Новые возможности в лечении рака прямой кишки №03 2011

Онкология Современная онкология - Новые возможности в лечении рака прямой кишки

Номера страниц в выпуске:29-32
Для цитированияСкрыть список
Е.В.Артамонова . Новые возможности в лечении рака прямой кишки . Современная онкология. 2011; 3: 29-32
Резюме
В статье рассматриваются вопросы оптимизации лечебной стратегии в отношении местнораспространенного рака прямой кишки. В результате проведенных ранее многочисленных исследований тримодальный подход, состоящий из предоперационной химиолучевой терапии с 5-фторурацилом, последующей операции и адъювантной химиотерапии (также с 5-фторурацилом), стал стандартом лечения этой формы заболевания. Представленные на ASCO 2011 данные крупных рандомизированных исследований по сравнению капецитабина и 5-фторурацила в периоперационной химиолучевой терапии рака прямой кишки убедительно доказали, что применение капецитабина ассоциируется с улучшением клинических исходов. Таким образом, капецитабин может эффективно и безопасно заменить 5-фторурацил в программах химиолучевой терапии. Дополнительное использование оксалиплатина требует дальнейшего изучения и в настоящее время рутинно не рекомендовано.
Ключевые слова: рак прямой кишки, химиолучевая терапия, капецитабин (Кселода), оксалиплатин.

New possibilities of treatment of locally advanced rectal cancer
E.V.Artamonova
N.N.Blohin Cancer Research Center

Summary
There are treatment problems of locally advanced rectal cancer being raised in this article. The previous trials established preoperative chemoradiotherapy, surgery and postoperative chemotherapy with 5-fluorouracil as standard treatment for locally advanced rectal cancer. The data of large randomized trials of comparing capecitabine with 5-fluorouracil in perioperative chemoradiotherapy of rectal cancer, which was presented on ASCO 2011, proved that the usage of capecitabine is associated with improvement of clinical results. Thereby, capecitabine can effectively and safely substitute for 5-fluorouracil in chemoradiotherapy programs. The additional usage of oxaliplatin requires the further research and can’t be currently recommended in the routine practice.
Key words: locally advanced rectal cancer, chemoradiotherapy, capecitabine, oxaliplatin.

Сведения об авторе
Артамонова Елена Владимировна – д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния изучения новых противоопухолевых лекарств РОНЦ
им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Ежегодно в мире регистрируется более 1 200 000 случаев колоректального рака и более 600 000 обусловленных им летальных исходов. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями колоректальный рак у мужчин занимает 3-е место и 2-е у женщин [1]. Проблема особенно актуальна для индустриально развитых государств, устойчивый тренд к увеличению частоты колоректального рака в последние годы наблюдается в странах Азии (например, в Японии) и Восточной Европы [2].
Несмотря на то что химиотерапия опухолей ободочной и прямой кишки рассматривается, как правило, в одном разделе, общая стратегия терапевтических подходов в отношении этих опухолей различается [3]. В отличие от рака ободочной кишки лучевая терапия (ЛТ) в течение многих десятилетий является важной частью лечения рака прямой кишки (РПК), а изучение оптимального сочетания и последовательности хирургического, лучевого и лекарственного методов лечения опухолей данной локализации продолжается и по настоящее время.
На первом этапе было установлено, что адъювантная химиотерапия на основе 5-фторурацила (5-FU) в сочетании с ЛТ достоверно улучшает как безрецидивную (БРВ), так и общую выживаемость (ОВ) больных РПК. В отличие от рака ободочной кишки, при РПК добавление лейковорина к 5-FU не повышает эффективность лечения [4, 5].
Кроме того, было показано, что ЛТ в сочетании с длительной инфузией 5-FU эффективнее ЛТ в сочетании со струйным введением фторурацила [6, 7].
Позднее было продемонстрировано достоверное преимущество неоадъювантной химиолучевой терапии в сравнении с адъювантной в отношении локорегионального контроля и токсичности. В базовом исследовании German CAO/ARO/AIO-94, включавшем 823 больных РПК Т3/T4 и/или N+, сравнили предоперационную (1-я группа) и послеоперационную (2-я группа) комбинированную терапию (5-FU в 1 и 5-ю неделю с конкурентной радиотерапией в дозе 50,4 Гр). В 1-й группе чаще удавалось выполнить сфинктеросохраняющие операции (39% против 19%) при достоверно более низком уровне местных рецидивов (6% против 13%) и более благоприятном профиле острой и отсроченной токсичности [8]. Таким образом, были сформулированы цели неоадъювантной терапии РПК, включающие уменьшение первичной опухоли, снижение стадии, увеличение резектабельности, выполнение сфинктеросохраняющих операций и повышение уровня локального контроля. По итогам исследования, несмотря на отсутствие различий в общей выживаемости, предоперационная химиолучевая терапия при II–III стадии заболевания была признана предпочтительной. Одним из важных показателей эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии РПК является частота полных патоморфологически подтвержденных регрессий опухоли (pCR), уровень которых колеблется, по данным разных авторов, в пределах 10–25% [9–15].
Отсутствие различий в общей выживаемости в исследовании German CAO/ARO/AIO-94, которое было подтверждено доложенными на ASCO 2011 обновленными отдаленными результатами с медианой наблюдения 11 лет [16], объясняется тем, что в неоадъювантных режимах химиолучевой терапии применяются дозы цитостатиков, адекватные только для реализации эффекта радиосенсибилизации и недостаточные для достижения системного контроля и эрадикации микрометастазов. Именно поэтому наиболее оптимальной стратегией лечения РПК II–III стадии было признано проведение неоадъювантной химиотерапии с последующей химиолучевой терапией, затем операцией и адъювантной химиотерапией [17, 18].
Таким образом, лечение местнораспространенного РПК представляет собой комплексную проблему, требующую слаженной работы целой команды специалистов-онкологов различного профиля. В результате проведенных ранее многочисленных исследований тримодальный подход, состоящий из предоперационной химиолучевой терапии с 5-FU, последующей операции и адъювантной химиотерапии (также с 5-FU), стал стандартом лечения местнораспространенного РПК [19]. При полноценной реализации такого подхода уровень локальных рецидивов не превышает 10%, общая 5-летняя выживаемость больных с местнораспространенной формой заболевания составляет 76% [8], а подавляющее большинство неудач связано с появлением отдаленных метастазов. Дальнейшим направлением клинических исследований стал поиск более эффективных режимов предоперационной и адъювантной химиотерапии на основе интеграции в схемы лечения новых препаратов.
Основой для этих программ послужили результаты клинических исследований капецитабина и оксалиплатина при раке толстой кишки. Так, в исследовании X-ACT были показаны преимущества адъювантной химиотерапии капецитабином в сравнении с комбинацией 5-FU/лейковорин у больных раком толстой кишки III стадии [20] и сделан вывод о том, что капецитабин является обоснованной альтернативой [21]. Данные по эффективной замене 5-FU капецитабином, полученные и в ряде других исследований, привели к интеграции капецитабина в программы химиолучевой терапии местнораспространенного РПК.
Кроме того, в исследовании MOSAIC (Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil and Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer) оценили эффективность оксалиплатина в адъювантной терапии рака ободочной кишки II–III стадии (n=2246), сравнив режимы FOLFOX-4 и 5-ФУ/ЛВ (схема De Gramon). Было показано, что добавление оксалиплатина обеспечивает снижение риска рецидива на 23% (р=0,002) и снижение риска смерти на 20% [22], а окончательные итоги исследования MOSAIC с медианой наблюдения 6 лет подтвердили, что включение элоксатина в режим адъювантной химиотерапии достоверно улучшает ОВ и БРВ [23]. Результаты этих и многих других исследований послужили основой для изучения новых препаратов в нео- и/или адъювантной терапии РПК.
Еще в 2006 г. было представлено пилотное исследование I фазы, в котором после 4 курсов неоадъювантной химиотерапии по схеме XELOX больные РПК II–III стадии получали ЛТ на фоне капецитабина как радиосенсибилизатора, а затем, после выполнения оперативного вмешательства, капецитабин использовался еще в течение 12 нед в адъювантном режиме [24]. По результатам исследования изучение капецитабина рекомендовано продолжить. Роль добавления иринотекана к стандартной комбинации 5-FU с лейковорином в адъювантной химиолучевой терапии больных II–III стадией РПК оценили в рандомизированном исследовании III фазы [25]. К сожалению, применение иринотекана ассоциировалось с увеличением токсичности.
На прошедшем в июне 2011 г. конгрессе ASCO подробно рассмотрены вопросы дальнейшей оптимизации лечения больных РПК. В большом рандомизированном исследовании NSABP R-04 сравнили непосредственную эффективность 4 различных режимов химиотерапии, которые использовались конкурентно с предоперационной ЛТ [26]. Включено 1608 больных II или III клинической стадией РПК с потенциальной возможностью выполнения сфинктеросохраняющей операции, которым проводились предоперационная ЛТ (СОД 45 Гр за 25 фракций в течение 5 нед + буст 54–108 Гр фракционно за 3–6 дней) и следующее лекарственное лечение:
  • длительная инфузия 5-FU (225 мг/м2 5 дней в нед);
  • длительная инфузия 5-FU (225 мг/м2 5 дней в нед) + оксалиплатин (50 мг/м2 1 раз в нед в течение 5 нед);
  • капецитабин (по 825 мг/м2 2 раза в день 5 дней в нед);
  • капецитабин (по 825 мг/м2 2 раза в день 5 дней в нед) + оксалиплатин (50 мг/м2 еженедельно в течение 5 нед).
Цели исследования – определение частоты полных патоморфологически подтвержденных регрессий, выполнения сфинктеросохраняющих операций и уменьшение стадии по результатам изучения операционного материала (данные по уровню локального контроля ожидаются в 2013 г.). Проведено сравнение групп с 5-FU против капецитабина и групп с оксалиплатином против режимов без оксалиплатина. Показано, что эффективность капецитабина была не ниже (а даже несколько выше), чем 5-FU: частота pCR составила 22,2 и 18,8% соответственно (р=0,12), сфинктеросохраняющие операции выполнены 62,7 и 61,2% больных (р=0,59), стадия уменьшилась в 23,0 и 20,7% случаев (р=0,62) при сравнимой токсичности: диарея 3–4-й степени регистрировалась в 10,8 и 11,2% наблюдений (см. таблицу).
В отличие от капецитабина результаты включения оксалиплатина были не столь позитивными: добавление препарата не сказалось на непосредственной эффективности лечения, но при этом привело к достоверному значительному увеличению частоты диареи 3/4-й степени с 6,6 до 15,4% (р<0,0001), как показано в таблице. Несмотря на то что пока доложены только непосредственные результаты исследования, авторы делают вывод о том, что капецитабин, по крайней мере, не менее эффективен, чем 5-FU, и может стать новым стандартом химиолучевой терапии РПК. Включение оксалиплатина по результатам данной программы не рекомендовано.
В другом представленном на ASCO 2011 рандомизированном исследовании III фазы CAO/ARO/AIO-04 оценили целесообразность интеграции более эффективного системного лечения в режимы комбинированной терапии РПК [27]. В эту немецкую программу включались больные с опухолями, располагающимися на расстоянии до 12 см от ануса, и клинически определяемой инфильтрацией параректальной клетчатки или метастазами в лимфоузлы.
1-я группа (637 больных) получала традиционное лечение в соответствии со стандартом протокола CAO/ARO/AIO-04 (предоперационная химиолучевая терапия, операция, адъювантная химиотерапия с 5-FU), 2-я группа (628 больных) – более интенсивную программу (предоперационная ЛТ СОД 50,4 Гр за 28 фракций на фоне инфузии 5-FU по 250 мг/м2 в день 1–14 и 22–35-й день + оксалиплатин по 50 мг/м2 1, 8, 22 и 29-й дни, затем операция и 8 циклов адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX-6. Основной целью была БРВ, вторичными – токсичность, выполнение плана лечения, уровень полных патоморфологически подтвержденных регрессий (pCR).
Полную дозу предоперационной ЛТ и химиотерапии получили 97% больных 1-й группы и 74% больных 2-й группы, при этом частота токсичности 3/4-й степени не различалась (21,6 и 22,9% соответственно), как и уровень резекций R0 (95,4% в каждой группе), и частота операционных осложнений (21,0 и 21,9% соответственно). Уровень полных патоморфологических регрессий был достоверно ниже в контрольной группе (13,1%) по сравнению с экспериментальной (17,6%; р=0,033), результаты по выживаемости ожидаются. Таким образом, интенсификация предоперационной химиолучевой терапии за счет включения оксалиплатина привела к достоверному увеличению частоты pCR; ее влияние на показатели выживаемости в данном исследовании пока неясно.
Еще в одной работе обсуждались результаты рандомизированного исследования III фазы, сравнивающего капецитабин и 5-FU в адъювантной/неоадъювантной химиолучевой терапии местнораспространенного РПК [28]. В программу был включен 401 больной РПК II–III стадии, оценено 392 больных.
В исследуемой группе проводили лечение на основе капецитабина:
• ЛТ 50,4 Гр на фоне капецитабина по 1650 мг/м2 в день в 1–38-й день + 5 циклов капецитабина по 2500 мг/м2 в день в 1–14-й день каждые 3 нед со стратификацией на адъювантную (2 цикла капецитабина, химиолучевая терапия, 3 цикла капецитабина) или неоадъювантную (химиолучевая терапия, операция, 5 циклов капецитабина) подгруппы.
В группе контроля лечение проводилось на основе 5-FU:
• ЛТ 50,4 Гр на фоне инфузии 5-FU по 225 мг/м2 в день ежедневно или инфузии 5-FU по 1000 мг/м2 в день в
1–5-й и 29–33-й день и облучения со стратификацией на адъювантную (2 цикла 5-FU, химиолучевая терапия,
2 цикла 5-FU) и неоадъювантную (химиолучевая терапия, операция, 4 цикла 5-FU) подгруппы.
Ранее (на ASCO 2009) было доложено, что 5-FU ассоциировался с большей частотой лейкопении, капецитабин – с ладонно-подошвенным синдромом, астенией и проктитом. У больных, получавших капецитабин в неоадъювантном режиме, достоверно реже выявлялись метастазы в лимфоузлы. В 2011 г. представлены отдаленные результаты с медианой наблюдения 52 мес: уровень местных рецидивов был одинаковым, однако метастазы достоверно реже выявлялись в группе капецитабина по сравнению с 5-FU (18,8% против 27,7%; р=0,037). Общая 5-летняя выживаемость в группе капецитабина составила 75,7%; в группе
5-FU – 66,6% (p=0,0004 при сравнении «non-inferiority» в соответствии с дизайном и целями исследования). Дополнительный статистический тест на превосходство (superiority) показал, что преимущество капецитабина в отношении общей выживаемости было близким к достоверному (р=0,053). Интересно, что у больных с ладонно-подошвенным синдромом 3-летняя БРВ (83,2%) и 5-летняя ОВ (91,4%) были достоверно выше, чем у больных без ладонно-подошвенного синдрома (р=0,0004 для БРВ и р<0,0001 для ОВ).
Очень интересным представляется сообщение F.Bonnetain [29], который представил объединенные показатели выживаемости по данным рандомизированных исследований EORTC 22921 и FFCD 9203, сравнивающих предоперационную химиолучевую и ЛТ. Анализ подтвердил, что только предоперационная химиолучевая терапия без проведения адъювантной химиотерапии в сравнении с ЛТ достоверно повышает уровень локального контроля, однако не влияет на БРВ и ОВ. Автор делает вывод о том, что частота pCR не может служить суррогатным маркером для подобного рода исследований.
О нерешенных вопросах, связанных с проведением адъювантной химиотерапии больным РПК II–III стадии, которые получили курс неоадъювантной химиолучевой терапии с последующей операцией, говорил A.P.Venook [30]. Представленный им анализ базы данных NCCN показал, что из 810 таких пациентов, пролеченных в 8 специализированных центрах, 20% после операции никакая адъювантная химиотерапия не проводилась. Это были больные преимущественно старше 75 лет (OR=11,4; p<0,0001), с ECOG≥1 (OR=3,1; p=0,0009), полным патоморфозом (pCR, OR=2,4; p=0,02), повышенным (OR=2,2; p<0,0001) или неизвестным (OR=3,4; p<0,0001) послеоперационным уровнем РЭА, инфекционными осложнениями (OR=2,7; p=0,03) и незакрытой илео- или колостомой (OR=1,9; p=0,01). Автор делает вывод о необходимости строгого соблюдения трехкомпонентной стратегии и важности проведения адъювантной химиотерапии.
Таким образом, проведенные крупные рандомизированные исследования по сравнению капецитабина и 5-FU в периоперационной химиолучевой терапии РПК убедительно доказали, что применение капецитабина ассоциируется с улучшением клинических исходов. Представленные данные широко обсуждались на 13-м Всемирном конгрессе по гастроинтестинальным опухолям (13th World Congress on Gastrointestinal Cancer), прошедшем в июне 2011 г. По результатам обсуждения сделаны выводы о том, что капецитабин может эффективно и безопасно заменить 5-FU в программах химиолучевой терапии. Добавление применения оксалиплатина в настоящее время не рекомендовано. В целом неоадъювантную ЛТ в сочетании с химиотерапией, базирующейся на использовании капецитабина в качестве радиосенсибилизатора, с последующей операцией и адъювантной химиотерапией можно назвать новым стандартом лечения местнораспространенного РПК.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Int J Cancer 2010; 127 (12): 2893–917. http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-027766.pdf
2. Center MM, Jemal A, Ward E. International trends in colorectal cancer incidence rates. Cancer Epidem Biomark Prev 2009; 18 (6): 1688–94.
3. Барсуков Ю.А., Кныш В.И. Современные возможности лечения колоректального рака. Соврем. онкология. 2006; 8 (2): 7–16.
4. Tepper JE, O’Conell MJ, Petroni GR et al. Adjuvant postoperative fluorouracil-modulated chemotherapy combined with pelvic radiation therapy for rectal cancer: Initial results of Intergroup 0114. J Clin Oncol 1997; 15: 2030–9.
5. Smalley SR, Benedetti JK, Williamson SK et al. Phase III trial of fluorouracil-based chemotherapy regimens plus radiotherapy in postoperative adjuvant rectal cancer: GI INT 0144. J Clin Oncol 2006; 24 (22): 3542–7.
6. O\'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted-infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med 1994; 331 (8): 502–7.
7. O’Dwyer PJ, Eckhardt SG, Haller DG et al. Recommendation of Gastrointestinal Scientific Leadership Council of the Coalition of Cancer Cooperative Groups. J Clin Oncol 2007; 25: 2313–21.
8. Sauer R, Becker H, Hohenberger W et al. Preoperative chemo/radiotherapy as compared with post-operative chemo/radiotherapy for locally advanced rectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1731–40.
9. Janjan NA, Khoo VS, Abbruzzese J et al. Tumor downstaging and sphincter preservation with preoperative chemoradiation in locally advanced rectal cancer: the MD Anderson Cancer Center experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44 (5): 1027–38.
10. Crane CH, Skibber JM, Birnbaum EH et al. The addition of continuous infusion 5-FU to preoperative radiation therapy increases tumor response, leading to increased sphincter preservation in locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57 (1): 84–9.
11. Grann A, Minsky BD, Cohen AM et al. Preliminary results of preoperative 5-fluorouracil, low-dose leucovorin, and concurrent radiation therapy for clinically resectable T3-rectal cancer. Dis Colon Rectum 1997; 40 (5): 515–22.
12. Rich TA, Skibber JM, Ajani JA et al. Preoperative infusional chemoradiation therapy for stage T3-rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32 (4): 1025–9.
13. Chari RS, Tyler DS, Anscher MS et al. Preoperative radiation and chemotherapy in the treatment of adenocarcinoma of the rectum. Ann Surg 1995; 221 (6): 778–87.
14. Bosset JF, Magnin V, Maingon P et al. Preoperative radiochemotherapy in rectal cancer: long-term results of a phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46 (2): 323–7.
15. Hiotis SP, Weber SM, Cohen AM et al. Assessing the predictive value of clinical complete response to neoadjuvant therapy for rectal cancer: an analysis of 488 patients. J Am Coll Surg 2002; 194 (2): 131–6.
16. Sauer R. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after median follow-up of 11 years. J Clin Oncol 2011; V29 (I 18S, Part I): p225S (abstr. 3516).
17. Arnold D, Schmoll H.-J. (Neo-) adjuvant treatment in colorectal cancer. Ann Oncol 2005; 15 (Suppl. 2): 133–40.
18 Cervantes A, Chirivella I, Rodriguez-Braun E et al. A multimodality approach to localized rectal cancer. Ann of Oncol 2006; 18 (Suppl. 10): 129–34.
19. Wiggers T. Multidisciplinary treatment of locally advanced rectal cancer. Eur J Cancer 2007; V5 (Suppl. 5): 375–6.
20. Cassidy J, Twelves C, Nowacki M et al. Improved safety of capecitabine versus bolus 5-fluorouracil/leucovorin adjuvant therapy for colon cancer (the X-ACT phase III study). Gastrointestinal Cancer Sympos 2004. Abstr. 219.
21. Twelves C, Scheithauer W, McKendrick J et al. 5-year overall survival update from X-ACT trial of capecitabine vs 5-FU/LV as adjuvant therapy for stage III colon cancer. Eur J Cancer 2007; 5 (5): 384 (Po 6587).
22. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf et al. Oxaliplatin, fluorouracil and leucovorinas adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2343–51.
23. De Gramont A, Boni C, Navarro M et al. Oxaliplatin/5-FU/LV in adjuvant colon cancer: Updated efficacy results on the MOSAIC trial, including survival, with a median follow-up of six years. ASCO 2007; 25 (Suppl. 18). Abstr. 4007.
24. Glynne-Jones R, Sebag-Montefiore D, Maugahn TS et al. A phase I dose escalation study of continuous oral capecitabine with oxaliplatin and pelvic radiation (XELOX-RT) in patients with locally advanced rectal cancer. Ann Oncol 2006; 17: 50–6.
25. Kalofonos HP, Pentheroudakis G, Rigatos S et al. A randomased phase III trial of adjuvant radio-chemotherapy comparing irinotecan (CPT-11), 5-FU and leucovorin to 5-FU and leucovorin in patients with rectal cancer. Ann Oncol 2006; 17 (Suppl. 9). Abstr. 3320 (P. 116).
26. Roh MS. The impact of capecitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality treatment in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-04. J Clin Oncol 2011; V29 (I 18S, Part I): P221S (abstr. 3503).
27. Roedel C. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with 5-fluorouracil and oxaliplatin versus 5-fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: First results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomized phase III trial. Proc ASCO 2011. J Clin Oncol 2011; V29 (I 18S, Part I I): P780S (abstr. LBA 3505).
28. Hofheinz R. Capecitabine (Cape) versus 5-fluorouracil (5-FU)-based (neo)adjuvant chemoradiotherapy (CRT) for locally advanced rectal cancer (LARC): Long-term results of randomized, phase III trial. J Clin Oncol 2011; V29 (I 18S, Part I): P222S (abstr. 3504).
29. Bonnetain F. An analysis of preoperative chemoradiotherapy with 5-FU/leucovorin for T3-4 rectal cancer on survival in a pooled analysis of EORTC 22921 and FFCD 9203 trial: Surrogacy in question? J Clin Oncol 2011; V 29 (I 18S, Part I): P22S (abstr. 3506).
30. Venook AP. Postoperative adjuvant chemotherapy (CTX) use in patients (Pts) with stage II–III rectal cancer treated with neoadjuvant chemoradiotherapy: A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) analysis. J Clin Oncol 2011; V 29 (I 18S, Part I): P224S (abstr. 3515).
Количество просмотров: 673
Предыдущая статьяОстеопонтин, CD55: прогностические факторы риска при раке молочной железы
Следующая статьяASCO 2011: новые стандарты в лечении стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир