Рациональное лекарственное лечение немелкоклеточного рака легкого №03 2011

Онкология Современная онкология - Рациональное лекарственное лечение немелкоклеточного рака легкого

Номера страниц в выпуске:45-49
Для цитированияСкрыть список
Е.И.Борисова, С.Л.Гуторов . Рациональное лекарственное лечение немелкоклеточного рака легкого . Современная онкология. 2011; 3: 45-49
Резюме
Представлены данные о современном состоянии проблемы лекарственного лечения немелкоклеточного рака легкого. Показано прогностическое значение ряда мутаций в опухоли и их роль в качестве мишеней для таргетной терапии. Дан краткий анализ подходов к выбору рациональных режимов терапии в зависимости от морфологического строения опухоли.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, морфология опухоли, химиотерапия, таргетная терапия.

Rational drug therapy of non-small cell lung cancer
E.I.Borisova, S.L.Gutorov
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Summary
The data on the current status for drug treatment of non-small cell lung cancer are presented. The prognostic significance of several mutations in tumors  and  their  role  as a target for anticancer therapy are shown.  A brief analysis of the approaches for rational treatment regimens based on histology subtypes of  non-small cell lung cancer is performed.
Key words: non-small cell lung cancer, histology subtypes, chemotherapy, targeted therapy.

Сведения об авторах
Борисова Елена Ивановна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.
Гуторов Сергей Львович – д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. E-mail: s1gutorov@gmail.com

Лечение немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в последние годы претерпевает качественные изменения, суть которых – переход от эмпирической  химиотерапии, зависящей только от стадии заболевания, к лечению, основанному на гистологических и молекулярных данных.
Развитие науки в этом направлении способствовало более глубокому пониманию патогенеза опухоли, изучению прогностического значения ряда мутаций, разработке и внедрению новых препаратов, рассчитанных на «точечное воздействие» на эти мутации, – таргетной терапии.
Разумеется, пока у нас недостаточно данных, чтобы для каждого случая дать свой специфический алгоритм лечения, основанный на морфологических данных. В этой статье мы попытались суммировать результаты достижений в этой области, известные в настоящее время.
Прогностическое значение при НМРЛ имеет ряд клинических факторов: стадия заболевания (TNM), гистологический тип опухоли, потеря веса на момент начала лечения, наличие анемии, общее состояние по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), локализация метастазов и др.
Изучается прогностическое значение молекулярных маркеров. Jonson и соавт. [1] у пациентов с диссеминированной аденокарциномой показал, что KRAS-мутации являются предикторами худшей выживаемости, EGFR-мутации – наоборот. При выявлении KRAS-мутаций медиана общей выживаемости (ОВ) составила 15 мес, при наличии EGFR-мутации – 37 мес (у больных с диким типом EGFR и KRAS медиана ОВ была промежуточной и составила 23 мес).
Маркерами, указывающими на плохой прогноз, являются: сниженная экспрессия RASSF1A, FHIT, снижение экспрессии катенинов и Е-кадгерина, сниженные ERCC1 и RRM1, снижение p53, гена ретинобластомы, p16INK4A и p15INK4B, повышение теломеразной активности, гиперэкспрессия EGFR, матрикс металлопротеиназы, HER-2/neu, VEGF, гиперэкспрессия c-Met, гиперэкспрессия мутированного p53, гиперэкспрессия урокиназы плазминоген активатора, промотеров ангиогенеза, сниженная экспрессия гена nm23 и низкий KAI1/CD82 [2].
До 2006 г. вне зависимости от морфологии диссеминированного НМРЛ стандартом лечения 1-й линии считались двойные режимы (дублеты), включающие препараты платины.
Вошедшие к 2000 г. в практику «новые» препараты третьего поколения (паклитаксел, винорельбин, гемцитабин, доцетаксел, иринотекан) в комбинации с цисплатином или карбоплатином показали более высокую эффективность, чем ранее используемые дублеты, включающие этопозид, митомицин, ифосфамид.
При прочих равных условиях режимы с включением цисплатина предпочтительнее таковых с карбоплатином. Судя по результатам метаанализа CISCA (и в меньшей степени Hotta), было продемонстрировано преимущество в частоте достижения эффекта и выживаемости больных, получавших цисплатин, без значимого увеличения токсичности режимов [2]. При неплоскоклеточном раке комбинации с включением карбоплатина ассоциировались со статистически значимым увеличением смертности больных.
В общей популяции больных эффективность платиносодержащих дублетов одинакова. В исследовании ECOG1594 проводили прямое сравнение комбинаций гемцитабин + цисплатин, доцетаксел + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, с одной стороны, с режимом паклитаксел + цисплатин. При анализе результатов лечения 1163 пациентов не получено существенного различия в частоте достижения объективного эффекта (ОЭ), медианы ОВ и 1-годичной выживаемости. Необходимо отметить достоверное увеличение медианы времени без прогрессирования (ВБП) у больных, получавших гемцитабин + цисплатин (4,5 мес vs 3,5 мес, р=0,002), но при этом была чаще 4-я степень тромбоцитопении, анемии и почечная токсичность [3]. Возможно, эта эффективность была связана с преобладанием в подгруппе больных плоскоклеточным раком легкого.
Достоверная связь гистологического подтипа НМРЛ с результатами химиотерапии впервые была установлена в 2008 г. Пеметрексед (Алимта) оказался единственным цитостатиком, эффективность которого зависела от гистологического типа НМРЛ. В крупном исследовании JMDB [4] 1725 больных были рандомизированы в соотношении 1:1 на лечение цисплатин + гемцитабин или цисплатин + пеметрексед. В общей популяции больных ОВ была одинаковой в обеих группах (10,3 мес vs 10,3 мес). В то же время при аденокарциноме и при крупноклеточном раке в группе лечения пеметрекседом ее значения были достоверно выше (12,6 мес vs 10,9 мес, р=0,03 и 10,4 мес vs 6,7 мес, р=0,005 соответственно). При плоскоклеточном раке получены противоположные результаты, медиана ОВ составила в группе с пеметрекседом 9,4 мес, в группе с гемцитабином – 10,8 мес (р=0,05). В этом исследовании единственным фактором, ассоциированным с эффективностью химиотерапии с включением пеметрекседа, оказался гистологический тип опухоли.
Продолжается изучение причин избирательной эффективности пеметрекседа при различных гистологических формах опухоли. Пеметрексед – это мультитаргетный антифолат, ингибирующий как минимум три различных энзима: тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT). Поступая в опухолевые клетки, пеметрексед превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтазы. Полиглутаматные формы задерживаются в опухолевых клетках и являются значительно более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамация – это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается продолжительность действия и концентрация препарата в опухолевых клетках. Таким образом, пеметрексед является препаратом с преимущественно внутриопухолевой активацией, что увеличивает эффективность при минимальном токсическом воздействии на нормальные ткани. На клеточных линиях было показано, что эффективность препарата была ниже в случае выявления гиперэкспрессии TS и DHFR. Возможно, истинным предиктивным фактором является не гистологическая форма, а уровень TS. Показано, что ее средний уровень выше при крупноклеточном и при плоскоклеточном раке в сравнении с аденокарциномой. Предклинические данные свидетельствовали, что низкие уровни TS, DHFR, GARFT, MRP4, MRP5 коррелируют с повышенной чувствительностью к пеметрекседу [5].
Связь частоты достижения эффекта в 1-й линии с гистологическим типом была продемонстрирована в исследовании III фазы при сравнении альбумин-связанного паклитаксела (наб-паклитаксел, Абраксан) в комбинации с карбоплатином со стандартным режимом паклитаксел + карбоплатин. В группе наб-паклитаксела ОЭ достигался достоверно чаще (33% vs 25%, р=0,005), лучшие результаты были у больных плоскоклеточным раком (41% vs 25%, р<0,001) [6].
Внедрение в 1-ю линию лечения бевацизумаба (моноклональное антитело к VEGF) в комбинации с химиотерапией увеличило эффективность терапии, однако при этом возникла необходимость также учитывать гистологическую форму опухоли. У больных плоскоклеточным раком легкого в сравнении с аденокарциномой значительно повышается риск жизнеугрожающего кровотечения при включении в режим бевацизумаба. В исследовании III фазы Е 4599 [7] проведено сравнение химиотерапии паклитаксел + карбоплатин в комбинации с бевацизумабом и без него у 878 больных. Эффективность лечения была достоверно выше в группе с бевацизумабом. ОЭ – 35% vs 15%, р<0,001, медиана ОВ – 12,3 мес vs 10,3 мес, р=0,003, медиана ВБП 6,2 мес vs 4,5 мес, р<0,001. На основании полученных результатов бевацизумаб был одобрен в США в комбинации с карбоплатином и паклитакселом для 1-й линии распространенного неплоскоклеточного НМРЛ.
До последнего времени тактика лечения НМРЛ предусматривала проведение 4–6 индукционных курсов и возобновление терапии при прогрессировании болезни. Данный подход основан на нарастании кумулятивной токсичности при увеличении числа курсов химиотерапии. При этом подавляющее большинство больных в течение первых 2–3 мес имели прогрессирование болезни, и более чем в 50% случаев их соматический статус лимитировал возможность проведения 2-й линии лечения. Это послужило основанием разработки поддерживающей фазы альтернативными индукционными препаратами. Исходя из доступных данных, можно утверждать, что наиболее эффективными оказались доцетаксел, пеметрексед и эрлотиниб.
В исследовании JMEN 663 больных после 4 циклов стандартной химиотерапии с включением препаратов платины, при отсутствии прогрессирования, были рандомизированы на получение поддерживающего лечения пеметрекседом или плацебо [8]. Пеметрексед значимо улучшил ВБП (4,3 мес vs 2,6 мес, HR 0,50, р<0,0001) и ОВ (13,4 мес vs 10,6 мес, HR 0,79, р<0,012). При анализе эффективности в зависимости от гистологического строения опухоли отмечено, что лучшие результаты были у больных, имевших неплоскоклеточный рак. В группе пеметрекседа в сравнении с плацебо были выше ВБП (4,5 мес vs 2,6 мес, HR 0,44, р<0,0001) и ОВ (15,5 мес vs 10,3 мес, HR 0,70, р<0,002). При плоскоклеточном раке ВБП и ОВ значимо не отличались. При этом максимальное преимущество в ОВ имели больные со стабилизацией болезни после индукционной фазы.
В последнее время изучение патогенеза привело к выделению ряда мутаций и внедрению таргетных препаратов в лечение НМРЛ. В табл. 1 представлены некоторые молекулярные маркеры, ассоциированные с гистологическими подтипами НМРЛ [9].
Мутации гена EGFR чаще встречаются при аденокарциноме легкого, в то время как гиперэкспрессия EGFR ассоциируется обычно с плоскоклеточной карциномой. EGFR-мутации выявляются чаще у больных азиатской расы, женщин и мало или совсем не куривших больных [10]. Мутации KRAS в подавляющем большинстве случаев определяются в опухолях, имеющих дикий тип EGFR, как правило, при аденокарциноме. Муцинозная структура аденокарциномы коррелирует с наличием KRAS-мутации и диким типом EGFR. Слияние EML4-ALK выявляется почти исключительно при аденокарциноме, имеются немногочисленные данные о роли этой мутации в развитии резистентности к ингибиторам тирозинкиназ.
Воздействие на мутантные онкогены, ответственные за возникновение и развитие опухоли, является перспективным в лечении НМРЛ. EGFR-мутации иллюстрируют терапевтическую значимость молекулярных особенностей опухолей. Наличие EGFR-мутации четко коррелирует с эффективностью ингибиторов эпидермальных рецепторов ростовых факторов, с частотой ОЭ более 70%, по данным ряда исследований. В настоящее время ингибиторы тирозинкиназ – гефитиниб и эрлотиниб – активно применяются при лечении НМРЛ. Эрлотиниб (Тарцева) – одобрен для самостоятельного применения у пациентов с распространенным НМРЛ во 2 и 3-й линиях лечения. При аденокарциноме в сравнении с другими гистологическими типами отмечен более высокий ОЭ без влияния на ОВ. Гефитиниб (Иресса) – одобрен при распространенном НМРЛ, при выявлении мутации EGFR. Его эффективность была также выше при аденокарциноме.
В исследовании III фазы INTEREST 1433 больных НМРЛ, получивших не менее 1-й линии предшествующего лечения, были рандомизированы на лечение гефитинибом или доцетакселом. Не отмечено различий в ОВ в двух группах; при анализе молекулярных факторов (мутации и амплификации EGFR, мутации KRAS) не выявлено различий в ОВ, хотя частота ОЭ и ВДП была лучше при мутации EGFR [11].
Одновременное назначение ингибиторов тирозинкиназ с химиотерапией нецелесообразно. Как показало исследование CALGB30406, при комбинации эрлотиниба с химиотерапией (карбоплатин + паклитаксел) эффективность была не выше, чем при самостоятельном применении эрлотиниба, при этом токсичность значительно повышалась. Эрлотиниб показал хорошие результаты при применении в качестве поддерживающего лечения после 1-й линии химиотерапии НМРЛ у больных, не имеющих прогрессирования. Отмечено статистически значимое увеличение ВБП и ОВ. Эрлотиниб был эффективен как при диком типе, так и при наличии мутации EGFR. У больных с мутацией EGFR отмечен более выраженный эффект эрлотиниба в плане увеличения ВБП [12].
Другим молекулярным прогностическим фактором оказалось число копий гена EGFR, которое коррелировало с ухудшением выживаемости и лучшим ответом на эрлотиниб, по данным Канадского исследования BR.21 [13].
Разрабатываются также прогностические модели, учитывающие не только молекулярные маркеры, но и комбинации других факторов. В исследовании M.Florescu [14] проведена попытка идентификации таковых, возможно, влияющих на вероятность реализации эффекта эрлотиниба. Выделено 10 факторов: анамнез курения, состояние больного (ECOG), эффективность ранее проведенного лечения, потеря веса, наличие анемии, уровень ЛДГ, время от момента постановки диагноза до начала лечения, количество предыдущих режимов химиотерапии, экспрессия EGFR, этническая принадлежность. На основании этих данных были сформированы 4 группы (низкого, промежуточно-низкого, промежуточно-высокого и высокого рисков), где наименьший риск соответствовал наибольшей выживаемости. Метод позволял выделить группу пациентов с низкой вероятностью эффекта эрлотиниба, которым более целесообразно назначение химиотерапии.
Предложен также метод отбора больных с учетом только клинических проявлений болезни [15]. Выделено три группы, в которых применение эрлотиниба позволило добиться максимального увеличения продолжительности жизни. Первая группа – больные неплоскоклеточным раком легкого с хорошим соматическом статусом (ECOG-0-1). Медиана ОВ у получавших эрлотиниб в сравнении с плацебо составила 10 мес vs 4,2 мес. Вторая группа – никогда не курившие. Прием эрлотиниба у этих больных приводил к трехкратному повышению медианы ОВ: 13,37 мес vs 4,32 мес. Третья группа – принадлежность к женскому полу с аденокарциномой легкого. Медиана ОВ составила 11,75 мес vs 3,91 мес соответственно.
Установление прогностической роли ряда перечисленных факторов позволило выделить группу больных, имеющих максимальные шансы реализации лечебного эффекта, что, в свою очередь, инициировало ряд исследований эффективности ингибиторов EGFR в 1-й линии.
В крупном исследовании III фазы IPASS, в азиатской популяции, сравнили гефитиниб с химиотерапией паклитаксел + карбоплатин в 1-й линии при ограниченных критериях включения (аденокарцинома, не курившие или мало курившие пациенты, исходное состояние по критериям ВОЗ 0–2) [16]. В обеих группах ОВ была одинаковой, при этом у получавших гефитиниб было значительно лучше качество жизни. Медиана ВБП была одинаковой, однако процент больных, не имевших прогрессирование в течение первого года, был значительно выше в группе гефитиниба (24,9% vs 6,7%, HR=0,74, CI 95%, р<0,0001).
Выявленная корреляция эффективности лечения ингибиторами EGFR с наличием мутированного статуса [17] изменила дизайн последующих исследований. При сравнении с платиносодержащими дублетами у больных с мутацией EGFR [18, 19], получавших гефитиниб или эрлотиниб, была значимо более высокая лечебная эффективность.
В исследовании OPTIMAL у 165 ранее нелеченных больных IIIB/IV стадии с наличием EGFR-активирующих мутаций (делеция в экзоне 19 или мутация в экзоне 21: L858R) проведено прямое сравнение эрлотиниба с химиотерапией карбоплатином и гемцитабином. ОЭ достигался достоверно чаще в группе эрлотиниба: 83% vs 36%, р<0,0001. При этом была достигнута необычайно высокая медиана ВБП: 13,1 мес vs 4,6 мес, HR=0,16 (0,10–0,26), р<0,0001 [20].
Сходные предварительные результаты получены в аналогичном по дизайну исследовании EURTAC, где эрлотиниб сравнивали с платиносодержащей химиотерапией у 174 больных – европейцев. ОЭ в группе эрлотиниба достигался достоверно чаще (54,5% vs 10,5%, р=0,0001); были выше медианы ВБП (9,4 мес vs 5,2 мес, р=0,0001, HR=0,42) и недостоверно – ОВ (22,9 мес vs 18,8 мес, 0,42, HR=0,80) [21].
ОЭ гефитиниба в 1-й линии у пожилых (старше 75 лет) больных с мутациями EGFR достигал 74%, с учетом стабилизации, контроль заболевания составил 90%, при высокой медиане ВБП – 13,6 мес [22].
KRAS-мутации при НМРЛ встречаются довольно часто (см. табл. 1). Чаще они выявляются при аденокарциноме, значительно реже – при плоскоклеточном раке; опухоли с KRAS-мутациями почти всегда имеют немутированный статус EGFR и не имеют EML4-ALK-транслокации [23]. Однако имеются единичные сообщения об одновременном выявлении мутированного статуса EGFR и KRAS, ассоциируемые со снижением чувствительности к ингибиторам EGFR.
При метастатическом раке толстой кишки четко установлена связь KRAS-мутации и эффекта анти-EGFR-терапии. Доступны предклинические данные о снижении эффективности ингибиторов тирозинкиназ при НМРЛ с наличием мутации KRAS. Однако в клинических исследованиях с ретроспективным тестированием KRAS данная связь не была выявлена. Два крупных метаанализа [24, 25] показали значимое снижение ОЭ лечения ингибиторами тирозинкиназ при наличии мутации KRAS. Тем не менее в этих исследованиях не было представлено достаточных данных, чтобы сделать заключение о ее влиянии на ВБП и ОВ. В исследованиях III фазы SATURN и INTEREST [26, 27] после ретроспективного тестирования не установлено влияния KRAS-мутации на ВБП. В исследовании INTEREST не было различий в частоте достижения ОЭ и медианах ОВ.
Основываясь на данных, полученных при лечении рака толстой кишки, в исследованиях BMS-099 и First-Line Erbitux in Lung Cancer (FLEX) проведен анализ эффективности химиотерапии платиносодержащими дублетами в комбинации с цетуксимабом с учетом статуса KRAS. Включение цетуксимаба в режимы не улучшало частоту ОЭ, ВБП и ОВ как при наличии мутации KRAS, так и его диком типе [28, 29].
Таким образом, в настоящее время нет достаточных данных об определяющем влиянии статуса KRAS на выбор режима с включением как ингибиторов тирозинкиназ EGFR, так и анти-EGFR-моноклональных антител. В стадии разработки пока остается создание таргетных препаратов, которые могли бы воздействовать на мутацию KRAS.
В последнее десятилетие открыт и исследуется ряд других мутаций, встречающихся при НМРЛ (табл. 2).
Транслокация EML4-ALK встречается в 3–7% случаев НМРЛ, чаще при аденокарциноме, у молодых, никогда или мало куривших больных, в основном при диком типе EGFR. Ингибитор ALK PF-02341066 показал эффективность при наличии данной мутации в исследовании I–II фазы, при этом у 47 (58%) из 81 больного с наличием данной мутации достигнут контроль заболевания. В настоящее время проводится исследование III фазы.
Амплификация HER-2 выявляется у 2% больных НМРЛ. Мутации HER-2 чаще встречаются у никогда не куривших, женщин, азиатов, в основном при аденокарциноме; не выявляются в опухолях с мутациями EGFR и KRAS. Трастузумаб – моноклональное антитело к HER-2 – показал минимальную эффективность при лечении НМРЛ с неизвестным HER-2-статусом. У одного пациента с резистентной HER-2-позитивной аденокарциномой легкого был описан эффект при применении паклитаксела в комбинации с трастузумабом [31]. Клеточные модели опухоли с этой мутацией были чувствительны к ингибиторам тирозинкиназ, действующим на EGFR и HER-2 (лапатиниб), но ингибиторы только EGFR были неэффективны. BIBW2992, ингибитор тирозинкиназ EGFR и HER-2, в комбинации с mTOR-ингибитором сиролимусом показал эффективность в предклинических исследованиях и при лечении аденокарциномы легкого с мутацией HER-2 [32]. Ожидается, что BIBW2992 будет эффективным в случаях резистентности к эрлотинибу/гефитинибу, которая может быть обусловлена мутацией Т790М [2].
PI3KCA-мутации встречаются примерно в 2% случаев НМРЛ, с одинаковой частотой при аденокарциноме и плоскоклеточном раке, могут сочетаться с мутациями EGFR. Многочисленные ингибиторы PI3K (BEZ235, GDC-0941, XL147) в настоящее время находятся в стадии разработки.
Мутации гена AKT1 встречаются у 1% больных НМРЛ только при плоскоклеточном раке. Проводятся исследования I фазы ингибитора протеинкиназы ВMK2206.
BRAF-мутации обнаруживаются у 1–3% больных НМРЛ, чаще всего при аденокарциноме, никогда не сочетаются с мутациями EGFR и KRAS. Многочисленные ингибиторы BRAF (PLX4032, GSK2118436 и др.) находятся в стадии разработки. Сорафениб, разрабатывавшийся как ингибитор BRAF, но являющийся мультикиназным ингибитором RAF-1, B-RAF, VEGF-1-2-3, CD-117 и др., был исследован в рамках плацебо-контролируемой III фазы (ESCAPE) в комбинации с химиотерапией. Не установлено его существенного влияния на клиническую эффективность режима [33].
MAP2K1-, или MEK1-мутации отмечаются у 1% больных, в основном при аденокарциноме, в опухолях, не содержащих мутаций EGFR, KRAS, HER-2, PIK3CA и BRAF. Ингибитор MAP2K1 AZD6244 показал эффективность на клеточных культурах, содержащих данную мутацию. При применении AZD6244 в сочетании с химиотерапией во 2-й линии без отбора больных по наличию мутации MAP2K1 эффект получен только у 5% больных.
Амплификация гена MET, кодирующего рецептор фактора роста гепатоцитов (HGFR), ассоциируется со вторичной резистентностью к ингибиторам тирозинкиназ EGFR [34, 35]. Амплификация МЕТ была обнаружена в 20% образцов опухолей, резистентных к химиотерапии. Данные по частоте выявления МЕТ-амплификации широко варьируют: от 1,4 до 21% в зависимости от метода определения и пороговых значений, выбранных исследователями. Выявляется при плоскоклеточном раке и аденокарциноме независимо от наличия мутаций KRAS и EGFR. Исследования in vitro показали, что данная мутация отвечает за пролиферацию опухолевых клеток. Ингибитор HGFR – малая молекула PF-02341006 был разработан как ингибитор ALK, но он также ингибирует активность HGFR-киназы в клетках с мутацией МЕТ. В настоящее время проводятся исследования I фазы со специфическими и мультикиназными ингибиторами, воздействующими на HGFR: PF-02341006, XL184.
Таким образом, гистологическая и молекулярно-биологическая характеристика опухоли имеет прикладное значение и может служить определяющим фактором выбора рациональной тактики лечения НМРЛ.
При плоскоклеточном раке – платиносодержащие комбинации, с учетом относительного преимущества в пользу выбора гемцитабина.
При аденокарциноме с отсутствием мутации EGFR или при ее неизвестном статусе наиболее перспективен режим, включающий пеметрексед и цисплатин, – единственная комбинация цитостатиков, увеличивающая ОВ до 12,6 мес.
При неплоскоклеточном раке включение в режимы бевацизумаба увеличивает частоту достижения ОЭ и ВБП (в двух исследованиях) и ОВ (в одном исследовании).
Возможно, еще более эффективной будет индукционная химиотерапия пеметрекседом, цисплатином и бевацизумабом с последующей поддержкой бевацизумабом. Эти исследования в настоящее время проводятся, и результаты ожидаются в ближайшее время.
У больных с мутированным статусом EGFR наиболее эффективны ингибиторы EGFR (гефитиниб или эрлотиниб), значимо увеличивающие частоту достижения ОЭ и время до прогрессирования.
Молекулярные маркеры – это поле для развития новых современных методов лечения НМРЛ. Для оценки значения таких молекулярных маркеров, как KRAS-мутации, число копий EGFR, слияния EML4-ALK, требуются дальнейшие исследования.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Johnson ML, Sima C, Paik PK et al. Association of KRAS and EGFR mutations with survival in patients with advanced lung adenocarcinoma. J Clin Oncol 2010; 28. Abstr. 7541.
2. Movsas B, Brahmer J, Paller C et al. Non-Small-Cell Lung Cancer. 13th ed. Cancer Management 2011. Downloaded from Cancernetwork.com
3. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M et al. Cisplatin Versus Carboplatin-Based Chemotherapy in First-Line Treatment of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: An Individual Patient Data Meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 847–57.
4. Scagliotti G, Parikh P, Pawel J et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 3543–51.
5. Rossi A, Ricciardi S, Maione P et al. Pemetrexed in the treatment of advanced non-squamous lung cancer. Lung Cancer 2009; 66: 141–9.
6. Socinski MA, Bondarenko IN, Karaseva NA et al. Results of a randomized, phase III trial of nab-paclitaxel (nab-P) and carboplatin (C) compared with cremophor-based paclitaxel (P) and carboplatin as first-line therapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO Meeting Abstracts 2010; 28: LBA7511.
7. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2542–50.
8. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009; 374: 1432–40.
9. Langer CJ, Besse B, Gualberto A et al. The Evolving Role of Histology in the Management of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2010; 20: 5311–20.
10. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al. International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011; 5: 244–85.
11. Kim SE, Hirch V, Mok T et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated patients with non-small-cell-lung-cancer (INTEREST): a randomized phase III trial. Lancet 2008; 372: 1809–18.
12. Cappuzzo F, Coudert B, Wierzbicki R et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised placebo-controlled phase III study. Lancet Oncol 2010; 11: 521–9.
13. Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA et al. Molecolar predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 5034–42.
14. Florescu M, Hasan B, Seymour L et al. A clinical prognostic index for patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study BR.21. J Thorac Oncol 2008; 3 (6): 590–8.
15. Рекомендации по отбору пациентов для эффективного лечения эрлотинибом местно-распространенного и метастатического немелкоклеточного рака легкого. Практические рекомендации для врачей. Под ред. И.В.Поддубной. М., 2010.
16. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947–57.
17. Sequist LV, Martins RG, Spigel D et al. First-Line Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Somatic EGFR Mutations. J Clin Oncol 2008; 26: 2442–9.
18. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 121–8.
19. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K et al. Gefitinib or chemotherapy for non small cell lung cancer with mutated tumour. N Engl J Med 2010; 362: 2380–8.
20. Zhou C, Wu Y, Chen G et al. Preliminary results of randomized phase III study comparing efficacy and safety of first-line erlotinib versus carboplatin (CBDCA) plus gemcitabine (GEM) in Chinese advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) with EGFR-activating mutations (OPTIMAL). ASCO Meeting Abstracts 2010; 28: p. 7575.
21. Rosell R, Gervais R, Vergnenegre A et al. Erlotinib versus chemotherapy (CT) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Interim results of the European Erlotinib Versus Chemotherapy (EURTAC) phase III randomized trial. ASCO Meeting Abstracts 2011; 29: p. 7503.
22. Minegishi Y, Maemondo M, Okinaga S et al. First-line gefitinib therapy for elder advancednon-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor mutations: multicenter phase II trial (NEJ 003 study). J Clin Oncol 2010; 28. Abstr. 7561.
23. Roberts PJ, Stinchcombe TE, Der CJ et al. Personalized Medicine in Non-Small-Cell Lung Cancer: Is KRAS a Useful Marker in Selecting Patients for Epidermal Growth Factor Receptor-Targeted Therapy. J Clin Oncol 2010; 28: 4769–77.
24. Mao C, Qiu LX, Liao RY et al. KRAS mutations and resistance to EGFR-TKIs treatment in patients with non-small cell lung cancer: A meta-analysis of 22 studies. Lung Cancer 2010; 69: 272–8.
25. Linardou H, Dahabreh IJ, Kanaloupiti D et al. Assessment of somatic k-RAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents: A systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer. Lancet Oncol 2008; 9: 962–72.
26. Cappuzzo F, Coudert BP, Wierzbicki R et al. Efficacy and safety of erlotinib as first-line maintenance in NSCLC following non-progression with chemotherapy: Results from the phase III SATURN study. 13th World Conference on Lung Cancer, San Francisco, CA 2009; 4. Abstr. A2.1.
27. Kim ES, Hirsh V, Mok T et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): A randomised phase III trial. Lancet 2008; 372: 1809–18.
28. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A et al: Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): An open-label randomised phase III trial. Lancet 2009; 373: 1525–31.
29. Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L et al. Cetuximab and first-line taxane/carboplatin chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: Results of the randomized multicenter phase III trial BMS099. J Clin Oncol 2010; 28: 911–7.
30. Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2011; 12: 175–80.
31. Cappuzzo F, Bemis L, Varella-Garcia M. HER-2 mutation and response to trastuzumab therapy in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 354: 2619–21.
32. De Greve J, Teugels E, De Mey J et al. Clinical activity of BIBW2992, an irreversible inhibitor of EGFR and HER-2 in adenocarcinoma of the lung with mutations in the kinase domain of HER-2-neu. J Thorac Oncol 2009; 4: s. 307.
33. Hanna NH, Pawel J, Reck M et al. Carboplatin/paclitaxel with/without sorafenib in chemonaive patients with stage IIIb-IV non-small cell lung cancer: interim analysis (ia) results from a randomized phase III trial (ESCAPE). J Thorac Oncol 2008; 3 (Suppl. 7): s268. Abstr. 214.
34. Bean J, Brennan C, Shih JY et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. PNAS 2007; 104 (52): 20932–7. http://www.pnas.org
35. Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007; 316: 1039–43. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 20932–7.
Количество просмотров: 1063
Предыдущая статьяНейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Принципы системной терапии (опыт лечения)
Следующая статьяРоль гефитиниба в лечении больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией в гене рецептора эпидермального фактора роста

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир