терапия.
Лекарственная терапия занимает особое место в лечении НЭО и включает в себя биотерапию (аналоги соматостатина, интерфероны a), таргетную терапию и химиотерапию. Высокодифференцированные опухоли хорошо отвечают на биотерапию, применение которой вызывает длительные (иногда многолетние) ремиссии и существенно продлевает жизнь больным. В настоящее время всесторонне исследуется роль таргетной терапии в лечении высокодифференцированных НЭО и уже получены обнадеживающие результаты, о чем будет сказано ниже. Для лечения низкодифференцированных опухолей в основном применяют химиотерапию.

Аналоги соматостатина
Созданию аналогов соматостатина предшествовало осознание роли нативного человеческого соматостатина в подавлении эндокринной активности, в частности, в подавлении желудочной секреции, перистальтики и регуляции секреции других гормонов ЖКТ [18–21]. Эффекты соматостатина реализуются при взаимодействии с пятью специфическими рецепторами: SSTR1–SSTR5, принадлежащими к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком [22], и зависят от типа рецепторов. Ингибирование секреции в основном связано с SSTR2-рецепторами. Контроль клеточной пролиферации реализуется несколькими путями с участием SSTR1-, SSTR2а-, SSTR4-, SSTR5-рецепторов. Различные типы рецепторов соматостатина экспрессируются в 80–90% опухолей ЖКТ. Применение в клинической практике естественного гормона соматостатина ограничено малым периодом его полураспада, который составляет примерно 2 мин, что потребовало создания аналогов соматостатина, препаратов с увеличенной молекулярной стабильностью при сохраненной аффинности к связыванию с рецепторами соматостатина [23].
В настоящее время в клинической практике используются аналоги соматостатина октреотид и ланреотид – циклические полипептиды с периодом полужизни приблизительно 2 ч [24]. Оба препарата имеют сродство к рецепторам 2-го подтипа (SSTR2) и умеренно связываются с рецепторами 5-го подтипа (SSTR5). Октреотид был изначально синтезирован как препарат немедленного высвобождения для подкожного введения в дозах от 100 до 500 мкг, вводимых 2–3 раза в сутки. За последние десятилетия была создана лекарственная форма длительного действия в виде депо (LAR), что позволило использовать препарат для внутримышечных введений 1 раз в мес [25]. Клинические испытания октреотида-ЛАР проводились в дозах 10, 20 и 30 мг, каждые 4 нед. В клинической практике у больных с развившимися рефрактерными гормональными симптомами часто применяются более высокие дозы препарата, вплоть до 60 мг [26]. Стандартная терапия аналогами соматостатина позволяет нормализовать уровень гормонов в периферической крови и устранить симптомы заболевания у 30–70% больных, также у 50% больных возможно добиться стабилизации роста опухоли, а в 10% случаев – достижения частичной или полной регрессии [27–33].
За последние годы накоплен достаточно большой опыт, показывающий, что аналоги соматостатина могут выступать в качестве антинеопластических агентов, способных подавлять рост опухолей [34]. Механизм прямого действия включает взаимодействие с рецепторами соматостатина на мембране опухолевых клеток, а косвенное противоопухолевое действие происходит за счет подавления циркулирующих факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF) и гормон роста [35–37].
Антипролиферативная активность аналогов соматостатина была доказана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PROMID, где изучалась активность октреотида-ЛАР в дозе 30 мг (Сандостатин-ЛАР) при высокодифференцированных метастатических НЭО из средней эмбриональной кишки. Результаты были доложены М.Pavel на ECCO/ESMO-2009. Было показано, что после 6 мес лечения октреотидом ЛАР больные с эффектом (стабилизацией) живут дольше, чем больные без эффекта. У 67% больных со стабилизацией процесса, получающих октреотид-ЛАР в дозе 30 мг, время до прогрессирования составило 14,3 мес по сравнению с группой плацебо, где данный показатель достиг только 6 мес. Авторы сделали вывод, что октреотид-ЛАР в дозе 30 мг должен быть стандартом лечения высокодифференцированных НЭО независимо от гормональной активности опухоли [38]. В связи с этим данное показание было зарегистрировано в Европе и США и планируется к регистрации в Российской Федерации.
В настоящее время в разработке находится новый аналог соматостатина – пазиреотид, который имеет сродство к рецепторам SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR5. В открытом исследовании была оценена активность подкожного пазиреотида у пациентов с карциноидным синдромом, у которых не удавалось достичь адекватного контроля симптомов на октреотиде [39]. Предварительные данные показали активность пазиреотида в этой рефрактерной популяции. В настоящее время проводится рандомизированное клиническое исследование для оценки способности пазиреотида-депо, препарата пролонгированного действия (ЛАР), снизить выраженность карциноидного синдрома у больных, рефрактерных к октреотиду.
При наличии клинической либо биохимической картины (субклинический синдром) гиперсекреции метаболически активных веществ применение аналогов соматостатина показано для всех НЭО независимо от степени злокачественности секретирующей опухоли. В данном случае аналоги соматостатина используются для контроля симптомов и могут применяться совместно с другими видами системной терапии.

Интерферон-a
Ранние исследования интерферона-a (ИФН-a), известного также как «лейкоцитарный интерферон», при гормонально активных НЭО проводились до синтеза аналогов соматостатина. В них сообщалось о значительном уменьшении выраженности гормональных симптомов наряду со снижением опухолевых маркеров у более чем 50% больных [40–42]. Частота объективных ответов не превышала 4–10%, чаще всего наблюдалась стабилизация опухоли.
С созданием аналогов соматостатина было сделано предположение о возможном синергизме между последними и ИФН-a, что индуцировало проведение ряда исследований по оценке возможности комбинированной терапии обоими препаратами. Аналоги соматостатина в качестве монотерапии против комбинации с ИФН-a исследовались в трех рандомизированных клинических исследованиях. При этом в двух исследованиях с октреотидом и ИФН-a было получено повышение выживаемости в группах, получавших комбинированную терапию, но не удалось достичь статистической значимости различий, а в исследовании с ланреотидом и ИФН-a показатели прогрессирования опухоли были идентичными [43–45]. Из-за недостаточной статистической мощности упомянутых исследований пока не сделаны выводы о воздействии ИФН-a на общую выживаемость и не определены оптимальные режимы дозирования препаратов.
Для высокодифференцированных опухолей ПЖ и других НЭО ЖКТ уже определена ключевая роль таргетной терапии. Проведены рандомизированные исследования, которые показали эффективность применения ингибиторов ангиогенеза, ингибиторов тирозинкиназ и mТОR-ингибиторов у больных с диссеминированными НЭО.

Ингибиторы mTOR
В последнее время особое внимание привлекают исследования по изучению препаратов из группы ингибиторов мишени рапамицина млекопитающих (mTOR).
mTOR – серин/треонинкиназная субъединица, которая регулируют рост и деление клеток за счет активации синтеза белка и функционирует как показатель питания, запаса энергии и баланса окислительно-восстановительных реакций в клетке. Сигнальный путь mTOR – PI3K-АКТ – играет важную роль в регуляции роста, пролиферации, подвижности, выживаемости клеток, синтезе протеинов и транскрипции [46, 47]. Эндогенным ингибитором mTOR является комплекс туберозного склероза (гены ТSC1 и ТSC2). Важность mTOR в развитии НЭО подчеркивается тем фактом, что у больных, имеющих герминогенную мутацию гена ТSC2, есть склонность к возникновению НЭО ПЖ [48].
Эверолимус (RAD001) ингибирует mTOR в лимфоцитах и клетках опухолей человека, поэтому изначально разрабатывался как иммунодепрессант, а в настоящее время с успехом изучается как противоопухолевый препарат. В первом исследовании II фазы эверолимус изучался у больных с НЭО ЖКТ и ПЖ. Первая группа пациентов получала комбинированное лечение октреотидом-депо в дозе 30 мг каждые 28 дней и эверолимусом в дозе 5 мг ежедневно, вторая группа – октреотидом-депо 30 мг каждые 28 дней и эверолимусом 10 мг ежедневно. Медиана продолжительности жизни без прогрессирования составила 50 и 63 нед соответственно, 1-, 2- и 3-летняя выживаемость – 83, 81 и 78% соответственно. При дозе эверолимуса 10 мг объективный эффект отмечен в 30% случаев против 13% при дозе эверолимуса 5 мг, медиана продолжительности жизни без прогрессирования составила 72 нед против 50 нед соответственно. У 70% больных с исходно повышенным уровнем хромогранина А на фоне лечения была достигнута нормализация показателя или снижение его уровня более чем на 50% [49, 50].
В последующем исследовании RADIANT-1 (II фаза) пациенты с распространенными прогрессирующими НЭО ПЖ были разделены на 2 группы: монотерапия эверолимусом или эверолимус плюс октреотид-депо. Общая частота ответов составила 9 и 4,4% соответственно. Медиана продолжительности жизни без прогрессирования при монотерапии составила 9,7 мес, при комбинированном лечении – 16,7 мес. Общая выживаемость через 6, 9, 12 и 15 мес в 1-й группе составила 85, 78,6, 74 и 52,6%, во 2-й группе –  93,2, 90,3, 90,3, 90,3% соответственно [51, 52].
К настоящему времени получены результаты двух крупных плацебо-контролируемых исследований III фазы для оценки эверолимуса при НЭО ЖКТ и ПЖ – RADIANT-2 и RADIANT-3. Это наиболее крупные рандомизированные исследования у пациентов с НЭО с общим количеством участников более 800 человек. В исследовании RADIANT-2 пациенты с НЭО ЖКТ получали эверолимус и октреотид ЛАР или плацебо и октреотид ЛАР. В протоколе RADIANT-3 пациенты с НЭО ПЖ получали лечение эверолимусом или плацебо. В исследовании RADIANT-2 достигнуто улучшение безпрогрессивной выживаемости (ВБП) с 11 мес в группе с плацебо до 16 мес в группе с эверолимусом (статистическая значимость пограничная р=1,26) [53]. В исследовании RADIANT-3 показано статистически значимое улучшение ВБП с 4 мес в группе плацебо до 11 мес в группе с эверолимусом (p<0,001) [54].
На основании данных RADIANT-3 в настоящее время эверолимус зарегистрирован в США и Европе для лечения пациентов с распространенными высокодифференцированными НЭО ПЖ. Также проходят клинические исследования I–II фазы по оценке эффективности эверолимуса в комбинации с другими препаратами: бевацизумабом, темозоломидом, эрлотинибом и пасиреотидом [55].

Ингибиторы ангиогенеза
Все НЭО являются высоковаскуляризированными образованиями и часто гиперэкспрессируют фактор роста эндотелия сосудов VEGF и его рецепторы VEGFR 1–3, кроме того, повышение циркулирующих VEGF связано с прогрессированием опухоли [56]. Блокировка пути VEGF является перспективной мишенью для терапии.
Бевацизумаб – гуманизированное моноклональное антитело к VEGF, связывающее и нейтрализующее VEGF человека. При НЭО с бевацизумабом проведено несколько исследований II фазы. В рандомизированном исследовании у 44 больных с НЭО, получающих стабильные дозы октреотида, изучался бевацизумаб или пегилированный a-2b-интерферон в течение 18 нед. При прогрессировании заболевания или после 18 нед терапии больным разрешалось начать комбинированное лечение двумя препаратами. После 18 нед лечения частота ответов в группе бевацизумаба была выше (18%), чем в группе интерферона (0%). Частота прогрессирования была ниже (5% по сравнению с 27%) и, таким образом, лучше ВБП (95% в группе с бевацизумабом и 68% в группе с интерфероном). В настоящее время для подтверждения полученных результатов продолжается набор пациентов в более крупное исследование III фазы (SWOG SО518).
Также в двух исследованиях II фазы изучалась комбинации бевацизумаба и химиотерапии с использованием оксалиплатина при НЭО ЖКТ и ПЖ, где в 20–30% случаев был зафиксирован частичный эффект, а в 60–80% – стабилизация заболевания [57, 58]. При высокодифференцированных НЭО двенадцатиперстной кишки и ПЖ изучаются комбинации бевацизумаба с 5-фторурацилом, при НЭО ЖКТ – комбинации со стрептозотоцином и капецитабином [59].
Сунитиниб – низкомолекулярное соединение с мультитаргетной активностью, которое способно ингибировать некоторые белки тирозинкиназных мембранных рецепторов, принимающих участие в основных сигнальных путях ангиогенеза и пролиферации. Блокирует VEGFR 1–3 и фактор роста тромбоцитов PDGF. Сунитиниб изучался у больных с НЭО ЖКТ и ПЖ. Общая частота объективных ответов при НЭО ПЖ составила 16,7%, стабилизация – 68%, медиана БПВ – 7,7 мес, годичная выживаемость – 81,1%. При НЭО ЖКТ частичный эффект составил 2,4%, стабилизация – 83%, медиана ВБП и годичная выживаемость – 10,2 мес и 83,4% соответственно [60]. На основе данных о достаточно высокой частоте ответа при НЭО ПЖ было начато международное рандомизированное исследование III фазы по сравнению сунитиниба с плацебо у больных с прогрессирующими высокодифференцированными НЭО ПЖ. Набор пациентов был досрочно закрыт в связи с выраженным различием в эффективности. Продолжительность жизни без прогрессирования у пациентов, получающих сунитиниб, составила 11,1 мес, в группе плацебо – 5,5 мес (р<0,001). Частота объективного ответа при применении сунитиниба была 9,3% [61].

Химиотерапия
При лечении НЭО промежуточной степени злокачественности G2 традиционно применяют алкилирующие агенты, фторпроизводные и доксорубицин. Так, НЭО ПЖ эффективно поддаются лечению препаратом из группы нитрозомочевины стрептозотоцином (СТЗ). В недавнем ретроспективном исследовании, где изучались комбинации СТЗ, 5-фторурацила и доксорубицина при НЭО ПЖ, сообщалось о частоте ответа, равной 39% и медиане сохранения ответа – 9,3 мес [62]. В последние годы в лечении НЭО ПЖ появился новый алкилирующий пероральный препарат темозоломид. В ретроспективном исследовании темозоломида в сочетании с капецитабином у 30 пациентов с НЭО ПЖ, не получавших до этого химиотерапии, была достигнута 70% частота объективных ответов и медиана БПВ 18 мес [63].
Проводятся немногочисленные исследования по комбинированному использованию капецитабина, оксалиплатина, гемцитабина, паклитаксела. Некоторые из них представлены на рис. 3.
При низкодифференцированных НЭО G3 химиотерапия также является основным методом лечения. Для данных опухолей классической комбинацией 1-й линии остается схема ЕР: этопозид + цисплатин. Эффективность комбинации отмечается в 42–67%, однако длительность ремиссии составляет не более 10 мес и медиана выживаемости таких больных достигает примерно 15 мес [64–66].

Опыт лечения в РОНЦ РАМН
В отделении амбулаторных методов диагностики и лечения и в отделении химиотерапии проводится диагностика, наблюдение и лекарственная терапия НЭО различных локализаций, в частности опухолей ЖКТ и ПЖ. В настоящее время для НЭО ЖКТ и ПЖ нами исследуется эффективность химиотерапии по стандартной схеме XELOX. Уже проведена оценка лечения 29 пациентов, имеющих морфологическую либо цитологическую верификацию НЭО. В исследовании участвовали 11 мужчин и 18 женщин. Средний возраст пациентов составил 56 лет. Обобщенные данные по характеристикам больных и опухолевого поражения представлены в табл. 3.
Первичные НЭО кишечника составили 11 (38%) наблюдений, НЭО ПЖ – 9 (31%), НЭО желудка – 2 (7%), поражение печени без выявленного первичного очага – 7 (24%) наблюдений. Распределение по степени дифференцировки было следующее: НЭО G1 – 1 (3%), НЭО G2 – 18 (62%), НЭО G3 – 7 (24%), в 3 (11%) случаях была только цитологическая верификация. Метастатическое поражение печени выявлено у 19 (66%) больных.
Клинические и биохимические проявления карциноидного синдрома с повышением уровня хромогранина А и серотонина крови, 5-ГИУК мочи были отмечены у 20 (71%) пациентов. Сопутствующую терапию аналогами соматостатина получали 15 (52%) больных. Всего проведено 137 курсов химиотерапии, среднее количество курсов – 4,7. В 1-й линии лечения химиотерапию по схеме XELOX получили 72% больных. Результаты лечения представлены в табл. 4.
Общая эффективность лечения составила 86%, что подтверждено наличием стабилизации болезни у 25 пациентов. В 14% (4) случаев отмечено прогрессирование. Биохимический ответ, подтвержденный снижением уровня хромогранина А и серотонина крови, наблюдался у 13 (45%) пациентов. Медиана ВБП составила 14 мес. Без признаков прогрессирования в течение года живут 60% больных. Медиана общей выживаемости не достигнута. Таким образом, режим ХELOХ продемонстрировал умеренную эффективность при высоко- и низкодифференцированных НЭО ЖКТ и ПЖ, что дает основание продолжить набор пациентов и провести последующий, более детальный анализ возможной эффективности.
Стрептозотоцин – единственный препарат, одобренный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США для лечения распространенных НЭО ПЖ [25]. Является одним из наиболее эффективных препаратов, однако широкое применение стрептозотоцина сдерживается его высокой токсичностью и отсутствием препарата во многих европейских странах. В России стрептозотоцин не зарегистрирован, поэтому довольно интересным является исследование по применению наиболее близкого его структурного аналога – отечественного препарата Араноза.
Араноза – алкилирующий агент, является производным нитрозомочевины. Основной дозолимитирующей токсичностью Аранозы считается миелосупрессия. В Российской Федерации Араноза зарегистрирована для лечения диссеминированной меланомы. Схемы химиотерапии с применением Аранозы представлены на рис. 4.
В группе с Аранозой оценено 23 пациента, из них 13 (57%) пациентов с НЭО ПЖ, 5 (22%) – тонкой кишки, 3 (13%) – слепой кишки, 1 (4%) – прямой кишки, 1 (4%) – с первичным поражением печени. Сопутствующую терапию аналогами соматостатина получали 18 (78%) больных.
Контроль роста опухоли составил 91%: частичный эффект зарегистрирован у 2 (9%) пациентов, стабилизация – у 19 (82%) пациентов, прогрессирование – у 2 (9%) пациентов. Препарат продемонстрировал умеренную токсичность. На основании данных предварительного анализа мы считаем целесообразным продолжение исследования по изучению режимов химиотерапии с Аранозой для лечения больных с диссеминированными формами НЭО ЖКТ и ПЖ.
Таким образом, в настоящее время существуют различные виды лекарственного лечения пациентов с распространенными НЭО ЖКТ и ПЖ, включая биотерапию аналогами соматостатина и интерферонами-a, химиотерапию или таргетную терапию, что позволяет увеличить продолжительность и улучшить качество жизни больных.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Ganberg D, Oberg K. Update on cancer treatment 2006; 1: 75–84.
2. Yao JC, Hassan M, Phan A et al. One hundred years after «Carcinoid». Epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35 825 cases in the US. J Clin Oncol 2008; 26: 3063–72.
3. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumours. Endocrinol Rev 2004; 25: 458–511.
4. Lesurtel M, Soll C, Graf R, Clavien P. Role of serotonin in the gepato-gastrointestinal tract: an old molecule for new perspectives. Cell Moll Life Sci 2008; 65: 940–52.
5. Modlin IM, Lye KD, Kidd MA. 5-decade analysis of 13 715 carcinoid tumours. Cancer 2003; 97: 934–59.
6. Гуревич Л.Е., Корсакова Н.А. Морфологические факторы прогноза нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология, радиология. 2010; 2: 20–3.
7. Janson E, Holmberg L, Stritsberg M et al. Carcinoid tumors: analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center. Ann Oncol 1997; 8: 685–90.
8. Yao J, Lombard-Bohas C, Baudin E et al. Dialy oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: A phase II trial. J Clin Oncol 2010; 28: 69–76.
9. Oberg K. Neuroendocrine gastrointestinal tumours – a condensed overview of diagnosis and treatment. Ann Oncol 1999; 10 (Suppl. 2): 53–8.
10. Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumours. N Engl J Med 1999; 340: 858–68.
11. Caplin ME, Buscombe JR, Hilson AJ et al. Carcinoid tumour. Lancet 1998; 352: 799–805.
12. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumours. Endocrinol Rev 2004; 25: 458–511.
13. Кirshbom PM, Kherani AR, Onaitis M et al. Carcinoids of uknown origin: comparative analysis with foregut, midgut, and hindgut carcinoids. Surgery 1998; 124: 1063–70.
14. Solcia E, Kloppel G, Sobin LH. World Health Organization: International Histological Classification of Tumors: Histological Typing of Endocrine Tumors. Berlin: Springer 2000.
15. Rindi G, Kloppel G, Alhman H et al. Virch Arch 2006; 449: 395–401.
16. Klimstra DS, Modlin IR, Adsay NV et al. Surg Path 2010; 34 (3): 300–13.
17. Bosman FT et al. WHO Classification of Tumor soft he Digestive System. Lyon, France: IARC Press 2010.
18. Evers BM, Parekh D, Townsend CM et al. Somatostatin and analogues in the treatment of cancer. Ann Surg 1991; 213 (3): 190–8.
19. Reichlin S. Somatostatin. N Engl J Med 1983; 309 (24): 1495–501.
20. Brazeau P, Guillemin R. Somatostatin: newcomer from the hypothalamus. N Engl J Med 1974; 290 (17): 963–4.
21. Lamberts SW, van der Lely AJ, Herder WW et al. Octreotide. N Eng J Med 1996; 334 (4): 246–54.
22. Maurer R, Reubi JC. Somatostatin receptors. JAMA 1985; 253 (18): 2741.
23. Bousquet C, Puente E, Buscail L et al. Antiproliferative effect of somatostatin and analogs. Chemotherapy 2001; 47 (Suppl. 2): 30–9.
24. Kvols LK, Moertel CG, O’Connell MJ et al. Treatment of the malignant carcinoid syndrome: evaluation of a long-acting somatostatin analogue. N Engl J Med 1986; 315 (11): 663–6.
25. Rubin J, Ajani J, Schirmer W et al. Octreotide acetate long-acting formulation versus open-label subcutaneous octreotide acetate in malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol 1999; 17 (2): 600–6.
26. Oberg K, Kvols L, Caplin M et al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 2004; 15 (6): 966–73.
27. Aparicio T, Ducreux M, Baudin E et al. Antitumor activity of somatostatin analogues in progressive metastatic neuroendocrine tumours. Eur J Cancer 2001; 37: 1014–9.
28. Ducreux M, Ruszniewski P, Chayvialle JA et al. The antiumoral effect of the longacting somatostatin analog lanreotide in neuroendocrine tumours. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3276–81.
29. Ricci S, Antonusso A, Galli L et al. Octreotide acetate long-acting release in patients with metastatic neuroendocrine tumours pretreated with lanreotide. Ann Oncol 2000; 11: 1127–30.
30. Eriksson B, Renstrup J, Imam H et al. High-dose treatment with lanreotide of patients with advanced neuroendocrine gastrointestinal tumours: clinical and biological effects. Ann Oncol 1997; 8: 1041–4.
31. Kolby L, Persson G, Franzen S et al. Randomized clinical trial of the effects of interferon alpha on survival in patients with disseminated midgut carcinoid tumours. Br J Surg 2003; 90: 687–93.
32. Faiss S, Pape UF, Bohmig M et al. Prospective, randomized multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alpha and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropanreatic tumours − the International Lantreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 2689–96.
33. Arnold R, Rinke A, Klose KJ et al. Octreotide versus octreotide plus interferon alpha in endocrine gastroenteropanreatic tumours: a randomized trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 761–71.
34. Strosberg J, Kvols L. Antiproliferative effect of somatostatin analogs in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. World J Gastroenterol 28; 16 (24): 2963–70.
35. Serri O, Brazeau P, Kachra Z et al. Octreotide inhibits insulin-like growth factor I hepatic gene expression in the hypophysectomized rat: evidence for a direct and indirect mechanism of action. Endocrinol 1992; 130 (4): 1816–21.
36. Woltering EA, Watson JC, Alperin-Lea RC et al. Somatostatin analogs: angiogenesis inhibitors with novel mechanisms of action. Invest New Drugs 1997; 15 (1): 77–86.
37. Kumar M, Liu ZR, Thapa L et al. Antiangiogenic effect of somatostatin receptor subtype 2 on pancreatic cancer cell line: inhibition of vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase-2 expression in vitro. World J Gastroenterol 2004; 10 (3): 393–9.
38. Rinke A, Muller HH, Schade-Brittinger C et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009; 276: 4656–63.
39. Kvols LK, Wiedenmann K, Oberg J. Safety and efficacy of pasireotide (SOM 230) in patients with metastatic carcinoid tumors refractory or resistant to octreotide LAR: results of a phase II study. J Clin Oncol 2006; ASCO Ann Meet Proc Part I 2006.
40. Oberg K, Funa K, Alm G. Effects of leukocyte interferon on clinical symptoms and hormone levels in patients with mid-gut carcinoid tumors and carcinoid syndrome. N Engl J Med 1983; 309 (3): 129–33.
41. Biesma B, Willemse PH, Mulder NH et al. Recombinant interferon alpha-2b in patients with metastatic apudomas: effect on tumours and tumour markers. Br J Cancer 1992; 66 (5): 850–5.
42. Eriksson B, Oberg K, Alm G et al. Treatment of malignant endocrine pancreatic tumours with human leucocyte interferon. Lancet 1986; 2 (8519): 1307–9.
43. Kölby L, Persson G, Franzén S et al. Randomized clinical trial of the effect of interferon alpha on survival in patients with disseminated midgut carcinoid tumours. Br J Surg 2003; 90 (6): 687–93.
44. Faiss S, Scherübl H, Riecken EO et al. Interferon-alpha versus somatostatin or the combination of both in metastatic neuroendocrine gut and pancreatic tumours. Digestion 1996; 57 (Suppl. 1): 84–5.
45. Arnold R, Rinke A, Klose KJ et al. Octreotide versus octreotide plus interferon-alpha in endocrine gastroenteropancreatic tumors: a randomized trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3 (8): 761–71.
46. Aoki M, Blazek E, Vogt P. A role of the kinase mTOR in cellular transformation induced by the oncoproteins P3k and Akt. Poc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 136–41.
47. Guba M, von Breitenbuch P, Steinbauer M et al. Rapamycin inhibits primary and metastatic tumor growth by angiogenesis: involvment of vascular endothelial growth factor. Nat Med 2002; 8 (2): 128–35.
48. Verhoef S, van Diemen-Steenvoorde R, Akkersdijk WL et al. Malignant pancreatic tumour within the spectrum of tuberous sclerosis complex in childhood. Eur J Pediatr 1999; 158 (4): 284–7.
49. Yao J, Phan A, Chang D et al. Efficacy of RAD 001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low to intermediate grade neuroendocrine tumors: results of a phase II study. J Clin Oncol 2008; 26 (26): 4311–18.
50. Tabemero J, Rojo F, Calvo E et al. Dose- and shedule-dependent inhibition of the mammalian target rapamycin pathway with everolimus: a phase I tumor pharmacodynamic study in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1603–10.
51. Kulke M, Leuz H, Meropol N et al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2008; 26: 3403–10.
52. Yao J, Lombard-Bohas C, Baudin E et al. A phase II trial of daily oral RAD001 (everolimus) in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy. ASCO GI 2009; p. 1603–10.
53. Pavel M, Hainsworth JD, Baudin E et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial of everolimus I octreotide LAR vs placebo I octreotide LAR in patients with advanced neuroendocrine tumors (NET) (RADIANT-2). Paper presented at: 35th Eur Society for Med Oncology Congress 2010; Milan, Italy. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 8): 4.
54. Yao JC, Shah MH, Ito T et al. Everolimus for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med 2011; 364: 514–23.
55. Capdevila J, Salazar R. Molecular target therapy methods in treatment of gastrointestinal neuroendocrine tumors. Targ Oncol 2009; 4: 287–96.
56. Terris B, Scoazec JY, Rubbia L et al. Expression of vascular endothelial growth factor in digestive neuroendocrine tumours. Histopathol 1998; 32 (2): 133–8.
57. Kunz P, Kuo T, Kaiser H. A Phase II study of capecitabine, oxaliplatin and bevacizumab for metastatic or unresectable neuroendocrine tumors: preliminary results. Proc ASCO 2008; 26: 15502.
58. Venook A, Ko A, Tempero M et al. Phase II trial of FOLFOX plus bevacizumab in advanced, progressive neuroendocrine tumors. Proc ASCO 2008; 26: 15545.
59. Capdevila J, Salazar R. Molecular target therapy methods in treatment of gastrointestinal neuroendocrine tumors. Targ Oncol 2009; 4: 287–96.
60. Kulke M, Leuz H, Meropol N et al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2008; 26: 3403–10.
61. Raymond E, Dahan L, Raoul JL et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364: 501–13.
62. Kouvaraki MA, Ajani JA, Hoff P et al. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas. J Clin Oncol 2004; 22 (23): 4762–71.
63. Strosberg JR, Fine RL, Choi J et al. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas. Cancer 2011; 117 (2): 268–75.
64. Moertel CG, Kvols LK, O\'Connell MJ et al. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin: Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms. Cancer 1991; 68: 227–32.
65. Seits J, Perrier H, Giovannini M et al. Cancer neuroendocrines anaplasiques avances: interet de l’association VP 16 CDDP. Bull Cancer 1995; 82: 433–4.
66. Mitry E, Baudin E, Ducreux M, Sabourin JC et al. Treatment of poorly differentiated neuroendcrine tumours with etoposide and cisplatin. Br J Cancer 1999; 81: 1351–5.
Количество просмотров: 2213
Предыдущая статьяASCO 2011: новые стандарты в лечении стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта
Следующая статьяРациональное лекарственное лечение немелкоклеточного рака легкого

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир