Венозные тромбоэмболические осложнения на фоне препаратов, стимулирующих эритропоэз. Дискуссия продолжается №03 2011

Онкология Современная онкология - Венозные тромбоэмболические осложнения на фоне препаратов, стимулирующих эритропоэз. Дискуссия продолжается

Номера страниц в выпуске:68-72
Для цитированияСкрыть список
Е.В.Ройтман . Венозные тромбоэмболические осложнения на фоне препаратов, стимулирующих эритропоэз. Дискуссия продолжается . Современная онкология. 2011; 3: 68-72
Резюме
Анемия и венозные тромбоэмболические осложнения – состояния неспецифические для какой-либо одной нозологии. Сегодня для коррекции анемии широко применяются эритропоэз-стимулирующие препараты. Однако повышение гемоглобина/гематокрита неоднозначно позитивно, поскольку потенциально способно усиливать склонность к тромбообразованию в венозном русле. При различных заболеваниях и состояниях эта тенденция выражена по-разному. Мнения о эритропоэз-стимулирующих препаратах как о реальных факторах риска развития венозных тромбоэмболических осложнений также различаются. Тем не менее адекватным результатом действия эритропоэз-стимулирующих препаратов является только баланс между их антигипоксическим эффектом (выгода) и отсутствием развития венозных тромбоэмболических осложнений (риски). Дополнительно для адекватного назначения эритропоэз-стимулирующих препаратов следует оценивать соотношение «затраты/эффект».
Ключевые слова: анемия, тромбоз, гемоглобин, эритропоэз-стимулирующие препараты, вязкость крови, затраты.

Venous thromboembolism and erythropoiesis stimulating agents. The discussion proceeds
E.V.Roitman
Federal Research and Clinical Center on Children’s Hematology, Oncology and Immunology, Health Ministry of Russian Federation, Moscow

Summary
Anaemia and venous thromboembolism (VTE) are nonspecific conditions for any one nosology. For day erythropoiesis-stimulating agents (ESA) are widely applied to anaemia therapy. However hemoglobin/hematocrit increase is ambiguously positive because it promotes potentially the blood clot formation in veins. Such tendency is expressed differently for various diseases and disorders. The specialists looks differs too ESA is real risk factor for VTE development. Nevertheless both antihypoxic effect and VTE absence are to one required effect of ESA as good benefit/risk ratio. In additional, good ESA administration should take into account the «cost/effectiveness» ratio too.
Key words: anemia, thrombosis, hemoglobin, erythropoietin stimulating agents, blood viscosity, cost.

Сведения об авторе
Ройтман Евгений Витальевич – д-р биол. наук, зав. лабораторией физиологии и патофизиологии гемостаза ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития РФ, президент научного общества «Клиническая гемостазиология». E-mail: roitman@hemostas.ru

Введение
Лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз, нашли широкое применение в практике. Связано это с тем, что анемия – состояние неспецифическое для какой-либо одной нозологии. Она может быть врожденной, обусловленной в силу разных причин недостаточностью красного ростка и/или выработки эритропоэтина, или развиваться на фоне того или иного заболевания и/или состояния, связанного с угнетением эритропоэза, дефицитом эритропоэтина, кровопотерей или, например, сочетанием этих причин.
Количество кислорода, доставляемого органам, зависит от трех факторов: кровотока и его распределения, концентрации гемоглобина и экстракции кислорода в тканях. Анемия компенсируется негемодинамическими и гемодинамическими реакциями: первые – это увеличенное производство эритропоэтина для стимуляции эритропоэза и увеличение экстракции кислорода. Повышение производительности сердца – основной гемодинамический фактор, опосредованный снижением постнагрузки, увеличением преднагрузки, а также положительными инотропными и хронотропными эффектами.
Кроме того, при анемии увеличивается частота сердечных сокращений вследствие стимулирующего влияния гипоксии на хеморецепторы и увеличения симпатической активности. Однако в долгосрочной перспективе эти гемодинамические изменения приводят к постепенному развитию дилатационной кардиомиопатии с гипертрофией левого желудочка.
Эритропоэтин – основной регулятор эритропоэза – стимулирует образование эритроцитов из поздних клеток-предшественников и повышает выход ретикулоцитов из костного мозга. Гликопротеидный гормон эритропоэтин у взрослых вырабатывается главным образом почками. Небольшое количество эритропоэтина синтезируется в печени. Продукция эритропоэтина зависит от соотношения между потребностями тканей в кислороде и его доставкой: почки и печень секретируют эритропоэтин в ответ на гипоксию.
Эритропоэтин способствует пролиферации и дифференцировке клеток эритроидного ростка, а также препятствует их апоптозу. Для выполнения последней функции концентрация эритропоэтина должна поддерживаться на определенном, постоянном для каждого человека уровне. До тех пор пока не нарушена оксигенация тканей, концентрация эритропоэтина, так же как и объем циркулирующих эритроцитов, остается постоянной.
Эритропоэтин – чрезвычайно активный гормон (он оказывает свое действие в пикомолярных концентрациях), небольшие колебания его концентрации в крови приводят к существенным изменениям скорости эритропоэза, а нормальный диапазон его концентраций довольно широк (4–26 МЕ/л). Поэтому до тех пор пока концентрация гемоглобина не станет ниже 105 г/л, концентрация эритропоэтина не выходит за указанный диапазон и выявить ее повышение невозможно (если только не знать ее исходные значения). По мере дальнейшего снижения уровня гемоглобина продукция эритропоэтина экспоненциально возрастает [1].
Поэтому закономерно, что сегодня к наиболее часто применяемым эритропоэз-стимулирующим препаратам (ЭСП) следует отнести рекомбинантный препарат эпоэтин альфа – гликопротеид, специфически стимулирующий эритропоэз, активирующий митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Рекомбинантная технология его производства позволила добиться того, что по своему составу, биологическим и иммунологическим свойствам эпоэтин альфа практически идентичен природному эритропоэтину человека. Как следствие, введение этого препарата приводит к повышению концентрации гемоглобина и величины гематокрита, что закономерно способствует улучшению кровоснабжения тканей.
Поэтому основными показаниями для применения ЭСП являются:
  • анемии, вызванные дефицитом эритропоэтина (например, у больных с хронической почечной недостаточностью – ХПН);
  • анемии, связанные с онкологическими заболеваниями и проводимой химио- и радиотерапией;
  • анемии, обусловленные иммунными (аутоиммунными) процессами;
  • анемии как результат массивной кровопотери вследствие хирургического вмешательства, травмы и т.п.;
  • анемии беременных.
Стоит отметить, что назначение ЭСП достаточно привлекательно для тех состояний, которые могут сопровождаться гипоксическими осложнениями. Однако рассматривая этот список, нельзя не отметить, что для тех же состояний и заболеваний характерен повышенный риск развития тромбозов глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболий в бассейне легочной артерии (ТЭЛА), т.е. венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). ВТЭО занимают 3-е место по частоте развития после ишемической болезни сердца и инсульта [2]. К основным факторам риска развития ВТЭО относят обширные травмы и хирургические вмешательства, онкологические заболевания и химиотерапию, нефротический синдром, варикозное расширение вен, возраст старше 40 лет, беременность и послеродовый период, метаболические и иммунные расстройства, продолжительное стояние венозного катетера, сердечно-сосудистые заболевания, а также ряд других факторов [3].
Частота развития и побочные эффекты ЭСП разнятся по данным различных авторов. Несколько исследований недавно выдвинули на первый план проблему увеличенной тенденции к прогрессированию опухоли, увеличению смертности и частоты развития ВТЭО. Несомненно и то, что биологический фон, лежащий в основе протромботических эффектов ЭСП, весьма многогранен (полицитемия/синдром гипервязкости, гипертония, тромбоцитоз, тромбоцитарная гиперактивность, активация свертывания крови). А это, в свою очередь, не дает возможности однозначно оценить терапию ЭСП как выгодную или нет для пациентов с анемией. Поэтому, считает G.Lippi и соавт. (2010 г.), такие препараты не должны рутинно использоваться как альтернатива переливанию крови до тех пор, пока будущие исследования не подтвердят (или опровергнут) их клиническую выгоду [4].
В связи с этим целесообразно рассмотреть проблему развития ВТЭО на фоне приема ЭСП при разных заболеваниях и состояниях.

Проблема ЭСП и ВТЭО при онкологических заболеваниях
Для онкологических заболеваний характерно одновременное наличие тенденций к развитию как анемии, так и ВТЭО. Поэтому вопросам использования ЭСП уделяется так много внимания именно у онкологических больных.
В 2007 г. было опубликовано обновление рекомендаций Европейской организации изучения и лечения рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer – EORTC) по использованию эритропоэтинов у онкологических пациентов с анемией [5].
В них отмечается, что уровень доказательности I получен в отношении позитивного влияния ЭСП на концентрацию гемоглобина у онкопациентов с анемией, вызванной химиотерапией, сопутствующими хроническими заболеваниями или хирургическим вмешательством. Начинать терапию ЭСП у таких больных следует уже при содержании гемоглобина 90–110 г/л, основываясь в таких случаях именно на наличии (клинических) признаков анемии, а не на результатах лабораторного определения концентрации гемоглобина. Целевой концентрацией гемоглобина считается 120–130 г/л, при достижении которой поддерживающие дозы ЭСП должны выбираться индивидуально.
Однако авторы не рекомендуют профилактическое назначение ЭСП пациентам, проходящим курс/курсы химио- или радиотерапии, при наличии у них нормального уровня гемоглобина. В свою очередь, для пациентов, у которых содержание гемоглобина ниже 90 г/л, в первую очередь необходимо оценить потребность в гемотрансфузиях, которые потенциально могут сопровождаться введением ЭСП.
Анализ конечных точек в многочисленных исследованиях не выявил отчетливой связи между использованием ЭСП и выживанием онкологических больных, но продемонстрировал у них повышение на фоне химиотерапии риска ВТЭО (уровень доказательности I).
Существует множество и других доказательств в пользу применения ЭСП для лечения анемии (достижения уровня гемоглобина 110–120 г/л) у онкологических пациентов. Еще в 1990-е годы введение ЭСП таким пациентам проявило себя существенной альтернативой переливаниям крови [6]. Однако несколько недавних исследований поставили вопросы о безопасности ЭСП в связи с увеличением количества ВТЭО, снижением выживаемости и возможным влиянием этих препаратов на прогрессирование опухоли. Это привело к пересмотру роли ЭСП в лечении онкологических больных с анемией. Тем не менее пока остается общепринятым мнение, что в пределах текущих рекомендаций ЭСП можно все еще считать безопасным для пациентов, получающих химиотерапию, но при условии выполнения взвешенной оценки соотношения отдельных рисков [7].
Одновременно онкологические пациенты обладают высоким риском развития ВТЭО (частота встречаемости около 15%) [8]. Факторы риска развития ВТЭО включают в себя вид лечения онкозаболевания, наличие и природу сопутствующих заболеваний и пожилой возраст, а также степень и разновидность злокачественного новообразования. Причинами развития ВТЭО являются гиперкоагуляция, индуцированная продуктами жизнедеятельности раковых клеток, оперативные вмешательства (особенно повторные процедуры и вмешательства на органах таза и брюшной полости), влияние непосредственно самой химиотерапии, применение постоянных центральных венозных катетеров и длительная иммобилизация таких пациентов.
В качестве примера приводится ретроспективный анализ случаев солидных опухолей (King Khalid University Hospital, 2000–2010), который показал, что ВТЭО развились у 43 из 306 пациентов. У 39 пациентов был выявлен проксимальный ТГВ, а у 4 – ТЭЛА без клинических проявлений ТГВ. У 40 из этих 43 пациентов была III или IV стадия болезни на момент развития ВТЭО. Эритропоэтин (40 000 МЕ/нед) использовали у 39 больных, из которых у 25 концентрация гемоглобина была выше, чем 120 г/л.
В качестве антитромботической профилактики все пациенты получали низкомолекулярные гепарины или варфарин в течение минимум 6 мес. Полученные результаты продемонстрировали, что применение ЭСП для профилактики анемии у онкологических больных следует относить к ведущим факторам риска развития ВТЭО даже в тех случаях, в которых используется специфическая антитромботическая профилактика [9].
Анализируя данное исследование, следует отметить 2 факта:
  1. вполне очевидная неадекватность подбора режима антитромботической профилактики, поскольку ВТЭО (суммарно ТГВ и ТЭЛА) развились у 14% больных;
  2. профилактическое назначение эритропоэтина больным с гемоглобином выше 120 г/л (т.е. величина гематокрита составляла не менее 38%).
В последнем случае возникает вопрос о целесообразности назначения эритропоэтина. С одной стороны, максимальная кислородная емкость крови достигается уже при величине гематокрита 27–29%, т.е. при содержании гемоглобина 90–95 г/л. Такие значения гематокрита и гемоглобина рассматриваются как триггерные: выявление у пациента меньших величин может уже расцениваться как анемия и предполагать использование специфических средств ее коррекции (гемотрансфузии, ЭСП, железосодержащие препараты и т.п. в зависимости от причин и типа анемии). С другой стороны, именно у больных (а не здоровых людей!) при гематокрите свыше 36–39% начинает преобладать прокоагулянтная тенденция и повышается вязкость цельной крови, которые во многом являются результатом гемоконцентрации [10]. Следствием становится резкое нарастание риска развития ВТЭО.
Несколько позднее, в 2006 г. были получены сходные данные о том, что уровень гемоглобина, по достижению которого лечение с помощью ЭСП может быть прекращено, связан с относительным риском развития ВТЭО
(см. таблицу) [11].
Как можно видеть, у онкологических больных риск развития ВТЭО резко возрастает (до 1,71) уже при концентрации гемоглобина 130–140 г/л (приблизительная величина гематокрита 41–44%) и продолжает увеличиваться с повышением концентрации гемоглобина, достигая наибольших значений при гематокрите более 48–50%.
Поэтому назначение ЭСП при онкологических заболеваниях предполагает обязательную оценку их целесообразности в конкретной клинической ситуации: оценку соотношения «выгода (коррекция анемического состояния и гипоксии) / риски (развитие ВТЭО)».

Проблема ЭСП и ВТЭО у пациентов с ХПН

Прогрессирующая почечная недостаточность почти всегда сопровождается умеренной или тяжелой гипорегенераторной анемией, причем нарастание почечной недостаточности, как правило, сопровождается и нарастанием анемии. Когда азот мочевины крови достигает 36 ммоль/л, а сывороточная концентрация креатинина превышает 265–442 мкмоль/л, концентрация гемоглобина падает ниже 70 г/л. Это обусловлено сразу двумя причинами: резким укорочением срока жизни эритроцитов на фоне уремии и снижением выработки эритропоэтина вследствие поражения почек [12].
Для нарушений функции почек также характерно одновременное присутствие тенденций к геморрагическим диатезам и гиперкоагуляции. Склонность к гипокоагуляции усиливается совместно с прогрессированием ХПН вследствие усиления уремии. Однако такая гипокоагуляция обратима при адекватной терапии ХПН и коррекции сопутствующей анемии применением ЭСП. В отличие от этого с тенденцией к гиперкоагуляции обычно сталкиваются у пациентов с нефротическим синдромом в сочетании с выраженной гипоальбуминемией (<20 г/л) и критически нарушенным фибринолизом [13].
Поэтому повышение концентрации гемоглобина за счет применения ЭСП пациентами с ХПН ставит вопрос о риске развития у них ВТЭО. A.Christensson и соавт. [14] изучили изменения гемостазиологических показателей через 3 и 12 мес постоянного приема ЭСП для достижения субнормального уровня гемоглобина у пациентов с терминальной стадией ХПН. Из всего достаточно большого спектра гемостазиологических показателей достоверные изменения (снижение, демонстрирующее протромботическую тенденцию) были отмечены только для активности протеина S через 3 мес терапии ЭСП. А через 12 мес подобные отличия уже не выявлялись. На этом основании авторы делают вывод об отсутствии протромботической тенденции у пациентов с ХПН после нормализации уровня гемоглобина препаратами, стимулирующими эритропоэз [14].
Дискуссионность проблемы риска ВТЭО у таких больных демонстрирует исследование K.Ludat и соавт. [15]. Авторы справедливо утверждают, что нормализация гематокрита, предполагающая улучшение состояния пациентов с ХПН путем приема ЭСП, нередко отклоняется как терапевтическая цель из-за возможных побочных эффектов в связи с увеличением вязкости крови. Справедливо и то, что у таких больных с исходно нормальным гематокритом гемодиализ способен вызвать острую гемоконцентрацию. Обследовав 39 пациентов, авторы установили, что процедура гемодиализа сопровождается достоверным увеличением гематокрита, гемоглобина, индекса эритроцитарной агрегации, концентрации фибриногена. Наиболее существенные повышения были выявлены для величин вязкости плазмы и вязкости цельной крови (для последней – особенно при низких скоростях сдвига). Но несмотря на полученные результаты, K.Ludat и соавт. делают фантастически (!) парадоксальный вывод о том, что «с реологической точки зрения маловероятно, что нормализация гематокрита способствует увеличению риска тромбообразования или развития ВТЭО у гемодиализных пациентов». Подобное противоречие вызывает искреннее удивление.
Тем не менее факты развития ВТЭО у пациентов с ХПН хорошо известны. Однако P.Pergola и соавт. в 2010 г. не выявили значимых различий в частоте развития ВТЭО и других осложнений при различных режимах дозирования ЭСП у пациентов при ХПН III и IV стадии [16].
В 2010 г. G.Strippoli и соавт. анонсировали исследование, предполагающее оценить влияние дозы ЭСП на развитие сердечно-сосудистых осложнений, качество жизни и затраты у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе по поводу терминальной стадии почечной недостаточности, поскольку подобных результатов не было получено до сих пор ни в одном рандомизированном исследовании [17]. Одной из целей данной работы является поиск подтверждения или, напротив, опровержения тезиса о том, что именно доза ЭСП, а не целевая концентрация гемоглобина, является причиной увеличенного риска неблагоприятных сосудистых осложнений.

Проблема ЭСП и ВТЭО при других заболеваниях и состояниях
Анемия при беременности, определяемая как уровень гемоглобина ниже 100 г/л, является следствием качественного и/или количественного дефицита гемоглобина или циркулирующих эритроцитов, что приводит к снижению кислород-транспортной функции крови. Компенсационные механизмы реализуются увеличением сердечного выброса, PaO2, содержания 2,3-дифосфоглицерата (сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина вправо), уменьшением величины вязкости крови и высвобождением почечного эритропоэтина. Однако при выраженной анемии роженицы с сопутствующими заболеваниями или с острой кровопотерей могут декомпенсироваться, что способно привести к внезапной остановке сердца, стенокардии или стойкой гипоксемии тканей [18].
Вообще гематологические нарушения при беременности достаточно распространены. Несомненно, что существуют и рекомендации по профилактике ВТЭО при беременности. Однако, как справедливо замечает в своем полемическом обзоре R.Burrows (2003 г.), в значительной степени они экстраполированы от «не-беременных». Причина в том, что рекомендации, основанные на принципах доказательной медицины, строятся по результатам рандомизированных клинических исследований, для которых беременность a priori является критерием исключения. Поэтому автор отмечает всего лишь несколько исследований, посвященных терапии анемии беременных с использованием ЭСП, и обращает внимание на их дискуссионный характер [19].
Выраженная анемия (концентрация гемоглобина менее 40–50 г/л) способна привести к внезапной остановке сердца. На фоне кардиологических заболеваний анемия усиливает стенокардию и способствует увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений [20]. Однако до настоящего времени ни одно из клинических исследований, связанных с коррекцией анемии ЭСП, не продемонстрировало улучшения результатов лечения сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и сосудистого тромбоза. Даже умеренное повышение концентрации гемоглобина (например, до 130 г/л) в результате использования эритропоэтина ассоциировалось со значительным увеличением риска тромботических и сердечно-сосудистых осложнений, а также остановки сердца [21]. Например, острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST сегодня считается ведущей причиной заболеваемости и смертности в мире. На экспериментальных моделях инфаркта миокарда такого типа было показано, что эритропоэтин уменьшал размер инфарктной зоны и улучшал функцию левого желудочка. S.Najjar и соавт. в 2011 г. проанализировали выборку из 222 пациентов с острым инфарктом миокарда с повышением сегмента ST, часть (125 человек) которых получила эпоэтин альфа болюсно в дозе 60 000 МЕ через 4 ч после чрескожной коронарной ангиопластики. По результатам исследования размер зоны инфаркта на 2 и 6-й дни не различался у пациентов, получивших и не получивших эпоэтин альфа. Для пациентов старше 70 лет (21 человек), получивших дозу эпоэтина альфа, величина инфарктной зоны оказалась больше. Суммарное количество неблагоприятных исходов и осложнений, включая острый тромбоз, составило 4% в группе больных, получивших этот препарат, тогда как у пациентов с плацебо подобных результатов выявлено не было. Таким образом, использование эпоэтина альфа для профилактики гипоксии у пациентов с острым инфарктом миокарда с повышением сегмента ST способно повышать частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений, включая тромбоз [22].
В этой связи важны критерии, по которым возможно оценивать соотношение «польза/риск» ЭСП. Интересный подход был предложен S.Jeong и соавт. (2010 г.): на основе объяснения биофизических причин увеличения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, получавших терапию ЭСП, авторы предложили метод оценки соотношения «польза/риск» по величине вязкости крови.
Известно, что вязкость цельной крови – ключевая детерминанта работы сердца, а повышенная вязкость крови – достоверный предиктор сердечно-сосудистых заболеваний и важный патофизиологический фактор в развитии атеротромбоза. Также известно, что донорство снижает величину вязкости крови. Сравнив частоту развития инфарктов миокарда, стенокардии, инсультов, потребности в чрескожной коронарной ангиопластике и аорто-коронарном шунтировании у доноров и недоноров, авторы предложили рассматривать контроль вязкости крови как часть оценки степени риска сердечно-сосудистых событий. Особенно в тех случаях, когда такой повышенный риск выявлен у пациентов, которым проводится коррекция анемического состояния [21].
Практически любая операция также повышает риск развития ВТЭО. Также верно, что большинство хирургических вмешательств связано с кровопотерей и риском развития анемии. Поэтому ЭСП нашли широкое применение в хирургии как средства коррекции и профилактики интра- и послеоперационной кровопотери.
Одно из последних исследований посвящено простатэктомии – одной из операций, для которых характерна значительная кровопотеря. Анализ историй болезни 1308 пациентов продемонстрировал, что после простатэктомии концентрация гемоглобина падает в среднем на 59 г/л. У мужчин, получивших дооперационно ЭСП, риск сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений составил 0,55 и 0,45% соответственно. Более важно то, что риск сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений не зависел ни от величины дооперационного гематокрита, ни от величины его снижения после операции [23].

Применение ЭСП: цена вопроса
В 2008 г. S.Borg и соавт. представили результаты анализа рентабельности применения ЭСП для лечения анемии у онкопациентов, проходящих курс химиотерапии в Швеции. Если целевая концентрация гемоглобина была выбрана 120 г/л (согласно шведской практике), то затраты снижались на 40% по сравнению с затратами на достижение концентрации гемоглобина в 130 г/л, которая рекомендуется обновленными международными руководствами. В свою очередь, увеличение уровня гемоглобина выше 130 г/л значительно повышало общую стоимость терапии и оказалось нерентабельным по сравнению с достигнутой (клинической) выгодой [24].

Заключение
Сегодня современная фармацевтическая промышленность, и зарубежная, и отечественная, предлагает широчайший арсенал лекарственных средств. Если не иметь в виду контрафактную продукцию, то в подавляющем большинстве выпускаемые препараты хорошо очищены и имеют высокую эффективность. Поэтому в случае развития побочных эффектов, осложнений и т.п. на фоне использования того или иного препарата мнение о том, что препарат – «плохой», в корне неверно. Не хотелось бы никого обидеть, но в подавляющем большинстве подобных случаев «плохим» оказывается именно врач, который оказался недостаточно информированным, готовым к работе с лекарственным препаратом.
В полной мере это относится и к ЭСП, выгодам и рискам их применения. Синтез препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина обеспечил новые терапевтические возможности лечения пациентов с различными формами анемии, обусловленными ХПН, неопластическими заболеваниями, гематологическими расстройствами, преждевременными родами и синдромом приобретенного иммунодефицита. Многие вопросы применения ЭСП на сегодняшний день остаются дискуссионными. Но можно утверждать, что эти препараты несомненно оказывают положительное влияние на качество жизни пациента.
В контексте рассматриваемой темы важно, что адекватным результатом действия ЭСП является только баланс между их антигипоксическим эффектом (выгода) и отсутствием развития ВТЭО (риски).
Список исп. литературыСкрыть список
1. База знаний по биологии человека. http://humbio.ru/humbio/har/00699104.htm
2. Hawkins D. Pharmacotherapy 2004; 24: 179–83.
3. Schulman S. In: Lugassy et al. Martin Dunitz, London 2000; p. 37–51.
4. Lippi G, Franchini M, Favaloro EJ. Thrombotic complications of erythropoiesis-stimulating agents. Semin Thromb Hemost 2010; 36 (5): 537–49.
5. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Taskforce for the Elderly. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007; 43 (2): 258–70.
6. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J et al. Recombinant human erythropoietin’s and cancer patients: Updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 708–14.
7. Sheikh S, Littlewood TJ. Erythropoiesis-stimulating agents for anemic patients with cancer. Expert Rev Hematol 2010; 3 (6): 697–704.
8. Escalante CP, Manzullo E, Weiss M et al. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Paz-dur R, Hoskins WJ, Coia LR et al. Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 9th Ed. Melville, NY: The Oncology Group, F.A. Davis Company 2005; p. 982–6.
9. Diab al AI. Cancer-related venous thromboembolism: insight into underestimated risk factors. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2010; 3 (4): 191–5.
10. Ройтман Е.В. Гемореология при операциях на сердце и магистральных сосудах с применением искусственного кровообращения. Автореф. дис. … д-ра биол. наук. М., 2003.
11. Agency for Healthcare Research and Quality. Comparative Effectiveness of Epoetin and Darbepoetin for Managing Anemia in Patients Undergoing Cancer Treatment 2006. http://effect.ive-healthcare.ahrq.gov
12. База знаний по биологии человека. http://humbio.ru/humbio/har/00061e20.htm#00699104.htm
13. Assouad M, Eknoyan G. Does the choice of renal replacement therapy adversely affect the hypercoagulability associated with renal disease? Am J Nephrol 1998; 18 (3): 175–8.
14. Christensson AG, Danielson BG, Lethagen SR. Normalization of haemoglobin concentration with recombinant erythropoietin has minimal effect on blood haemostasis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (2): 313–9.
15. Ludat K, Paulitschke M, Riedel E, Hampl H. Complete correction of renal anemia by recombinant human erythropoietin. Clin Nephrol 2000; 53 (Suppl. 1): 42–9.
16. Pergola PE, Gartenberg G, Fu M et al. A randomized controlled study comparing once-weekly to every-2-week and every-4-week dosing of epoetin alfa in CKD patients with anemia. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5 (4): 598–606.
17. Strippoli GF. Clinical Evaluation of the Dose of Erythropoietins Study Group (C.E. DOSE). Effects of the dose of erythropoiesis stimulating agents on cardiovascular events, quality of life, and health-related costs in hemodialysis patients: the clinical evaluation of the dose of erythropoietins (C.E. DOSE) trial protocol. Trials 2010; 11: 70.
18. Grewal A. Anaemia and pregnancy: Anaesthetic implications. Indian J Anaesth 2010; 54 (5): 380–6.
19. Burrows RF. Haematological problems in pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol 2003; 15 (2): 85–90.
20. Metivier F, Marchais SJ, Guerin AP et al. Pathophysiology of anaemia: focus on the heart and blood vessels. Nephrol Dial Transplant 2000; 3 (Suppl. 15): 14–8.
21. Jeong SK, Cho YI, Duey M, Rosenson RS. Cardiovascular risks of anemia correction with erythrocyte stimulating agents: should blood viscosity be monitored for risk assessment? Cardiovasc Drugs Ther 2010; 24 (2): 151–60.
22. Najjar SS, Rao SV, Melloni C et al. Intravenous erythropoietin in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: REVEAL: a randomized controlled trial. JAMA 2011; 305 (18): 1863–72.
23. Lepor H, Lipkin M, Slova D. The preoperative use of erythropoietin stimulating proteins prior to radical prostatectomy is not associated with increased cardiovascular or thromboembolic morbidity or mortality. Urology 2010; 75 (6): 1424–8.
24. Borg S, Glenngård AH, Osterborg A, Persson U. The cost-effectiveness of treatment with erythropoietin compared to red blood cell transfusions for patients with chemotherapy induced anaemia: a Markov model. Acta Oncol 2008; 47 (6): 1009–17.
Количество просмотров: 687
Предыдущая статьяРак желудка: современное состояние проблемы и новые возможности эндоскопической диагностики
Следующая статьяЭффективность затрат на бендамустин в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир