Бевацизумаб в комбинации с химиолучевой терапией у больных глиобластомой №03 2013

Онкология Современная онкология - Бевацизумаб в комбинации с химиолучевой терапией у больных глиобластомой

Номера страниц в выпуске:16-23
Для цитированияСкрыть список
А.В.Смолин1, А.В.Конев1, Г.Л.Кобяков2, С.Н.Николаева1, Ю.Е.Шаманская1, А.В.Горбунов1 . Бевацизумаб в комбинации с химиолучевой терапией у больных глиобластомой. Современная онкология. 2013; 03: 16-23
Резюме
Представлен обзор литературы по клиническим исследованиям II и III фазы, изучавшим эффективность и безопасность использования бевацизумаба в комбинации с химиолучевой терапией у больных с впервые диагностированной глиобластомой головного мозга. Приведены данные о статистически значимом увеличении выживаемости без прогрессирования у больных глиобластомой на 4,4 мес и снижении относительного риска прогрессирования или смерти на 36% при применении бевацизумаба в комбинации со стандартной химиолучевой терапией у больных с вновь диагностированной глиобластомой. Показано, что добавление бевацизумаба достоверно увеличивает время до ухудшения статуса Карновского, статуса общего здоровья, физического, социального функционирования, моторного и коммуникационного дефицита. Оценена безопасность применения бевацизумаба в комбинации с химиолучевой терапией. Освещены возможные показания к применению бевацизумаба в 1-й линии терапии, приведены данные собственного опыта применения бевацизумаба по этим показаниям.
Ключевые слова: мультиформная глиобластома, опухоль мозга, химиолучевая терапия, таргетная терапия, антиангиогенная терапия, бевацизумаб.

Bevacizumab in combination with chemoradiotherapy
A.V.Smolin, A.V.Konev, G.L.Kobyakov, S.N.Nikolaeva, Yu.E.Shamanskaya, A.V.Gorbunov

Summary
The paper reviews the literature on phases II and II clinical trials of the efficacy and safety of bevacizumab used in combination with chemoradiotherapy in patients with first diagnosed glioblastoma. It also presents data on a statistically significant increase in progression-free survival rates in patients with glioblastoma by 4,4 months and on a reduction in the relative risk of progression or death by 36%. There is an association between progression-free survival rates and quality of life in the patients with glioblastoma. Bevacizumab used in combination with conventional chemoradiotherapy is shown to prolong time to worsening of the Karnovsky performance status, global health status, physical and social functioning, motor and communicative deficits. The safety of using bevacizumab in combination with chemoradiotherapy is evaluated. Possible indications for the use of bevacizumab in first-line therapy are described and the data of the authors’ experience with this drug in terms of these indications are given.
Key words: glioblastoma multiforme, brain tumor, chemoradiotherapy, target therapy, antiangiogenic therapy, bevacizumab.


Сведения об авторах
Смолин Алексей Владимирович – нач. Радиологического центра ФГКУ ГВКГ им. акад. Н.Н.Бурденко Минобороны России
Конев Андрей Владимирович – зав. 31-м радиологическим (терапевтическим) отд-нием ФГКУ ГВКГ им. акад. Н.Н.Бурденко
Минобороны России
Кобяков Григорий Львович – рук. группы химиотерапии опухолей ЦНС 7-го отд-ния НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН
Николаева Светлана Николаевна – врач-радиолог 31-го радиологического (терапевтического) отд-ния ФГКУ ГВКГ им. акад. Н.Н.Бурденко Минобороны России
Шаманская Юлия Евгеньевна – врач-радиолог 31-го радиологического (терапевтического) отд-ния ФГКУ ГВКГ им. акад. Н.Н.Бурденко Минобороны России
Горбунов Алексей Валерьевич – врач отд-ния МРТ ФГКУ ГВКГ им. акад. Н.Н.Бурденко Минобороны России

Злокачественные опухоли головного мозга остаются одной из самых сложных проблем в современной онкологии. По данным Национального института рака США, абсолютное количество новых случаев заболевания увеличилось с 16 500 в 2005 г. до 23 130 в 2013 г. [1]. Глиомы составляют около 80% от всех злокачественных опухолей головного мозга, из них около 40% – это глиобластомы (ГБМ).
ГБМ отличаются крайне агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. Хирургическое лечение практически никогда не приводит к излечению, а медиана общей выживаемости (ОВ) в этом случае составляет менее
6 мес. В середине 1980-х годов в ряде рандомизированных исследований было продемонстрировано, что добавление лучевой терапии (ЛТ) к операции увеличивает медиану ОВ больных приблизительно в 2 раза – с 5,2 до 10,8 мес [2]. После этого открытия длительное время не удавалось улучшить результаты лечения. С этой целью использовались разные подходы, включавшие эскалацию доз ЛТ, применение радиосенсибилизаторов, подключение послеоперационной химиотерапии. Только в 2005 г. в рандомизированном исследовании EORTC 26981-22981 и NCIC CE.3 была продемонстрирована возможность увеличения ОВ с 12,1 до 14,6 мес у пациентов с впервые диагностированной мультиформной ГБМ при комбинации ЛТ с темозоломидом (75 мг/м2 ежедневно с 1-го по последний день ЛТ) + адъювантная химиотерапия темозоломидом (150–200 мг/м2 [первое введение – 150 мг/м2] – 5 дней/через 28 дней) – 6 курсов по сравнению с ЛТ (рис. 1).4-1.jpg
Было показано статистически значимое преимущество комбинированной химиолучевой терапии (ХЛТ) над ЛТ как в отношении безрецидивной, так и ОВ (рис. 2) [3] .
Однако, несмотря на успехи, результаты лечения больных ГБМ нельзя назвать удовлетворительными, практически все ГБМ рецидивируют. В исследовании R.Stupp медиана времени до прогрессирования составила лишь 6,9 мес [4].
Традиционно используемые подходы для лечения рецидивов обладали ограниченной эффективностью и включали: реоперацию, повторную ЛТ и химиотерапию. Хирургическое лечение оказывало влияние на выживаемость, вероятно, только в группе больных, где возможно выполнение «радикальных» резекций [5]. Роль повторной ЛТ в настоящее время не совсем ясна, а ее возможности лимитированы толерантностью к ней тканей головного мозга. Опубликовано несколько исследований, в которых демонстрировалось безопасное использование фракционированной радиохирургии у больных с ограниченным по объему рецидивом ГБМ, но даже среди этой группы пациентов результаты исследований в отношении эффективности ЛТ остаются противоречивыми. Было показано, что медиана ОВ больных ГБМ, которым проводили повторную ЛТ (в любом варианте за исключением стандартного), составляла 26–47 нед, а уровень радионекроза не превышал 6–8% [6]. Исторически в лечении рецидивов глиальных опухолей широко применялись производные нитрозомочевины и липофильные алкилирующие препараты. В свое время они были «золотым стандартом». Частота объективных ответов в клинических исследованиях редко достигала 30% [7]. Появление темозоломида дало новый толчок в развитии нейроонкологии. В исследовании D.Macdonald у больных с рецидивом ГБМ темозоломид оказался эффективнее прокарбазина как в отношении общего ответа на терапию, так и PFS-6 (21% против 8%). Широкое применение темозоломида в лечении 1-й линии в комбинации с ЛТ существенно сократило возможность его использования при рецидивах, по крайней мере в стандартных дозировках. Рядом авторов были предложены эскалированные режимы: постоянный ежедневный прием темозоломида в дозе 50 мг/м2 до прогрессирования или появления неприемлемой токсичности [9], другой вариант – прием темозоломида по 150 мг/м2 в сутки – 7 дней с 7-дневным перерывом [8]. Частота объективных эффектов при использовании эскалированных режимов невысока, но 6-месячная выживаемость без прогрессирования (ВБП) колебалась в диапазоне 9,5–30,4%. Другие режимы химиотерапии при рецидивах ГБМ обладали еще более низкой эффективностью.4-2-3.jpg
Достижения в области фундаментальной биологии и медицины заложили основу для разработки принципиально новых подходов к терапии злокачественных глиом. Предложенная Фолькманом в 1971 г. гипотеза об ангиогенезе получила подтверждение и широкое признание. Оказалось, что семейство VEGF и рецепторов к нему является ключевым сигнальным путем ангиогенеза при глиомах [10, 11]. Были получены данные о том, что повышение VEGF часто наблюдается при глиомах высокой степени злокачественности (ВСЗ) [12], причем ангиогенез тесно связан со степенью злокачественности и прогнозом [13]. Сосудистая сеть при глиомах структурно и функционально не нормальна, и это приводит к возникновению вазогенного отека, увеличивающего интерстициальное давление и снижающего доставку кислорода и лекарственных препаратов [14].

Бевацизумаб (Авастин®) – гуманизированное иммуноглобулином G1 моноклональное антитело, специфически ингибирующее VEGF. В связи с тем что бевацизумаб блокирует циркулирующий в плазме VEGF, а не сам рецептор к VEGF, то препарату нет необходимости проникать через гематоэнцефалический барьер для достижения антиангиогенного эффекта. Первые данные о возможной эффективности подобного режима при глиомах ВСЗ опубликовал V.Stark-Vance в 2005 г. Частота объективных ответов в его исследовании составила 43% [15, 16]. W.Pope и соавт. сообщили о сходном высоком объективном ответе (50%) в ретроспективном исследовании при рецидивах глиом ВСЗ при использовании бевацизумаба в комбинации с иринотеканом, карбоплатином или этопозидом [17]. Исследование II фазы BRAIN (AVF3708g) под руководством T.Cloughesy было построено таким образом, чтобы ответить на вопрос о роли бевацизумаба в режимах химиотерапии с включением иринотекана (рис. 3).
Больные в 2 группах получали бевацизумаб в дозе
10 мг/кг каждые 2 нед. Иринотекан назначали каждые
2 нед в дозе 125 мг/м2 для больных, не получающих противосудорожные препараты, и 340 мг/м2 – для получающих [18, 19]. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. В исследовании была убедительно продемонстрирована эффективность бевацизумаба в монотерапии.
Не выявлено статистически значимых различий в основных критериях эффективности между бевацизумабом и комбинацией бевацизумаба и иринотекана, медиана ОВ составила 9,2 и 8,7 мес соответственно, 6-месячная ВБП была 42,6 и 50,3% соответственно. Отмечена тенденция к увеличению частоты объективных ответов при использовании комбинации бевацизумаба и иринотекана по сравнению с монотерапией бевацизумабом (37,8 и 28,2% соответственно).

Ингибиторы ангиогенеза
в лечении ГБМ 1-й линии

Высокая эффективность бевацизумаба при рецидивах и прогрессировании ГБМ, способность антиангиогенной терапии к восстановлению нормального кровотока, уменьшение гипоксии и, таким образом, потенциальная способность ее к усилению чувствительности опухоли к ХЛТ и ЛТ [20, 21] явились предпосылками к включению бевацизумаба в программы ХЛТ. В исследовании A.Lai и соавт. 70 пациентов с впервые выявленной ГБМ получали бевацизумаб в комбинации с ХЛТ. Медианы ОВ и ВБП составили 19,6 и 13,6 мес соответственно, что было существенно выше показателей исторического контроля [22]. В похожем нерандомизированном исследовании II фазы [23] ХЛТ с темозоломидом и бевацизумабом (n=20) сравнивалась с аналогичным режимом без бевацизумаба (n=31) у больных с впервые диагностированной ГБМ. Уровень 6-месячной ВБП составил 78 и 52%, медиана ВБП – 17 и 7 мес, p<0,0001, 2-летняя ОВ была 57 и 6,5%,  медиана ОВ в группе ХЛТ с темозоломидом и бевацизумабом не была достигнута, в группе без бевацизумаба составила 17 мес. Крайне обнадеживающие результаты предварительных исследований послужили основанием для проведения 2 крупных рандомизированных многоцентровых исследований III фазы. Исследование AvaGlio проводилось в центрах вне США, а на территории США было осуществлено исследование Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0825 (рис. 4).4-4.jpgИсследования были задуманы в 2009 г. для оценки эффективности и безопасности бевацизумаба в комбинации со стандартной терапией (ЛТ + темозоломид) в лечении ГБМ 1-й линии. Оба исследования имеют на первый взгляд похожий дизайн. Но в отличие от AvaGlio в исследовании RTOG при стратификации подгрупп учитывалось наличие метилирования гена MGMT. Имелись важные отличия и в дизайне исследования. Если в AvaGlio больные получали бевацизумаб с первого дня ЛТ до прогрессирования или появления неприемлемой токсичности, то в RTOG 0825 бевацизумаб вводили начиная с 4-й недели ЛТ и завершали одновременно с прекращением поддерживающей фазы (12 курсов химиотерапии темозоломидом), а при прогрессировании допускался перевод больных, получавших плацебо, на бевацизумаб.
Основными целями исследования AvaGlio стали: ВБП (по оценке исследователей) и ОВ. Дополнительные цели: ВБП (по независимой оценке), одно- и двухлетняя выживаемость, качество жизни (EORTC QLQ-C30 и BN20),
безопасность. Всего в исследование был включен 921 пациент. Характеристика подгрупп указана в табл. 1.

4-t1.jpg

Непосредственная эффективность лечения представлена в табл. 2. Она оценивалась на основании модифицированных критериев Macdonald. При оценке непосредственной эффективности терапии за полный эффект считали исчезновение всех измеряемых и неизмеряемых очагов (на протяжении более 4 нед) при отсутствии других признаков прогрессирования (отсутствие новых очагов, отсутствие приема кортикостероидов, стабильный или с улучшением неврологический статус). Частичный ответ: уменьшение на 50% и более измеряемых очагов, определяемых как сумма двух перпендикуляров (на протяжении более 4 нед) при отсутствии прогрессирования заболевания (нет новых очагов, стабильные или снижающиеся дозы кортикостероидов, стабильный или с улучшением неврологический статус). Прогрессирование – появление хотя бы одного из следующих признаков: увеличение на 25% и более измеряемых очагов, однозначное прогрессирование неизмеряемых очагов, увеличение зоны FLAIR, появление новых очагов, нарастание неврологической симптоматики, необходимость увеличения дозы стероидов.

4-t2.jpg

В экспериментальной группе частота объективных ответов составила более 38%, что на 18% больше, чем в группе больных, получавших стандартную терапию (p<0,0001) [26]. В исследовании отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования заболевания на 4,4 мес (с 6,2 до 10,6 мес) в когорте получавших бевацизумаб (рис. 5).4-5-6-7.jpg
В числе больных, получавших бевацизумаб, 72% были живы в течение 1 года по сравнению с 66% в группе плацебо (p=0,049); 32% живы в течение 2 лет, в группе плацебо таких было 30% (p=0,235) [25]. Однако несмотря на увеличение ВБП, одногодичной выживаемости, различия в ОВ в 2 группах не достигли достоверных различий (отношение рисков – ОР 0,88, 95% доверительный интервал – ДИ 0,76–0,02; p=0,0987); рис. 6.
Оценка качества жизни в исследовании AvaGlio
Качество жизни является вторым по значимости показателем эффективности терапии у онкологических больных. В исследовании AvaGlio для оценки качества жизни были выбраны 5 шкал; 3 шкалы (общий статус здоровья, способность к физическому и социальному функционированию) оценивались с помощью опросника EORTC QLQ-C30 и 2 шкалы (моторные нарушения и коммуникационный дефицит) – по BN20. В исследовании удалось собрать полную и достоверную информацию, касающуюся качества жизни. Даже при прогрессировании более 50% больных заполнили опросники. Анализ результатов продемонстрировал достоверное увеличение времени до ухудшения статуса общего здоровья, физического, социального функционирования, моторного и коммуникационного дефицита у больных, получавших стандартную терапию в комбинации с бевацизумабом (рис. 7).
У пациентов в экспериментальной группе время до ухудшения статуса Карновского было больше (ОР 0,65, 95% ДИ 0,56–0,75; p<0,0001), дольше сохранялся статус Карновского ≥70 (9 мес vs 6 мес). Это указывает, что больные, получавшие стандартную терапию в комбинации с бевацизумабом, более длительное время были не зависимыми от посторонней помощи [27].
Отдельное внимание в исследовании было привлечено к проблеме использования кортикостероидов, последствия применения которых тяжело переносятся пациентами. Среди больных, применявших кортикостероиды на момент включения в исследование, в группе с бевацизумабом у 66% пациентов удалось их отменить, в когорте с плацебо – только у 47%. Очень демонстративными являются результаты применения бевацизумаба у больных, которые на момент начала исследования не принимали кортикостероиды, оказалось, что в экспериментальной группе время до начала приема кортикостероидов составило 12,3 мес, среди больных в группе сравнения – 3,7 мес (ОР 0,71, 95% ДИ 0,57–0,88; p=0,0018).
Результаты, полученные в AvaGlio, вступают в некоторое противоречие с исследованием RTOG 8505. В обоих исследованиях нет статистически значимых различий в ОВ, но в исследовании RTOG 8505 имелась лишь тенденция к увеличению времени до прогрессирования заболевания, и не выявлено улучшения качества жизни в группе больных, получавших бевацизумаб. Хочется обратить внимание на то, что эти исследования неодинаковые, видимо, особенностью дизайна исследования RTOG 8505 и объясняются различия в полученных результатах.
Однако существуют проблемы с интерпретацией и данных исследования AvaGlio. Основная претензия к результатам – лишь пограничное увеличение ОВ больных в экспериментальной группе. В AvaGlio не предусматривалось использование перекрестного дизайна, однако в группе плацебо 31% пациентов получали бевацизумаб при прогрессировании. Такое значительное число больных, получавших бевацизумаб при прогрессировании, могло повлиять на результаты исследования. В настоящее время уже практически невозможно избежать перекреста больных, таким образом, результаты исследования оценивают роль времени применения бевацизумаба, в начале лечения или при прогрессировании, а значит, помимо основного критерия – ОВ, необходимо учитывать и другие критерии эффективности терапии. Оценивая значимость исследования AvaGlio, необходимо помнить о клинических особенностях течения злокачественных опухолей головного мозга. ВБП играет значительно более важную роль при опухолях головного мозга, чем при злокачественных новообразованиях другой локализации. Головной мозг заключен в ограниченное пространство черепа, и прогрессирование заболевания очень часто сопровождается немедленным влиянием на когнитивные и моторные функции. В этой связи применение бевацизумаба в комбинации со стандартной терапией приводит не к простому увеличению ВБП, значение этого события намного шире, оно со всей очевидностью указывает на возможность сохранения качества жизни, увеличения функциональной независимости пациентов, снижения их зависимости от кортикостероидов.

Потенциальные предикторы эффективности применения бевацизумаба в ХЛТ4-7-8.jpg

Другая слабость исследования AvaGlio характерна практически для всех исследований с бевацизумабом. Заключается она в отсутствии четких предикторов, которые могли помочь выделить целевую когорту больных, где добавление бевацизумаба к терапии 1-й линии было бы абсолютно оправданно. В целом не вызывает сомнений, что часть пациентов получают преимущество при использовании бевацизумаба в комбинации с ХЛТ. Идентификация этих пациентов, поиск адекватного биомаркера, способного предсказать ответ на терапию, являются одной из важнейших задач. В настоящее время не полностью опубликованы результаты подгруппового анализа, которые могли бы пролить свет на эту проблему. Однако даже те данные, которые имеются в нашем распоряжении, позволяют сделать предварительные выводы. В исследовании RTOG 8505 выделена подгруппа опухолей, содержащих набор из 10 генов, характерных для ГБМ мезенхимального класса. В этой подгруппе бевацизумаб существенно повлиял на ОВ, увеличив ее с 10,4 мес в контрольной группе до 20,3 мес в группе с бевацизумабом (ОР 0,28), причем этот набор предсказывал ответ на терапию с бевацизумабом только в качестве первичного лечения, но не при прогрессировании заболевания. Помимо обнаружения потенциально положительных предикторов эффективности применения бевацизумаба, возможно, обнаружены отрицательные предикторы. Первое, что обращает на себя внимание, – в исследовании RTOG 8505 имелась тенденция к снижению ОВ у получавших бевацизумаб среди больных, в опухоли которых было выявлено метилирование гена MGMT (15,7 мес vs 25 мес; p=0,08) [24]. В исследовании AvaGlio мы можем обнаружить результаты, которые коррелируют с данными RTOG 8505. Анализ показывает, что практически во всех подгруппах, за исключением 3 (метилирование гена MGMT, возраст старше 70 лет, только биопсия), отмечено статистически значимое увеличение ВБП (рис. 8).
Avastin(A4)GKT.jpgТаким образом, возможность применения бевацизумаба у больных ГБМ с метилированным геном MGMT в терапии 1-й линии вызывает сомнение. И наоборот, когорта больных с неметилированным геном MGMT (по имеющимся данным, встречаются в 60,2% всех ГБМ), возможно, является целевой популяцией для применения бевацизумаба в комбинации с ХЛТ [28]. Во-первых, эти пациенты имеют неблагоприятный прогноз. Во-вторых, они отличаются резистентностью к ЛТ и алкилирующим химиопрепаратам. В исследовании EORTC 26981-22981 медиана выживаемости пациентов, опухоль которых содержала неметилированный ген MGMT, была 12,7 мес, у аналогичных пациентов, но с метилированным геном MGMT – 21,7 мес. Возможность использования статуса метилирования гена MGMT при селекции пациентов для ХЛТ с бевацизумабом была продемонстрирована в рандомизированном исследовании II фазы GLARIUS. В исследование включали больных с гистологически подтвержденной ГБМ при отсутствии метилирования гена MGMT. Контрольная группа получала стандартную ХЛТ с темозоломидом, экспериментальная группа (бевацизумаб/иринотекан) – бевацизумаб (10 мг/кг 1 раз в 2 нед) во время стандартного курса ЛТ, после чего проводилась поддерживающая терапия: бевацизумаб (10 мг/кг 1 раз в 2 нед) + иринотекан (125 мг/м2 1 раз в 2 нед – без противосудорожной терапии карбамазепином – или 340 мг/м2 с карбамазепином). В исследование включены 170 больных, 116 пациентов – в экспериментальную группу, 54 – в контрольную группу. Частота побочных эффектов укладывалась в пределы ожидаемых уровней. ВБП в течение 6 мес была достоверно выше в группе бевацизумаба/иринотекана (71,1%; 95% ДИ 58,1–80,8%), чем в контрольной (26,2%; 95% ДИ 13,1–41,4%; p<0,0001 long-rank test), медиана ВБП – выше в экспериментальной группе (9,74 мес vs
5,99 мес; p<0,001; ОР 0,30, 95% ДИ 0,19–0,48); рис. 9. Предварительные данные демонстрируют статистически значимое увеличение ОВ с 14,8 до 16,6 мес в экспериментальной группе (ОР 0,60, 95% ДИ 0,37–0,96; p=0,031) [30].

Клинические примеры
В Радиологическом центре ФГКУ ГВКГ им. акад. Н.Н.Бурденко накоплен богатый опыт комбинированной ХЛТ при первичных ГБМ и применения бевацизумаба при рецидивах глиальных опухолей ВСЗ. Высокая частота объективных ответов при использовании бевацизумаба, его способность крайне эффективно уменьшать отек головного мозга открывают удивительные перспективы интеграции его в лечение ГБМ 1-й линии. Опубликованные в 2013 г. результаты крупных рандомизированных исследований указывают на эффективность бевацизумаба в ХЛТ и именно у больных с неблагоприятным прогнозом, в том числе при ГБМ с мезенхимальным генетическим профилем, с отсутствием метилирования гена MGMT. В ситуациях, когда опухоль демонстрирует крайне агрессивное поведение, заключающееся в быстром до- и послеоперационном росте, формировании обширной зоны перитуморального отека, не отвечающего на гормональную терапию, бевацизумаб может оказаться препаратом выбора. Вне официально зарегистрированных показаний мы использовали бевацизумаб в тех случаях, когда опухоль вызывала гипертензионно-дислокационный синдром, выраженные неврологические расстройства, которые препятствовали, а иногда делали совершенно невозможным немедленное начало комбинированной ХЛТ. В этих случаях бевацизумаб применяли по сути по жизненным показаниям.

Клинический пример 1
Больной К. 39 лет. С начала февраля 2010 г. – головные боли в затылочной области давящего характера. Лечился амбулаторно без эффекта. С 08.03.2010 ухудшение состояния больного: усиление головных болей, появление рвоты. Бригадой скорой медицинской помощи доставлен в больницу с подозрением на транзиторную ишемическую атаку. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с внутривенным контрастированием от 15.03.2010 выявлено объемное образование правой лобной доли размерами 43,3×34,2 мм кистозно-солидного строения с массивной зоной перифокального отека, смещением срединных структур на 8 мм. В ФГКУ ГВКГ им. акад. Н.Н.Бурденко 22.03.2010 выполнена операция: костно-пластическая трепанация черепа в правой лобно-теменно-височной области, субтотальное удаление опухоли (интраоперационно – прорастание опухолью мозолистого тела). Гистологическое исследование – ГБМ.
В послеоперационном периоде – нарастание отечно-дислокационного синдрома, нарастание общемозговой симптоматики. При контрольной компьютерной томографии головного мозга 25.03.2010 сохранялось объемное образование правой лобно-теменной области кис­тозной плотности размером 39¥20¥16 мм с выраженным перифокальным отеком, затрагивающим лобно-теменно-височную долю, размером 88×65×62 мм, смещение срединных структур влево до 11 мм. При МРТ 26.03.2010 – смещение срединных структур до 15 мм. 31.03.2010 развились генерализованные судороги. Учитывая нарастание гипертензионно-дислокационного синдрома, 01.04.2010 по экстренным показаниям выполнена повторная операция: декомпрессивная трепанация черепа, ревизия ложа опухоли. Для продолжения лечения переведен в Радиологический центр. При поступлении в отделение: состояние больного тяжелое, явления гипертензионно-дислокационного синдрома, периодическая рвота, интенсивные головные боли. Осмотрен офтальмологом – застойные диски зрительных нервов. Проводимая на предыдущих этапах гормональная терапия – без эффекта. Учитывая высокий риск нарастания отека головного мозга с возможностью его вклинения, принято решение о начале ХЛТ в комбинации с бевацизумабом. С 12.05.2010 по 23.06.2010 – курс ЛТ на линейном ускорителе, разовая очаговая доза (РОД) – 2 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) – 60 Гр. Лечение на фоне пролонгированного курса: Темодал (темозоломид) 160  г/сут внутрь ежедневно, бевацезумаб – 920 мг внутривенно капельно в 1, 15, 29, 43-й дни. На следующий день после первого введения бевацизумаба разрешились головные боли, прекратилась рвота. В результате проводимого лечения достигнут частичный регресс опухоли, уменьшение перитуморального отека, статус Карновского с 2 поднялся до 0, больной полностью восстановил трудоспособность (рис. 10). Прогрессирование опухоли – в феврале 2012 г., время до прогрессирования – 23 мес. Всего больной прожил 25 мес, из них большую часть времени был полностью трудоспособен, социально активен.

Клинический пример 24-10-11.jpg
Больной Р., 23 года. 17.12.2012 впервые развился судорожный припадок с потерей сознания. Госпитализирован, судорожный припадок повторился. Доставлен в отделение интенсивной терапии центральной районной больницы. При МРТ от 19.12.2012 – в субконвекситальных отделах левой лобной доли, на границе с теменной долей, определяется кистозно-солидное объемное образование с нечеткими неровными контурами, размером 4,8¥4,5¥4,9 см, с явлениями умеренного трифокального отека вещества мозга, распространяется до колена внутренней капсулы. Образование незначительно смещает срединные структуры до 0,3 см. После введения контрастного вещества определяется выраженное неоднородное повышение интенсивности сигнала от солидного компонента выявленного объемного образования. С 30.12.2012 – нарастание речевых расстройств, слабости в правых конечностях. В нейрохирургическом центре ФГКУ ГВКГ им. акад. Н.Н.Бурденко МО РФ 14.01.2013 выполнена церебральная ангиография: картина слабоваскулярного объемного процесса в левой заднелобной области головного мозга. Операция 16.01.2013: декомпрессивная трепанация черепа в левой лобно-теменной области, удаление опухоли. Расширяющая пластика твердой мозговой оболочки. При гистологическом исследовании – ГБМ (Grade IV). Переведен в Радиологический центр госпиталя. Были отмечены стремительное нарастание неврологических расстройств: выраженный правосторонний гемипарез, моторная афазия, признаки внутричерепной гипертензии, серия повторных судорожных приступов. При МРТ 06.02.2013 – продолженный рост опухоли, нарастание отека головного мозга. Осмотр офтальмолога – застойные диски зрительных нервов. Учитывая невозможность начала ЛТ в условиях неконтролируемо нарастающей внутричерепной гипертензии и учащающихся судорожных приступов, несмотря на возрастающие дозы противосудорожных препаратов, было принято решение о начале химиотерапии темозоломидом в комбинации с бевацизумабом. Начат прием темозоломида 75 мг/м2 ежедневно, бевацизумаба – 7,5 мг/кг 1 раз в 2 нед. Через неделю от начала лечения отмечена положительная динамика: разрешился гипертензионно-дислокационный синдром, прекратились судорожные приступы, регрессировал гемипарез, что позволило с 11.02.2013 по 25.03.2013 безопасно осуществить курс ЛТ в РОД – 2 Гр, до СОД – 60 Гр. При контрольной МРТ от 17.04.2013 отмечен частичный регресс опухоли (рис. 11).
Пациент полностью восстановил работоспособность, практически полностью регрессировала неврологическая симптоматика (остались легкие элементы афазии), удалось прекратить прием дексаметазона. На момент написания статьи больной жив 8 мес без признаков прогрессирования заболевания.

Заключение
В течение последних 5 лет наши представления о роли и месте ингибиторов ангиогенеза в терапии злокачественных глиом значительно расширились. Добавление бевацизумаба к ХЛТ с темозоломидом статистически значимо увеличивает ВБП у больных с вновь диагностированной ГБМ на 4,4 мес и на 36% снижает ОР прогрессирования или смерти.
Получены данные о достоверном увеличении времени до ухудшения статуса Карновского, статуса глобального здоровья, физического, социального функционирования, моторного и коммуникационного дефицита у больных, получавших стандартную терапию в комбинации с бевацизумабом.
Лечение с использованием бевацизумаба было безопасным, побочные эффекты не отличались от ранее выявленных.
Обнаружены потенциальные предикторы эффективности бевацизумаба в комбинации со стандартной ХЛТ.
Предварительные данные многоцентрового рандомизированного исследовании II фазы GLARIUS демонстрируют преимущество комбинации бевацизумаба, иринотекана и ЛТ над стандартной ХЛТ с темозоломидом в группе больных, в опухоли которых не выявлено метилирования гена MGMT.
Официальная регистрация бевацизумаба в терапии
1-й линии позволит оказывать помощь даже тем пациентам, которым ранее мы могли предложить только симптоматическую терапию.

Список исп. литературыСкрыть список
1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2013. Atlanta, GA: Am Cancer Society 2013.
2. Kristiansen K, Hagen S, Kollevold T et al. Combined modality therapy of operated astrocytomas grade III and IV. Confirmation of the value of postoperative irradiation and lack of potentiation of bleomycin on survival time: a prospective multicenter trial of the Scandinavian Glioblastoma Study Group Cancer 1981; 47 (4): 649–52.
3. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352 (10): 987–96.
4. Stupp R, Hegi ME, Mason WP et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 2009; 10 (5): 459–66.
5. Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg 2001; 95: 190–8.
6. Nieder C, Adam M, Molls M, Grosu AL. Therapeutic options for recurrent high-grade glioma in adult patients: recent advances. Crit Rev Oncol Hematol 2006; 60: 181–93.
7. Brandes AA, Fiorentino MV. The role of chemotherapy in recurrent malignant gliomas: an overview. Cancer Invest 1996; 14: 551–9.
8. Wick W, Steinbach JP, Küker WM et al. One week on/one week off: A novel active regimen of temozolomide for recurrent glioblastoma. Neurology 2004; 62 (11): 2113–5.
9. Perry J, Mason W, Belanger K et al. The Temozolomide RESCUE study: a Phase II trial of continuous (28/28) dose-intense temozolomide (TMZ) after progression on conventional 5/28 day TMZ in patients with recurrent malignant glioma. Clin Oncol 2008; 26 (Suppl. 15). Abstr. 2010.
10. Plate KH, Breier G, Weich HA et al. Vascular endothelial growth factor is a potential tumour angiogenesis factor in human gliomas in vivo. Nature 1992; 359: 845–8.
11. Shweiki D, Itin A, Soffer D et al. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. Nature 1992; 359: 843–5.
12. Zagzag D, Zhong H, Scalzitti JM et al. Expression of hypoxia-inducible factor 1a in brain tumors: association with angiogenesis, invasion, and progression. Cancer 2000; 88 (11): 2606–18.
13. Louis DN. Molecular pathology of malignant gliomas. Annu Rev Pathol 2006; 1: 97–117.
14. Jain RK, di Tomaso E, Duda DG et al. Angiogenesis in brain tumours. Nat Rev Neurosci 2007; 8: 610–22.
15. Stark-Vance V: Bevacizumab and CPT-11 in the treatment of relapsed malignant glioma. Neuro Oncology 2005; 7: 369. Аbstr. 342.
16. Stark-Vance V. Bevacizumab and CPT-11 in the treatment of relapsed malignant glioma. Neuro Oncol 2005; 7: 369.
17. Pope WB, Lai A, Nghiemphu P et al. MRI in patients with high-grade gliomas treated with bevacizumab and chemotherapy. Neurol 2006; 66: 1258–60.
18. Vredenburgh JJ, Wefel J, Coughesy T et al. Clinical assessment of corticosteroid use and neurocognitive function in patients with glioblastoma at first or second relapse treated with bevacizumab in the BRAIN study. Eur J Cancer 2009; 7 (Suppl.): 495. Abstr O-8701.
19. Friedman HS, Prados MD, Wen PY et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009; Epub ahead of print.
20. Jain RK. Normalization of tumor vasculature: An emerging concept in antiangiogenic therapy. Science 2005; 307: 58–62.
21. Duda DG, Jain RK, Willett CG. Antiangiogenics: The potential role of integrating this novel treatment modality with chemoradiation for solid cancers. J Clin Oncol 2007; 25: 4033–42.
22. Lai A, Tran A, Nghiemphu PL et al. Phase II trial of bevacizumab plus temozolomide during and after radiation therapy for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2011; 29: 142–8.
23. Gruber ML, Raza S, Gruber D, Narayana A. Bevacizumab in combination with radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: update progression free survival, overall survival, and toxicity. J Clin Oncol 2009; 27 (Suppl.): 15s. Abstr. 2017.
24. Gilbert MR, Dignam J, Won M. RTOG 0825: Phase III double-blind placebo-controlled trial evaluating bevacizumab (Bev) in patients (Pts) with newly diagnosed glioblastoma (GBM). J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl.). Abstr. 1.
25. Chinot O, Wick W, Mason W et al. Phase III trial of bevacizumab added to standard radiotherapy and temozolomide for newly-diagnosed glioblastoma: Mature progression-free survival and preliminary overall survival results in AVAglio. Neuro Oncol 2012; 14 (Suppl.). Abstr. OT-03.
26. Wick W, Cloughesy TF, Nishikawa R et al. Tumor response based on adapted Macdonald criteria and assessment of pseudoprogression (PsPD) in the phase III AVAglio trial of bevacizumab (Bv) plus temozolomide (T) plus radiotherapy (RT) in newly diagnosed glioblastoma (GBM). 2013 ASCO Annual Meeting Presented 2013; Abstr. 2002.
27. Henriksson R, Bottomley A, Mason W et al. Progression-free survival (PFS) and health-related quality of life (HRQoL) in AVAglio, a phase III study of bevacizumab (Bv), temozolomide (T), and radiotherapy (RT) in newly diagnosed glioblastoma (GBM). 2013 ASCO Annual Meeting Presented 2013; Abstr. 2005.
28. Aldape KD, Jones G, Wang M et al. MGMT methylation testing in RTOG 0525: A phase III trial of newly diagnosed glioblastoma. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). J Clin Oncol 2009; 27 (15S): 2051. Suppl.
29. Sulman EP, Won M, Blumenthal DT et al. Molecular predictors of outcome and response to bevacizumab (BEV) based on analysis of RTOG 0825, a phase III trial comparing chemoradiation (CRT) with and without BEV in patients with newly diagnosed glioblastoma (GBM). J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl.). Аbstr. LBA2010.
30. Herrlinger U, Schaefer N, Steinbach JP et al. Bevacizumab, irinotecan, and radiotherapy versus standard temozolomide and radiotherapy in newly diagnosed, MGMT-nonmethylated glioblastoma patients: First results from the randomized multicenter GLARIUS trial. J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl.). Аbstr. LBA2000.
Количество просмотров: 2821
Предыдущая статьяАнтиангиогенная терапия диссеминированного колоректального рака
Следующая статьяТаргетная терапия метастатического рака желудка: клинический опыт успешного лечения пациента с рецидивом рака желудка

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир