Роль гефитиниба в лечении больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией в гене рецептора эпидермального фактора роста №03 2011

Онкология Современная онкология - Роль гефитиниба в лечении больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией в гене рецептора эпидермального фактора роста

Номера страниц в выпуске:50-54
Для цитированияСкрыть список
Ф.В.Моисеенко1, Е.Н.Имянитов1, Д.Е.Мацко1, И.И.Семенов1, Е.В.Левченко1, В.М.Моисеенко2, C.А.Проценко1, В.А.Чубенко1, Н.В.Брежнев1, А.Г.Иевлева1, А.О.Иванцов1, Н.Х.Абдулоева2 . Роль гефитиниба в лечении больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией в гене рецептора эпидермального фактора роста . Современная онкология. 2011; 3: 50-54
Резюме
Немелкоклеточный рак легкого является одной из наиболее частых злокачественных опухолей. Несмотря на значительные усилия, предпринимаемые учеными по всему миру, эта болезнь продолжает уносить огромное число человеческих жизней. Впервые отмеченная в ходе ранних исследований низкомолекулярных таргетных ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста и впоследствии подтвержденная в крупных рандомизированных исследованиях выдающаяся эффективность у отдельной группы пациентов может считаться наиболее значимым прорывом в лечении данной болезни. На настоящий момент однозначно доказана целесообразность использования таргетных ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста у больных немелкоклеточным раком легкого с наличием молекулярно-измененного гена, кодирующего этот рецептор.
Ключевые слова: таргетная терапия, гефитиниб, немелкоклеточный рак легкого, EGFR.

The role of gefitinib in the treatment of inoperable NSCLC carrying EGFR-mutation
F.V.Moiseyenko1, E.N.Imyanitov1, D.E.Matsko1, I.I.Semionov1, E.V.Levchenko1, V.M.Moiseyenko2, S.A.Procenko1,
V.A.Chubenko1, N.V.Bregnev1, A.G.Iyevleva1, A.O.Ivantsov1, N.H.Abduloeva2
1N.N.Petrov Research Institute of Oncology, St.-Petersburg;
2State Medical Academy of Postgraduate Education, St.-Petersburg

Summary
Non-small cell lung cancer is one of the most frequent among malignant solid tumors in adults. Despite numerous clinical trials and preclinical efforts undertaken all over the world, this disease continues to be one of the most deadly. Primarily noticed at the early stage of clinical research and afterwards confirmed in a number of large randomized clinical trials outstanding efficacy of small molecule EGFR tyrosine kinase inhibitors may be considered one of the most prominent breakthroughs in the treatment of this disease. For now the reasonability of such target drugs use in NSCLC with altered EGFR should be considered absolutely proven.
Key words: targeted therapy, gefitinib, non-small cell lung cancer, EGFR.

Сведения об авторах
Моисеенко Федор Владимирович – ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова. E-mail: moiseenkofv@gmail.com
Е.Н.Имянитов – д-р мед. наук, проф., руководитель лаборатории молекулярной онкологии ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова
Д.Е.Мацко – д-р мед. наук, проф., руководитель патоморфологической лаборатории ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова
И.И.Семенов – д-р мед. наук, проф., сотр. отд-ния рентгенологии ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова
Е.В.Левченко – д-р мед. наук, проф., руководитель отд-ния торакальной онкологии ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова
В.М.Моисеенко – д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования
С.А.Проценко – канд. мед. наук, зав. отд-нием биотерапии и ТКМ ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова
В.А.Чубенко – канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова
Н.В.Брежнев – канд. мед. наук, сотр. отд-ния химиотерапии ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова
А.Г.Иевлева – канд. мед. наук, сотр. лаборатории молекулярной онкологии ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова
А.О.Иванцов – канд. мед. наук, сотр. патоморфологической лаборатории ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова
Н.Х.Абдулоева – аспирант каф. онкологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

На протяжении последних 50 лет немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является одним из наиболее проблемных заболеваний в мировой онкологии [2]. Оснований для этого много, среди них крайне высокая частота возникновения НМРЛ, неуклонный рост заболеваемости как в развивающихся, так и в развитых странах мирового сообщества, отсутствие до недавнего времени эффективных скрининговых программ, высокая агрессивность течения этого вида злокачественных опухолей, проявляющаяся быстрым ростом первичной опухоли, а также тенденцией к раннему гематогенному метастазированию [16]. Все перечисленные особенности НМРЛ определяли крайне низкую общую выживаемость больных, которая не превышала до недавнего времени 12,3 мес даже при использовании наиболее современных цитостатических и антиангиогенных препаратов [23]. При этом немаловажным фактором было снижение качества жизни пациентов на фоне проведения стандартной для этой болезни химиотерапии на основе платиновых дуплетов [24]. На этом фоне открытие, сделанное в 2004 г. несколькими группами исследователей, принимавших участие в первом клиническом исследовании гефитиниба, представляется одним из основных событий в клинической онкологии на протяжении последних 20 лет. Суть наблюдения сводилась к выраженной связи нескольких вариантов активирующих мутаций у больных практически исключительно железистыми формами опухолей легкого и эффективности таргетных ингибиторов EGFR [10, 17, 18].
С момента первого выявления мутационных изменений было проведено большое число исследований как in vitro, так и in vivo. Показано, что активирующие мутации в гене EGFR, выявленные в небольшой части опухолей легкого, приводят к активации нижележащих по отношению к рецептору молекул, что, в свою очередь, активирует опухолевые клетки [28]. На настоящий момент выявлено несколько активирующих мутаций, приводящих к постоянному фосфорилированию этого фермента и, соответственно, выделению факторов активации сигнальных каскадов независимо от сигналов, поступающих от рецептора [28]. Соматические мутации в киназном домене EGFR (экзоны с 18 по 21) являются наиболее эффективным механизмом патологической активации рецептора, показанном при злокачественных опухолях [10, 17]. За последние 7 лет было проведено большое число эпидемиологических работ, направленных на определение частоты молекулярных изменений в различных популяциях пациентов и носивших как ретроспективный, так и проспективный характер [18, 27]. Так, по данным метаанализа, включившего в себя около 2880 исследованных на наличие мутаций образцов НМРЛ, наиболее часто встречающимися являются делеции в 19-м экзоне гена EGFR – 48,2%, вторыми по частоте – замены в 21-м кодоне, и в частности L858R. В совокупности эти молекулярные изменения составляют около 90% всех известных на сегодня активирующих изменений [26]. Все выявленные мутации были гетерозиготными и не определялись при анализе геномной ДНК нормальной ткани легкого, что говорит в пользу приобретенной природы этих изменений [29]. Важно отметить, что влияние мутаций на конформационные изменения тирозинкиназы неодинаковы, что отражается как на активности фосфорилирования, так и на чувствительности к гефитинибу. Так, в исследованиях in vitro было показано, что наиболее активное фосфорилирование происходит в тирозинкиназах, содержащих мутацию L858R, в то время как наиболее чувствительными к ИТК являются клетки, содержащие делецию в 19-м экзоне EGFR [29]. Эти данные были впоследствии подтверждены клиническими наблюдениями [4, 12].
Кроме молекулярных различий в профиле мутационных изменений, были также выявлены и расовые особенности этого вида альтераций. Так, частота мутированного варианта EGFR выше у пациентов азиатского происхождения и составляет, по разным данным, от 20 до 40% от всех железистых злокачественных образований легкого [19].
В то время как в популяции Европы и Северной Америки аналогичный показатель не превышает 17% [22]. На ранних этапах изучения эпидемиологии молекулярно-генетических особенностей НМРЛ были проведены попытки увеличения вероятности выявления мутаций путем клинической селекции больных перед проведением молекулярно-генетических тестов [5, 19]. Так, в некоторых исследованиях было показано, что активирующие мутации с большей вероятностью могут быть выявлены у женщин, а также у никогда не куривших пациентов [17, 18, 21]. Тем не менее в последних рекомендациях Американского общества клинических онкологов (ASCO) рекомендуется определение мутационного статуса у всех больных аденокарциномой легкого независимо от степени дифференцировки, а также в случае низкодифференцированных опухолей легкого без дополнительного подтверждения железистого происхождения [8].
Комплекс мероприятий для определения мутационного статуса EGFR состоит из нескольких параллельных мероприятий. На первом этапе ключевым является получение опухолевого материала, при этом чувствительность полимеразно-цепной реакции, лежащей в основе определения наличия мутаций, позволяет проводить это исследование, в том числе на цитологических образцах, полученных при торакоцентезе с целью эвакуации плевральной жидкости. Несмотря на это, наиболее часто молекулярно-генетический анализ производится на ДНК, выделенной из парафиновых блоков, при этом для увеличения вероятности получения в срезе злокачественных клеток выделению нуклеиновых кислот подвергаются участки с наибольшим содержанием опухолевых клеток. Одной из методик, рутинно применяющихся в российских онкологических учреждениях, в частности в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, является микродиссекция опухолевых клеток из парафиновых блоков под контролем световой микроскопии с последующим выделением ДНК и проведением полимеразно-цепной реакции [6]. Определение наличия мутаций производится в том числе и на территории Российской Федерации. Так, в исследовании, проведенном в Северо-Западной части РФ, была показана частота возникновения мутаций в 19,9%, что в большей степени соответствует профилю западной популяции больных.
Важно отметить, что клинические наблюдения за особенностями ответа у описанных групп больных напрямую коррелировали с частотой выявления активирующих мутаций [18]. Как уже говорилось, эти данные были подтверждены многочисленными ретроспективными исследованиями, в которых опухолевый материал больных, получавших лечение низкомолекулярными ингибиторами, подвергался молекулярному анализу. Таким образом, совокупность клинических данных и результатов генетического анализа соматических мутаций гена EGFR создали необходимую основу для проведения проспективных исследований эффективности гефитиниба в избранной популяции больных. В связи с относительно невысокой частотой выявления активирующих мутаций в западной популяции, на ранних этапах клинического изучения включение проводилось в зависимости от наличия клинических признаков чувствительности. Примером такого исследования может служить работа L.Sequist и соавт. [25].
В исследование включались больные после двухэтапной рандомизации. Первым критерием отбора было наличие одного или более клинических признаков чувствительности к низкомолекулярным тирозинкиназным ингибиторам. На втором этапе проводился скрининг опухолевого материала на наличие соматических мутаций. В исследование были включены 98 больных. У 34 больных были выявлены те или иные активирующие мутации. 31 больной с мутацией получал лечение гефитинибом [25]. Частота объективных ответов среди выбранных таким образом больных составила 55%, а медиана времени до прогрессирования – 9,2 мес. В других исследованиях была показана аналогичная эффективность от 55 до 90%, а время до прогрессирования составляло 9–13 мес [1, 3].
Другим исследованием со сходным дизайном была работа, проведенная на пациентах Северо-Западной части РФ [14]. В проспективную часть исследования было включено 25 больных с неоперабельным НМРЛ, а также наличием подтвержденной в локальной молекулярно-генетической лаборатории мутации в гене EGFR. В проведенном нами исследовании общая эффективность терапии гефитинибом у не получавших ранее лекарственного лечения пациентов, согласно критериям RECIST, составила 48% – 12/25 (95% доверительный интервал – ДИ 29–67%), что включает в себя частичный регресс заболевания у 11 из 25 больных – 44% (95% ДИ 25,5–63%) и 1 полный регресс (4%). При этом клиническая эффективность (ПР + ЧР + стабилизация) данного лечения составила 100%, так как у 52% больных без значимого уменьшения опухоли была достигнута длительная стабилизация заболевания. У 21 из 23 больных при обследовании перед началом лечения были выявлены таргетные очаги. Регресс сумм максимальных диаметров измеряемых очагов представлен на рисунке. Как видно из гистограммы, у 18 (72%) из 21 пациента наблюдается уменьшение опухоли в той или иной степени, у 1 (12%) размер опухоли не изменился, а у 2 (8%) из 21 отмечено увеличение размеров в пределах стабилизации процесса по критериям RECIST. При оценке времени до прогрессирования опухоли медиана составила 239 дней, или 7,9 мес (95% ДИ минимально – 140,6, максимально – 337,4), что соответствует результатам аналогичных зарубежных исследований.
Описанные результаты послужили основанием для дополнительного изучения таргетных ингибиторов EGFR и получили развитие в крупных рандомизированных исследованиях. Большинство этих работ с применением гефитиниба были проведены на азиатской популяции больных. При этом сравнение производилось со стандартными на настоящий момент схемами цитостатической терапии на основе препаратов платины (карбоплатин + паклитаксел, цисплатин + гемцитабин, цисплатин + доцетаксел) [11, 13, 15]. Важно отметить, что в двух исследованиях включение больных производилось на основании клинических признаков чувствительности к низкомолекулярным ингибиторам EGFR, таким как железистая форма НМРЛ, а также отсутствие курения в анамнезе, в то время как в некоторых других в работу были включены только больные – носители одной из активирующих мутаций. Последующий ретроспективный анализ в первых двух работах показал, что наиболее важным предиктивным маркером с точки зрения чувствительности к гефитинибу является наличие мутированного рецептора эпидермального фактора роста [11, 13, 15]. Так, исследование IPASS, рандомизированное открытое параллельное исследование у больных аденокарциномой легкого, было первым исследованием, в котором была показана потенциальная роль низкомолекулярных таргетных ингибиторов EGFR, и в частности гефитиниба, в 1-й лечебной линии терапии у больных со специфическими клиническими и молекулярно-генетическими особенностями [15]. Более 1200 пациентов азиатского происхождения, не получавших ранее специфического лечения, были рандомизированы в это клиническое исследование. При этом среди критериев включения не фигурировал молекулярный статус EGFR, в то время как присутствовали клинические критерии чувствительности: отсутствие или незначительное курение в анамнезе, железистая форма НМРЛ. Больные в контрольной группе получали комбинацию паклитаксела 200 мг/м2 и карбоплатина AUC 5–6, а в экспериментальной – гефитиниба в стандартной дозе 250 мг/сут внутрь. В ходе исследования в связи с появившимися данными об определяющем значении мутаций EGFR для чувствительности к таргетным ингибиторам тирозинкиназы этого рецептора был проведен ретроспективный молекулярный анализ. Доступными для определения оказались опухолевые образцы от 437 пациентов, что составило 35,9% от всех больных, включенных в работу. Молекулярные альтерации были выявлены у 60%. При этом частота объективных ответов в группе гефитиниба у больных носителей мутаций превысила 70%. Оценка одногодичной выживаемости без прогрессирования показала значительное преимущество гефитиниба перед стандартной цитостатической терапией (HR=0,48; 95% ДИ 0,36–0,64; p<0,001) [15]. Несмотря на выдающийся эффект гефитиниба, при оценке общей выживаемости преимущества потеряли статистическую значимость как в группе больных с мутированным рецептором, так и в общей популяции пациентов. Одним из возможных объяснений таких результатов является тот факт, что больные с подтвержденным наличием мутации, рандомизированные в группу цитостатиков, все равно получали таргетные ингибиторы EGFR в ходе клинического течения болезни [5].
Результаты первого многоцентрового сравнения гефитиниба с цитостатической терапией исключительно у больных с мутированным геном EGFR, проведенного несколько позднее, подтвердили результаты исследования IPASS [11]. Так, из более чем 200 проанализированных больных частота объективных ответов на гефитиниб составила 73,7% против 30,7% для комбинации карбоплатина и паклитаксела (p<0,001). В дополнение к преимуществам в частоте объективных ответов безрецидивная выживаемость была также выше в группе таргетного препарата (10,8 мес против 5,4 мес), равно как и одногодичная безрецидивная выживаемость – 43,8% против 4,2%. Как и в исследовании IPASS, в связи с кросовером общая выживаемость в группах практически не различалась: 27,7 мес против 26,6 мес (р=0,483). Кроме подтверждения значительных преимуществ таргетных ингибиторов у больных НМРЛ с мутированным геном EGFR, эта работа интересна еще и тем, что в ней было показано значительное улучшение качества жизни пациентов на фоне терапии таргетным препаратом относительно группы, получавшей цитостатическую терапию.
Другой таргетный ингибитор EGFR эрлотиниб также применяется у больных НМРЛ с мутацией EGFR. Так, исследование R.Rossel и соавт. является первым крупным исследованием по применению этого класса препаратов на европейской популяции больных с мутированным рецептором [22]. Результаты этой работы также в значительной степени подтверждают рациональность данного подхода, так как достигнутое время до прогрессирования опухоли – 14 мес – в значительной степени превосходит аналогичные показатели для химиотерапии. Сравнение эрлотиниба со стандартной цитотоксической терапией на основе препаратов платины проводилось и в других крупных исследованиях, в том числе OPTIMAL, EURTAC [30]. Результаты первого исследования однозначно говорят о преимуществе эрлотиниба перед использовавшимися ранее цитостатическими препаратами.
Учитывая все изложенное, назначение таргетных ингибиторов тирозинкиназы EGFR у больных НМРЛ с мутированным вариантом этого рецептора можно считать наиболее целесообразным и доказанным в ходе крупных рандомизированных исследований, так как приводит к значительному увеличению частоты объективных ответов и времени до прогрессирования опухоли относительно стандартного цитостатического лечения, улучшению качества жизни, а также более благоприятному профилю токсичности [5]. При этом интересным представляется тот факт, что даже в той незначительной части пациентов, которые не ответили на терапию, можно выявить потенциально чувствительных к этому лечению больных. Так, была показана роль сопутствующей терапии препаратами, оказывающими влияние на активность ферментов печени, таких как CYP3A4, что приводит к значительному ускорению метаболизма низкомолекулярных препаратов [20]. Использование таких индукторов CYP3A4, как рифампицин, антиэпилептические препараты, в частности барбитураты, приводит к снижению концентрации препаратов и, как следствие, снижению их эффективности.
Отдельного внимания заслуживает описание крайне быстрого улучшения самочувствия и элиминация клинических проявлений заболевания у пациентов с НМРЛ с мутированным EGFR уже после приема первых суточных доз таргетного препарата. Впервые этот эффект бы описан в исследовании с гефитинибом и получил в литературе название «эффект Лазаря» [9]. Так, в небольшом исследовании II фазы, проведенном Inoue и соавт. у пациентов, многие из которых по стандартным критериям не могли бы получить эффективную лекарственную терапию на основе платиновых дуплетов и имевших перед началом лечения ECОG
3–4, на фоне применения гефитиниба было достигнуто значительное улучшение состояния уже на ранних этапах приема препарата и увеличение выживаемости более чем в несколько раз превосходящее таковую для химиотерапии [7]. На настоящий момент не описаны детальные механизмы, определяющие выраженное клиническое улучшение у больных с плохим ECOG-статусом на момент начала лечения. Можно лишь однозначно говорить о том, что возможность лечения низкомолекулярными таргетными ингибиторами EGFR не зависит от состояния больного. Так, в небольшом исследовании II фазы гефитиниб был испытан у больных ECOG 2–3. При этом было показано, что в отличие от наличия мутаций тяжесть состояния на момент начала лечения не определяет ни частоту объективных ответов на лечение, ни общую выживаемость пациентов.
На настоящий момент можно однозначно говорить о том, что определение тактики лечения больных НМРЛ является задачей не только клиницистов, непосредственно проводящих лечение, но и команды патоморфологов и молекулярных биологов, определяющих гистологический тип опухоли и мутационный статус гена EGFR. Использование таргетных ингибиторов тирозинкиназы EGFR у больных НМРЛ в 1-й линии терапии позволяет не только добиться у большинства пациентов объективных ответов и уменьшения опухолевой массы, а также увеличения времени до прогрессирования опухоли, но и зачастую выраженного улучшения качества жизни на фоне всего времени лечения.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Asahina H, Yamazaki K, Kinoshita I et al. A phase II trial of gefitinib as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations. Br J Cancer 2006; 95: 998–1004.
2. Cataldo VD, Gibbons Dl, Perez-Soler R et al. Treatment of non-small-cell lung cancer with erlotinib or gefitinib. N Engl J Med 2011; 364: 947–55.
3. Costa DB, Kobayashi S, Tenen DG et al. Pooled analysis of the prospective trials of gefitinib monotherapy for EGFR-mutant non-small cell lung cancers. Lung Cancer 2007; 58: 95–103.
4. Greulich H, Chen TH, Feng W et al. Oncogenic transformation by inhibitor-sensitive and resistant EGFR mutants. PLoS Med 2005; 2: 313.
5. Gridelli C, De Marinis F, Di Maio M et al. Gefitinib as first-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutation: Review of the evidence. Lung Cancer 2011; 71: 249–57.
6. Imyanitov EN, Grigoriev MY, Gorodinskaya VM et al. Partial restoration of degraded DNA from archival paraffin-embedded tissues. Biotechniques 2001; 31: 1000–2.
7. Inoue A, Kobayashi K, Usui K et al. First-line gefitinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy. J Clin Oncol 2009; 27: 1394–400.
8. Keedy VL, Temin S, Somerfield MR et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: epidermal growth factor receptor (EGFR). Mutation testing for patients with advanced non-small-cell lung cancer considering first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy. J Clin Oncol 2011; 29: 2121–7.
9. Langer CJ. The «lazarus response» in treatment-naive, poor performance status patients with non-small-cell lung cancer and epidermal growth factor receptor mutation. J Clin Oncol 2009; 27: 1350–4.
10. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004; 350: 2129–39.
11. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010; 362: 2380–8.
12. Mitsudomi T, Kosaka T, Endoh H et al. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small-cell lung cancer with postoperative recurrence. J Clin Oncol 2005; 23: 2513–20.
13. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG 3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 121–8.
14. Moiseyenko VM, Procenko SA, Levchenko EV et al. High efficacy of first-line gefitinib in non-Asian patients with EGFR-mutated lung adenocarcinoma. Onkologie 2010; 33: 231–8.
15. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947–57.
16. Molina JR, Yang P, Cassivi SD et al. Non-small cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment and survivorship. Mayo Clin Proc 2008; 83: 584–94.
17. Paez JG, Janne PA, Lee JC et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304: 1497–500.
18. Pao W, Miller V, Zakowski M et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from «never smokers» and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 13306–11.
19. Paz-Ares L, Soulieres D, Melezinek I et al. Clinical outcomes in non-small-cell lung cancer patients with EGFR mutations: pooled analysis. J Cell Mol Med 2010; 14: 51–69.
20. Pfizer Inc: CP-358, 774 Investigator Brochure 1999.
21. Riely GJ, Politi KA, Miller VA et al. Update on epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2006; 12: 7232–41.
22. Rosell R, Moran T, Queralt C et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009; 361: 958–67.
23. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2542–50.
24. Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346: 92–8.
25. Sequist LV, Martins RG, Spigel D et al. First-line gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring somatic EGFR mutations. J Clin Oncol 2008; 26: 2442–9.
26. Sharma SV, Bell DW, Settleman J et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007; 7: 169–81.
27. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 339–46.
28. Sordella R, Bell DW, Haber DA et al. Gefitinib-sensitizing EGFR mutations in lung cancer activate anti-apoptotic pathways. Science 2004; 305: 1163–7.
29. Yamamoto H, Toyooka S, Mitsudomi T. Impact of EGFR mutation analysis in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2009; 63: 315–21.
30. Zhou C, Wu YL, Chen G et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG 0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2011; 12: 735–42.
Количество просмотров: 623
Предыдущая статьяРациональное лекарственное лечение немелкоклеточного рака легкого
Следующая статьяНовые лекарственные препараты в терапии рака предстательной железы, резистентного к кастрации

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир