Остеопонтин, CD55: прогностические факторы риска при раке молочной железы №03 2011

Онкология Современная онкология - Остеопонтин, CD55: прогностические факторы риска при раке молочной железы

Номера страниц в выпуске:27-29
Для цитированияСкрыть список
Ж.М.Гузиева 1, И.В.Поддубная 1, Я.В.Вишневская 2, Н.П.Макаренко 1, К.В.Сытенкова 1 . Остеопонтин, CD55: прогностические факторы риска при раке молочной железы . Современная онкология. 2011; 3: 27-29
Резюме
В настоящее время увеличивается количество показателей, рассматривающихся в качестве потенциальных маркеров рака молочной железы, отражая достижения и находки в области изучения механизмов регуляции пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток. Это относится и к таким маркерам, как CD55 и остеопонтин. Повышенная экспрессия остеопонтина в опухолях молочной железы свидетельствует об инвазивном потенциале опухолевой ткани, а степень экспрессии остеопонтина увеличивается с повышением степени злокачественности опухоли. Многие исследователи высказывают предположение, что наличие даже небольшого количества клеток с экспрессией СD55 в ткани опухоли обусловливает неблагоприятный прогноз. Данная работа посвящена изучению значения CD55 и остеопонтина в качестве прогностических онкомаркеров рака молочной железы.
Ключевые слова: рак молочной железы, онкомаркеры, CD55, остеопонтин.

Prognostic osteopontin, CD55: risk factors in breast cancer
Z.M.Guzieva1, I.V.Poddubnaya1, Y.V.Vishnevskaya2, N.P.Makarenko1, K.V.Sytenkova1
1Russian Medical Academy for Postgraduate Training, Chair of Oncology, Moscow
2N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow

Summary
The number of factors considered as oncomarkers in case of breast cancer have been increasing nowadays. These factors indicate achievements and findings in field of the studying the mechanism for the regulation of the proliferation and cell differentiation in tumour. The same thing we can say about CD55 and osteopontin (OPN). Increased expression of osteopontin in human breast cancer indicates the invasive potential of the tumour. And the elevated level of OPN expression suggests that the tumour cell has high level malignancy. Many researchers consider that even if there are only several cells with the expression of the CD55, the case is associated with poor prognosis of cancer patient. The purpose of this article is to study the significance of CD55 and osteopontin (OPN) as prognostic oncomarkers in breast cancer.
Key words: breast cancer, oncomarkers, CD55, osteopontin (OPN).

Сведения об авторах
Гузиева Жанета Маликовна – аспирант каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития РФ
Поддубная Ирина Владимировна – чл.-кор. РАМН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития РФ
Макаренко Нинэль Павловна – доц. каф.  ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития РФ
Вишневская Яна Владимировна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. патологической анатомии опухолей человека с прозектурой РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Сытенкова Кристина Вячеславовна – аспирант каф. онкологии  ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития РФ

Сухие цифры статистических данных с каждым годом констатируют увеличение числа вновь диагностируемых случаев рака молочной железы (РМЖ). Поиск пускового механизма и факторов риска, приводящих к возникновению РМЖ, активно ведется многими лабораториями, а эпидемиологические данные с каждым годом прибавляют к нашим знаниям новые факторы, которые способствуют развитию РМЖ. Однако до сих пор нет единого мнения о причинах этого заболевания. В 1984 г. в мире диагностировано 859 300 заболевших, а к настоящему времени эта цифра приближается к 1,5 млн заболевших в год.
В мировой практике за последние годы в различных научных и лечебных учреждениях Европы и Северной Америки проводился ряд исследований по изучению биологических особенностей РМЖ. Спектр анализируемых показателей весьма широк и составляет большой перечень рецепторов и маркеров, однако акцент смещен в сторону традиционно определяемых белков (рецепторов эстрогенов и прогестерона, HER-2, р53, Ki67 и др.).
Определение иммунофенотипических маркеров в ткани опухоли может давать дополнительную информацию о ее биологическом поведении: скорости прогрессии, способности к инвазии и метастазированию, устойчивости к химиопрепаратам. Однако до настоящего времени среди них не определены наиболее значимые критерии прогноза заболевания и выбора обоснованной терапии: по-видимому, они различны для каждого морфологического варианта опухоли или других свойств опухоли.
Данные о степени экспрессии иммунофенотипических маркеров и их связи с течением и прогнозом заболевания весьма противоречивы. Ни один из найденных не позволяет надежно прогнозировать развитие опухоли, но их большое количество рождает расхождение во мнениях о выборе терапии, основанной на биологических характеристиках опухоли [15]. Эмпирический метод при выборе лечения постепенно сменяется научнообоснованным, молекулярно-направленным поиском действительно специфических противоопухолевых средств, что диктует необходимость поиска дополнительных, более точных молекулярно-биологических и иммунофенотипических критериев для определенных морфологических вариантов опухолей молочной железы.
РМЖ в силу своей распространенности, высокого процента смертности и ежегодного прироста заболеваемости является одной из наиболее изученных нозологий в клинической онкологии. К сожалению, остается еще много нерешенных вопросов, и один из самых главных связан с тем, почему внедрение высокоэффективных методов лечения не сопровождается существенным увеличением показателей выживаемости.
В настоящее время начали учитывать такие прогностические факторы, как масса опухоли, число пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов, наличие инвазии кровеносных и лимфатических сосудов, многофокусность, уровень эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, экспрессия онкогенов, антигенов пролиферации и другие молекулярные и генетические маркеры. За последние несколько десятилетий XX в. в молекулярной биологии клетки сделано множество открытий. Стали известны многие механизмы контроля клеточного деления и смерти, поддержания генетической стабильности, пути передачи сигнала клеточному ядру. Реализация этих эффектов осуществляется через тканеспецифичные крупномолекулярные белки-рецепторы.
Рецепторы стероидных гормонов были одними из первых показателей, относящихся к категории клеточных маркеров, которые вошли в клиническую практику. Клеточные или тканевые маркеры исследуются непосредственно в опухолевой ткани и характеризуют определенные биологические особенности опухоли, специфику ее «поведения». Определение любого молекулярного маркера может иметь следующие практические результаты:
  1. Определение природы опухоли и ее агрессивности.
  2. Предсказание наличия скрытого онкологического процесса и необходимости проведения дополнительного лечения.
  3. Определение происхождения опухоли при невыявленном первичном очаге.
  4. Идентификация мишени для проведения таргетной терапии.
Количество показателей, рассматривающихся в качестве потенциальных маркеров, увеличивается, отражая достижения и находки в области изучения механизмов регуляции пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток. Все изложенное в полной мере относится и к маркерам CD55, и к остеопонтину [20, 24].
Остеопонтин (OPN) был впервые выделен и идентифицирован в 1985 г. [7] и является секреторным сиалопротеином, состоящим из 314 аминокислотных остатков. OPN содержит обязательный мотив (последовательность нуклеотидов) – аргинин-глицин-аспартат (RGD), экспрессируется во многих клеточных линиях костной ткани, почек, плаценты, нервных клеток, в макрофагах, Т-лимфоцитах, эпидермисе [18]. Увеличение экспрессии происходит под воздействием различных агентов: 1,25-дигидроксивитамина D3, основного фактора роста фибробластов (bFGF), фактора некроза опухолей (TNF), интерлейкина-1 (IL-1), липополисахаридов, g-интерферона (g-IFN) [10]. ОPN является многофункциональным протеином, участвующим не только в процессах реконструкции костной ткани, но и занимающим важное место в продукции цитокинов, регулировании клеточной миграции, адгезии и дифференциации различных клеток, в том числе макрофагов, эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток, лимфоцитов и фибробластов, а также проявляет про- и противовоспалительные качества [1, 3, 5, 16]. Концентрация ОPN существенно возрастает при множестве различных процессов: опухолевом росте, метастазировании, атеросклерозе, инфаркте миокарда, инсульте, а также при новообразовании интимы после сосудистых реконструкций, сердечной недостаточности, гипоксии, сахарном диабете, курении, кардиопатии, при наследственной мышечной дистрофии, в том числе дистрофии Дюшена, ожирении [2, 9, 14, 21, 22].
Суперэкспрессия OPN хорошо документирована при различных локализациях рака у человека – легких, простаты, толстого кишечника, яичника, желудка, поджелудочной железы, почки, эндометрия, пищевода, головы и шеи. Изучение экспрессии OPN в опухолях молочной железы активизировалось в последнее десятилетие, что свидетельствует об инвазивном потенциале опухолевой ткани [4, 15]. Более того, высказывается мнение о том, что степень экспрессии OPN увеличивается с повышением степени злокачественности опухоли [6, 8].
В 2010 г. X.Wang и соавт., исследовав опухоли молочной железы у 141 пациентки в возрасте от 29 до 82 лет, выявили, что степень экспрессии OPN коррелировала с частотой выявления кальцинатов на маммограммах (р=0,012), частотой выявления опухолей с 3-негативным фенотипом (р=0,02) и частотой локорегионарного метастазирования (р<0,0001). Кроме того, авторы сравнили ОPN-позитивные и ОPN-негативные опухоли на наличие кальцификатов на маммограммах. Оказалось, что количество кальцинатов было больше при ОРN-позитивных опухолях [23].
В 2008 г. N.Patani и соавт. в Princess Grace Hospital (London, UK), исследовав экспрессию OPN в 127 случаях РМЖ, выявили, что степень экспрессии коррелировала со степенью злокачественности опухоли; сравнив ОPN-позитивные и ОPN-негативные опухоли, авторы пришли к выводу, что во 2-й группе выше безрецидивная выживаемость и десятилетняя общая выживаемость [17].
В 2008 г. A.Ribeiro-Silva, J.Oliveira da Costa в University of San Paulo (Brazil), проведя иммуногистохимическое исследование 17 первичных карцином молочной железы, выявили положительную экспрессию ОРN в 65% наблюдений, а также отрицательную корреляцию между экспрессией OPN и рецепторов эстрогенов (р=0,035) и рецепторов прогестерона (р=0,0069). В противоположность этому между уровнем экспрессии OPN и HER-2 была выявлена положительная корреляция (р=0,0286). Тем не менее авторы указывают, что от экспрессии OPN не зависела вариабельность таких клинико-патологических переменных, как возраст, менструальный статус, степень злокачественности опухоли, ее размеры и наличие метастазов [19].
В последние годы в литературе появилось множество высказываний о том, что ингибирование OPN приведет к замедлению или прекращению опухолевого роста [13]. S.Kapoor предлагает в качестве селективного ингибитора OPN использовать с лечебной целью антитело argatroban agelastatin A, которое он применял при лечении больных остеосаркомой и раком простаты, что привело к существенному улучшению результатов в сравнении с контрольной группой, которая получала традиционное лечение [13].
Таким образом, исследование OPN в ткани опухоли молочной железы перспективно, поскольку этот матриксный белок, контролируя клеточную миграцию и адгезию, способствует усилению инвазивного и метастатического потенциала опухоли.
Для исследования прогноза РМЖ интересен и белок CD55, который располагается на клеточной мембране, имеет молекулярную массу 64–73 кДа и состоит из 319 аминокислот. CD55 – фактор, ускоряющий инактивацию комплемента. В норме CD55 экспрессирован на клетках, находящихся в контакте с сывороткой, и является членом семейства белков, которые защищают ткани хозяина от повреждения комплементом. Отсутствие белка CD55 вызывает повышение чувствительности эритроцитов к литическому действию комплемента, как, например, при пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы–Микели). Именно CD55 является мишенью для вируса иммунодефицита человека и энтеровируса серотипа-7 из семейства пикорнавирусов, вызывающих остеомиелит. Система комплемента относится к иммунной системе организма и включает свыше 30 белков, действующих последовательно, т.е. каскадом, в котором каждый фермент катализирует активность следующего. К функциям системы комплемента относятся: опсонизация, активация лейкоцитов, лизис клеток. Система комплемента – важный элемент защитного механизма организма. Z.Madjd и соавт. в 2004 г. высказали предположение, что наличие даже небольшого количества клеток с экспрессией СD55 в ткани опухоли обусловливает неблагоприятный прогноз [15].
J.Ikeda и соавт. в 2008 г. в Osaka University (Japan) провели эксперимент, привив 74 мышам клеточные линии РМЖ с высокой и низкой экспрессией CD55, и затем сравнили результат. У 50 из 74 (67,4% мышей с высокой экспрессией CD55) развились опухоли гораздо большего объема, чем у мышей с низкой экспрессией этого белка [12]. Проведя многофакторный анализ, авторы выявили, что значимость экспрессии CD55 стоит на 2 месте после такого фактора, как стадия заболевания (р=0,013). В исследовании Z.Madjd и соавт. в 2004 г. показано, что высокая экспрессия СD55 является неблагоприятным прогностическим фактором при РМЖ даже тогда, когда доля клеток со значительно высоким уровнем экспрессии была около 1% [15].
Тем не менее клинические исследования, посвященные прогностической роли экспрессии CD55 в опухолях молочной железы, в настоящий момент очень малочисленны, но интересны, что открывает большие перспективы для поиска.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Ashkar S, Weber GF, Panoutsakopoulou V et al. Eta-1 (osteopontin): an early component of type-1 (cell-mediated) immunity. Science 2000; 287 (5454): 860–4.
2. Bellovici M, Ketelslegers JM, Colson A et al. Smoking is associated with increased levels of osteopontin in type 2 diabetic patients: preliminary results. Diabetes Metab 2006; 32 (5): 485–6.
3. Cho HJ, Cho HJ, Kim HS. Osteopontin: a multifunctional protein at the crossroads of inflammation, atherosclerosis, and vascular calcification. Curr Atheroscler Rep 2009; 11 (3): 206–13.
4. Coppola DM, White LE. Visual experience promotes the isotropic representation of orientation preference. Vis Neurosci 2004; 21 (1): 39–51.
5. Denhardt DT, Burger EH, Kazanecki C et al. Osteopontin-deficient bone cells are defective in their ability to produce NO in response to pulsatile fluid flow. Biochem Biophys Res Commun 2001; 288 (2): 448–53.
6. Faneyte IF, Kristel PM, Maliepaard M et al. Expression of the breast cancer resistance protein in breast cancer. Clin Cancer Res 2002; 8 (4): 1068–74.
7. Franzen A, Heinegard D. Isolation and characterisation of two sialoproteins present only in bone calcified matrix. Biochemical J 1985; 232: 715–24.
8. Furger KA, Menon RK, Tuck AB et al. The functional and clinical roles of osteopontin in cancer and metastasis. Curr Mol Med 2001; 1 (5): 621–32.
9. Gómez-Ambrosi J, Catalán V, Ramírez B et al. Plasma osteopontin levels and expression in adipose tissue are increased in obesity. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92 (9): 3719–27.
10. Hijiya N, Setoguchi M, Higuchi Y et al. Cloning and characterization of the human osteopontine gene and its promoter. Biochemical J 1994; 303: 255–62.
11. Ibrahim T, Leong I, Sanchez-Sweatman O et al. Expression of bone sialoprotein and osteopontin in breast cancer bone metastases. Clin & Experim Metastasis 2000; 18 (3): 253–60.
12. Ikeda J, Morii E, Liu Y et al. Prognostic significance of CD55 expression in breast cancer. Clin Cancer Res 2008; 14 (15): 4780–6.
13. Kapoor S. Inhibition of osteopontin dependent carcinogenesis. J Cancer Res Clin Oncol 2008; 134 (8): 927–8.
14. Klusonová P, Reháková L, Borchert G et al. Chronic intermittent hypoxia induces 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase in rat heart. Endocrinol 2009; 150 (9): 4270–7.
15. Madjd Z, Durrant LG, Bradley R et al. Loss of CD55 is associated with aggressive breast tumors. Clin Cancer Res 2004; 15: 2797–803.
16. Mazzali M, Hughes J, Dantas M et al. Effects of cyclosporine in osteopontin null mice. Kidney Int 2002; 62 (1): 78–85.
17. Patani N, Jouhra F, Jiang W et al. Osteopontin expression profiles predict pathological and clinical outcome in breast cancer. Anticancer Res 2008; 28 (6): 4105–10.
18. Patarca R, Freeman G, Singh R et al. Structural and functional studies of the early T-lymphocyte activation-1 (Eta-1) gene. J of Experim Med 1989; 170: 145–61.
19. Ribeiro-Silva A, Oliveira da Costa JP et al. Osteopontin expression according to molecular profile of invasive breast cancer: a clinicopathological and immunohistochemical study. Int J Biol Markers 2008; 23 (3): 154–60.
20. Rushmere NK, Knowlden JM, Gee JM et al. Analysis of the level of mRNA expression of the membrane regulators of complement, CD59, CD55 and CD46, in breast cancer. Intern J Cancer 2004; 108 (6): 930–6.
21. Trueblood NA, Inscore PR, Brenner D et al. Biphasic temporal pattern in exercise capacity after myocardial infarction in the rat: relationship to left ventricular remodeling. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 288 (1): 244–9.
22. Vetrone SA, Montecino-Rodrigues E, Kudryashova E et al. Osteopontin promotes fibrosis in dystrophic mouse muscle by modulating immune cell subsets and intramuscular TGF-beta. J Clin Invest 2009; 119 (6): 1583–94.
23. Wang X, Chao L, Ma G et al. Primary breast carcinoma: association of mammographic calcifications with osteopontin expression. Radiology 2010; 254 (1): 69–78.
24. Xu JX, Morii E, Liu Y et al. High tolerance to apoptotic stimuli induced by serum depletion and ceramide in side-population cells: high expression of CD55 as a novel character for side-population. Experim Cell Research 2007; 313 (9): 1877–85.
Количество просмотров: 862
Предыдущая статьяАллельные варианты в генах BRCA1, BRCA2, TP53, ассоциированные с развитием рака молочной железы*
Следующая статьяНовые возможности в лечении рака прямой кишки

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир