Эверолимус: новые перспективы терапии гормонопозитивного рака молочной железы №04 2012

Онкология Современная онкология - Эверолимус: новые перспективы терапии гормонопозитивного рака молочной железы

Номера страниц в выпуске:16-21
Для цитированияСкрыть список
И.В.Колядина, Н.П.Макаренко, И.В.Поддубная . Эверолимус: новые перспективы терапии гормонопозитивного рака молочной железы. Современная онкология. 2012; 4: 16-21
Резюме
mTOR – ключевой сигнальный белок сигнального пути PI3K/Akt, блокада которого приводит к подавлению пролиферации клеток и повышает чувствительность опухолевой клетки к лекарственному и лучевому воздействию. Доля активирующих мутаций PI3K при раке молочной железы (РМЖ) достигает 40%, что свидетельствует о ее важности в канцерогенезе при данной патологии. Активация mTOR сигнального пути – ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии при РМЖ, а использование ингибиторов mTOR может восстанавливать чувствительность опухоли к эндокринной терапии. Эверолимус – избирательный ингибитор mTOR, нарушающий трансляцию кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к гипоксии. Эффективность и безопасность эверолимуса в лечении гормонопозитивного РМЖ изучена в крупных рандомизированных исследованиях. В исследовании TAMRAD показана высокая эффективность и хорошая переносимость комбинации тамоксифена с эверолимусом у пациенток с ER(+)HER2(-) РМЖ, резистентным к терапии ингибиторами ароматазы: клиническая эффективность комбинации значительно превысила таковую при монотерапии тамоксифеном (61% vs 42%), особенно у пациенток с вторичной гормонорезистентностью (74% vs 48%). Использование эверолимуса существенно увеличило время до прогрессирования болезни – 8,6 мес vs 4,5 мес и снизило риск дальнейшего прогрессирования на 46% для всех больных и на 54% – для пациенток с вторичной резистентностью к ингибиторам ароматазы. Исследование BOLERO-2 показало высокую эффективность использования комбинации эверолимуса и экземестана при ER(+)HER2(-) распространенном РМЖ, у пациенток в постменопаузе, предлеченных ингибиторами ароматазы. Показано убедительное увеличение медианы безрецидивной выживаемости (БРВ) при использовании эверолимуса. Важным является факт снижения риска дальнейшего прогрессирования распространенного процесса у пациенток, принимающих эверолимус: с висцеральными метастазами на 53%, без висцеральных метастазов на 59%. Исследование J.Baselga и соавт. показало еще одно перспективное направление использования эверолимуса – неоадъювантную терапию гормонопозитивного РМЖ. Препарат показал высокую клиническую эффективность, подтвержденную данными морфологического исследования опухоли.
Ключевые слова: сигнальный путь PI3K/Akt, резистентность к эндокринной терапии при РМЖ, ингибиторы mTOR, эверолимус, распространенный гормонопозитивный РМЖ.

Everolimus: new prospects for therapy of hormone-positive breast cancer
I.V.Kolyadina, N.P.Makarenko, I.V.Poddubnaya

Summary
mTOR is a key signaling protein in the PI3K/Akt signaling pathway whose blockage results in inhibition of cell proliferation and enhances the susceptibility of a tumor cell to drugs and radiation. The proportion of P13K mutations in breast cancer (BC) amounts up to 40%, which is suggestive of its importance in carcinogenesis in this pathology. Activation of the mTOR signaling pathway is a key adaptive mechanism for the development of resistance to endocrine therapy in BC and the use of mTOR inhibitors may restore tumor susceptibility to endocrine therapy. Everolimus is a selective mTOR inhibitor that impairs translation of the mRNAs coding for the major proteins involved in the regulation of a cellular cycle, glycolysis, and hypoxic adaptation. The efficacy and safety of everolimus in the treatment of hormone-positive BC have been investigated in large-scale randomized trials. The TAMRAD trial has shown that a combination of tamoxifen and everolimus is highly effective and well tolerated in patients with ER(+)HER2(-) BC-resistant to therapy with aromatase inhibitors: the clinical efficacy of the combination far exceeds that of tamoxifen monotherapy (61% vs 42%) particularly in patients with secondary hormone resistance (74% vs 48%). The use of everolimus considerably increased time to disease progression (8,6 months vs 4,5 months) and reduced the risk of further progression by 46% for all the patients and by 54% for patients with secondary resistance to aromatase inhibitors. The BOLERO-2 trial has indicated that a combination of everolimus and exemestane is highly effective in disseminated ER(+)HER2(-) BC, in postmenopausal patients pretreated with aromatase inhibitors. The use of everolimus showed a convincing increase in median relapse-free survival. The fact that the risk of further progression of the disseminated process reduces in everolimus-treated patients with and without visceral metastases by 53 and 59%, respectively, is of importance. The investigation conducted by J.Baselga
et al demonstrated another promising area for the use of everolimus – neoadjuvant therapy for hormone-positive BC. The drug displayed a high clinical efficacy as evidenced by a tumor morphological study.
Key words: PI3K/Akt signaling pathway, resistance to endocrine therapy in breast cancer, mTOR inhibitors, everolimus, disseminated hormone-positive breast cancer. 

Сведения об авторах
Колядина Ирина Владимировна – канд. мед. наук, ассистент каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ.
E-mail: irinakolyadina@yandex.ru
Макаренко Нинель Павловна – канд. мед. наук, доц. каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ
Поддубная Ирина Владимировна – д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАМН, зав. каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ

Существование любой клетки биологически обу­словлено тесным взаимодействием сигнальных путей, которые позволяют клетке правильно реагировать как на внешние, так и на внутренние факторы. Гормоны, факторы роста и цитокины, являющиеся внешними стимулами, взаимодействуют с соответствующими рецепторами на поверхности клетки, вызывают их димеризацию с аутофосфорилированием внутриклеточных доменов и последующей передачей импульса от рецептора к специальным сигнальным белкам. Результатом является активация киназных каскадов, передающих импульс к ядру клетки, и индукция факторов транскрипции регуляторных генов и циклинзависимых киназ. Злокачественная клетка характеризуется появлением ряда генетических нарушений, которые приводят к непрерывной и устойчивой стимуляции сигнальных путей, инициирующих клеточную пролиферацию, адгезию, инвазию, ангиогенез [1–3].
Механизм внутриклеточной передачи сигнала является многоэтапным, а клеточные сигнальные пути могут быть активированы на разных уровнях, находящихся ниже тирозинкиназных рецепторов [4]. Чаще всего это происходит в результате мутации онкогенов, кодирующих или регулирующих соответствующие элементы киназных каскадов: фосфатидилинозит-3-киназу (PI3K), митогенактивированную протеинкиназу (MAPK), raf-киназу, ras-белок, PTEN [5]. Изучение белка mTOR (mammalian target of rapamycin – мишень рапамицина млекопитающих) началось с открытия способности антибиотика рапамицина, применяемого в качестве иммунодепрессанта, подавлять пролиферацию опухолевых клеток [6, 7]. Впоследствии было установлено, что mTOR представляет собой ключевой сигнальный белок категории серинтреониновых протеинкиназ, участвующих в передаче сигнала по дистальной части пути PI3K/Akt [8]. Блокада mTOR приводит к подавлению пролиферативного сигнала и остановке клеточного деления в фазе G1, повышает чувствительность опухолевой клетки к лекарственному и лучевому воздействию [9]. Использование рапамицина в клинической онкологии ограниченно вследствие его высокой токсичности и низкой чувствительности ряда злокачественных опухолей к этому агенту. Были разработаны и прошли клинические исследования аналоги рапамицина (темсиролимус и эверолимус), обладающие значительно более высокой эффективностью и меньшей токсичностью [10, 11].
Предпосылками к изучению ингибиторов mTOR в клинической онкологии послужили данные о наличии мутации в супрессорном гене PTEN или активирующих мутаций в киназах PI3K и Akt при раке почки, раке молочной железы (РМЖ), немелкоклеточном раке легкого и раке яичника [12, 13]. Причем доля активирующих мутаций PI3K при РМЖ достигает 40%, что свидетельствует о ее важности в канцерогенезе при данной патологии [14].
Активация mTOR сигнального пути – ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии при РМЖ [15–19]. Исследования показали, что использование ингибиторов mTOR при РМЖ может восстанавливать чувствительность опухоли к эндокринной терапии [20–22].
Эверолимус (Афинитор, «Novartis», зарегистрирован в России в 2010 г.) является избирательным ингибитором mTOR, специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигналпреобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части РI3К/АКТ-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов. Ингибирование mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии) [23].
Полученные предклинические данные послужили основанием для проведения клинических исследований по изучению эффективности эверолимуса при гормонопозитивном РМЖ.

Эффективность эверолимуса при метастатическом гормонопозитивном РМЖ
Эффективность эверолимуса в лечении метастатического РМЖ представлена в 2 крупных рандомизированных исследованиях TAMRAD (Tamoxifen Plus Everolimus) и BOLERO-2 (Breast Cancer Trials of Oral Everolimus) [24–27].
Исследование TAMRAD – открытое рандомизированное исследование II фазы с включением 111 пациенток в постменопаузе с ER(+)HER2(-) метастатическим РМЖ, резистентным к ингибиторам ароматазы. Пациентки были рандомизированы в соотношении 1:1 на 2 группы: монотерапии тамоксифеном 20 мг в день (57 пациенток) и комбинированного лечения по схеме тамоксифен 20 мг + эверолимус 10 мг в день (54 пациентки). Лечение проводилось до прогрессирования болезни, развития непереносимой токсичности или отказа пациенток и прерывалось в случае появления нежелательных явлений 3 и 4-й степени. Первичной конечной точкой для оценки результатов исследования была клиническая эффективность спустя 6 мес от начала лечения, оцениваемая как суммарная доля полных (ПЭ) и частичных эффектов (ЧЭ), а также стабилизация болезни 6 мес и более. Противоопухолевый ответ оценивался для измеряемых очагов по шкале RECIST (версия 1.0.16), для неизмеряемых очагов (при поражении скелета) – по данным рентгенологического исследования и по динамике уровня опухолевого маркера СА 15-3. Вторичной конечной точкой являлись: время до прогрессирования, общая выживаемость (ОВ), объективный ответ (полный + частичный ответ), токсичность лечения. Для оценки эффекта от лечения проводилось комплексное обследование каждые 2 мес до 6 мес терапии, а затем каждые 3 мес (суммарно до 18 мес).

Оценка результатов исследования TAMRAD
В исследование включены 111 пациенток: группа тамоксифен + эверолимус (54 больных) и группа монотерапии тамоксифеном (57 пациенток) с марта 2008 г. по май 2009 г. Пациентки были хорошо сбалансированы в группах по клиническим характеристикам (возрасту, демографическим показателям, общему статусу), морфологическим характеристикам опухоли, измеряемым и неизмеряемым очагам и полученному ранее лекарственному лечению.
Медиана наблюдения за больными составила 23,7 мес (2,6–32,7 мес) в группе эверолимуса и 24,2 мес (0,9–36,2 мес) в группе монотерапии тамоксифеном. Медиана лечения: 6,2 мес (0,7–31 мес) в группе эверолимуса и 4,8 мес (0,7–27 мес) при использовании тамоксифена. Основные причины прекращения терапии: дальнейшее прогрессирование болезни (59% – группа эверолимуса и 86% – монотерапия тамоксифеном) и развитие нежелательных явлений (22% в группе эверолимуса и 7% в группе монотерапии).
Клиническая эффективность, оцененная спустя 6 мес от начала терапии, была значительно выше в группе эверолимуса (61% против 42%; р=0,045), включая по 5 случаев полных регрессий опухоли в каждой исследуемой группе. Интересно отметить, что уровень ответа при наличии измеряемых очагов в группах был идентичен (14 и 13%); при анализе в подгруппах с вторичной гормонорезистентностью уровень клинической эффективности был значительно выше у пациенток, получивших комбинированное лечение эверолимусом (74% vs 48% при монотерапии). При наличии первичной гормонорезистентности разница в результативности между группами существенно меньше – 46 и 36% соответственно. Время до прогрессирования в группе эверолимуса составило 8,6 мес (при монотерапии тамоксифеном только 4,5 мес; р=0,002), риск дальнейшего прогрессирования болезни при добавлении эверолимуса снижен на 46% для всех больных, но наибольший выигрыш (снижение риска дальнейшего прогрессирования на 54%) отмечен для пациенток с вторичной резистентностью к ингибиторам ароматазы.
Профиль переносимости лечения в 2 исследуемых группах был удовлетворительным: большинство нежелательных явлений было 1 и 2-й степени. Наиболее часто отмечены: утомляемость (72% в группе эверолимуса и 53% в группе монотерапии тамоксифеном), стоматит (56 и 7%), сыпь (44 и 7%), снижение аппетита (43 и 18%), диарея (39 и 11%). Среди проявлений гематологической токсичности 1–2-й степени отмечены: снижение гемоглобина (69% в группе эверолимуса и 35% при монотерапии тамоксифеном), снижение числа лимфоцитов (48 и 21% соответственно) и нейтропения (54 и 18% соответственно), что потребовало редукции дозы эверолимуса у 11 пациенток; но лишь у 3 больных лечение было прекращено из-за токсичности. Нежелательные явления 3 и 4-й степени были единичными и отмечены с одинаковой частотой в 2 исследуемых группах.
Таким образом, исследование TAMRAD показало высокую эффективность и хорошую переносимость комбинации тамоксифена с эверолимусом у пациенток с ER(+)HER2(-) РМЖ, резистентным к терапии ингибиторами ароматазы: клиническая эффективность комбинации значительно превысила таковую при монотерапии тамоксифеном (61% vs 42%), особенно у пациенток с вторичной гормонорезистентностью (74% vs 48%). Использование эверолимуса существенно увеличило время до прогрессирования болезни – 8,6 мес vs 4,5 мес и снизило риск дальнейшего прогрессирования на 46% для всех больных и на 54% – для пациенток с вторичной резистентностью к ингибиторам ароматазы.

Исследование BOLERO-2
В исследовании BOLERO-2 изучена эффективность и токсичность комбинации эверолимуса и стероидного инактиватора ароматазы экземестана. BOLERO-2 – международное рандомизированное двойное слепое исследование III фазы, включающее 724 пациентки с распространенным ER(+) РМЖ в постменопаузе с рецидивами болезни на фоне (или после) терапии нестероидными ингибиторами ароматазы. Исследование BOLERO-2 проводилось с июня 2009 г. по январь 2011 г. в 24 странах мира. Пациентки были рандомизированы в соотношении 2:1 на 2 группы: в 1-й группе 485 пациенток получали комбинированное лечение по схеме эверолимус 10 мг в день + экземестан 25 мг в день, во 2-й плацебо-контролируемой группе 239 пациенток получали лечение экземестаном. Пациентки были хорошо сбалансированы в группах по клиническим характеристикам (возрасту, расе, общему состоянию, локализациям метастазов), чувствительности к предшествующей эндокринотерапии, измеряемым и неизмеряемым очагам и полученному ранее лечению (рис. 1).
8-1.jpg

Оценка результатов

исследования BOLERO-2
При медиане наблюдения 18 мес при локальном анализе медиана БРВ значительно преобладала в группе эверолимуса: 7,8 мес против 3,2 мес; p<0,0001). Эти данные были подтверждены централизованным анализом (11,0 мес против 4,1 мес; p<0,0001). Причем было показано увеличение БРВ у пациенток при любых локализациях метастазов (с/без висцеральных метастазов, с костными проявлениями болезни), в том числе и у предлеченных больных.
Предварительный анализ ОВ, осуществленный в декабре 2011 г., показал незначительное увеличение медианы ОВ в группе эверолимуса по сравнению с плацебо-контролируемой группой, окончательный анализ ОВ будет проведен в конце 2013 г.
Медиана времени приема эверолимуса составила 23,9 нед (1–123 нед), и 81% пациенток получили запланированную дозу эверолимуса. Среди нежелательных проявлений при приеме эверолимуса отмечены стоматит (59%), сыпь (39%), утомляемость (37%), диарея (34%) и тошнота (31%), причем самыми частыми проявлениями токсичности 3 и 4-й степени были стоматит (8%), гипергликемия (5%), утомляемость (4%).
Таким образом, исследование BOLERO-2 показало высокую эффективность использования комбинации эверолимуса и экземестана при ER(+)HER2(-) распространенном РМЖ, у пациенток в постменопаузе, предлеченных ингибиторами ароматазы. Показано убедительное увеличение медианы БРВ при использовании эверолимуса – на 4,4 мес при локальном анализе и на 6,9 мес при централизованной оценке. Важным является факт снижения риска дальнейшего прогрессирования распространенного процесса у пациенток, принимающих эверолимус: с висцеральными метастазами на 53%, без висцеральных метастазов на 59%.

Эффективность эверолимуса
в неоадъювантной терапии гормонопозитивного РМЖ
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании II фазы J.Baselga и соавт. изучена эффективность и токсичность использования комбинации эверолимуса и летрозола в неоадъювантном лечении РМЖ [28]. В исследование включены 270 больных в постменопаузе операбельным ER(+)РМЖ из 68 центров Европы и США, которые были рандомизированы на 2 группы: комбинированного лечения (по схеме эверолимус 10 мг в день + летрозол 2,5 мг в день) и в группу плацебо + летрозол 2,5 мг ежедневно. Неоадъювантное лекарственное лечение осуществлялось в течение 4 мес перед радикальной операцией – мастэктомией или органосохраняющим лечением. Перед началом лекарственного лечения и спустя 2 нед после его начала пациенткам выполнялась биопсия опухоли молочной железы для оценки мутации PIK3CA и TP53, а также фармакодинамических изменений phospho-S6, cyclin D1, рецепторов прогестерона и Ki67 в процессе лечения.
В соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения оценивался клинический эффект (первичная конечная точка) на основании объективного осмотра (пальпации молочной железы), данных ультразвукового исследования (УЗИ) ежемесячно, маммографии спустя 2 и 4 мес от начала лечения. Токсичность лечения оценивалась согласно критериям нежелательных явлений NCI. Дизайн исследования представлен на рис. 2.
8-2.jpg
Оценка результатов исследования
В исследование включены 270 пациенток, из них 138 – в группу комбинированного лечения с эверолимусом и 132 больные – в контрольную группу: плацебо + летрозол. Лечение закончили 81,2% пациенток в группе эверолимуса и 90,9% – в контрольной группе. Основной причиной прерывания лечения в группе эверолимуса было развитие нежелательных явлений, а в контрольной группе – прогрессирование болезни. Пациентки, включенные в исследование, были сопоставимы по возрасту, расовой принадлежности, размеру опухоли, статусу регионарных лимфоузлов, гистологическому типу и степени анаплазии опухоли.
Клинический ответ, определяемый при пальпации и сонографии, был выше в группе комбинированного лечения эверолимусом по сравнению с контрольной группой (при пальпации – 68,1% против 59,1%; р=0,06, по данным УЗИ – 58,0% против 47,0%; р=0,03). По данным маммографии, эффект был идентичным: 36,2% (группа эверолимуса) и 39,4% (контрольная группа), р=0,7 (см. таблицу).
8t.jpg
На фоне лечения отмечалось снижение экспрессии cyclin D1 и рецепторов прогестерона в 2 исследуемых группах, но значимое падение phospho-S6 было отмечено в группе эверолимуса (рис. 2) [26]. Антипролиферативный эффект оценивался по уменьшению экспрессии Ki67 и был существенно выше при использовании эверолимуса по сравнению с контрольной группой (57% против 30%; p<0,01). Наличие мутации PIK3CA выявлено всего у 19 пациенток (в группе эверолимуса – 8, в контрольной группе – 11), отмечена корреляция между наличием мутации и лучшим антипролиферативным эффектом при использовании эверолимуса по сравнению с контрольной группой.
Профиль токсичности комбинации с эверолимусом отличался от контрольной группы. С наибольшей частотой отмечены стоматит (36,1%), сыпь (20,4%) и астения (17,5%), в контрольной группе частота этих нежелательных явлений составила 6,1, 7,6 и 9,8% соответственно. Среди гематологической токсичности в группе эверолимуса отмечены тромбоцитопения (18,2%), анемия (11,7%) и нейтропения (9,5%), аналогичные нежелательные явления в контрольной группе отмечены с гораздо меньшей частотой – 0,8, 0,8 и 1,5% соответственно. В плацебо-контролируемой группе преобладали приливы – 16,7% (10,9% в группе эверолимуса) и артралгии – 9,1% против 5,8% в группе эверолимуса. При использовании эверолимуса отмечены также гиперлипидемия (16,1%), гипергликемия (13,1%) и повышение печеночного фермента аланинаминотрансферазы (11,7%): аналогичные нежелательные явления в контрольной группе отмечены у 6,1, 3,0 и 3,8% соответственно. Таким образом, токсичность комбинации с эверолимусом была выше, но у подавляющего большинства пациенток нежелательные явления были 1 и 2-й степени и купировались при редукции дозы эверолимуса.
Таким образом, исследование J.Baselga и соавт. показало еще одно перспективное направление использования эверолимуса – неоадъювантную терапию гормонопозитивного РМЖ. Препарат показал высокую клиническую эффективность, подтвержденную данными морфологического исследования опухоли.
Представленные результаты рандомизированных исследований продемонстрировали высокую эффективность эверолимуса у больных в менопаузе при гормонопозитивном РМЖ, в том числе и у пациенток с гормонорезистентностью к ингибиторам ароматазы, хорошую переносимость препарата, что в сочетании с удобством применения и возможностью амбулаторного лечения делает весьма перспективным использование эверолимуса в клинической онкологии.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Yu H, Mohan S, Natarajan M. Radiation-triggered NF-kB activation is responsible for the angiogenic signaling pathway and neovascularization for breast cancer cell proliferation and growth. Breast Cancer (Auckl) 2012; 6: 125–35.
2. Cheng HT, Hung WC. Inhibition of lymphangiogenic factor VEGF-C expression and production by the histone deacetylase inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid in breast cancer cells. Oncol Rep 2012; 14.
3. Harquail J, Benzina S, Robichaud GA. MicroRNAs and breast cancer malignancy. An overview of miRNA-regulated cancer processes leading to metastasis. Cancer Biomark 2012; 1.
4. Shaw RJ, Cantley LC. Ras, PI(3)K and mTOR signalling controls tumor cell growth. Nature 2006; 441: 424–30.
5. Cheng JQ, Lindsley CW, Cheng GZ et al. The Akt/PKB pathway. Molecular target for cancer drug discovery. Oncogene 2005; 24: 7482–92.
6. Tanaka C, O’Reilly T, Kovarik JM et al. Identifying optimal biologic doses of Everolimus (RAD001) in patients with cancer based on the modeling of preclinical and clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic data. J Clin Oncol 2008; 26: 1596–602.
7. O’Reilly T, Vaxelaire J, Muller M et al. In vivo activity of RAD001, an orally active rapamycin derivative, in experimental tumor models. Proc Am Assoc Cancer Res 2002; 43: 71. Abstr. 359.
8. Stoica GE, Franke TF, Wellstein A et al. Estradiol rapidly activates Akt via the ErbB2 signaling pathway. Mol Endocrinol 2003; 17: 818–30.
9. Ellard S, Gelmon KA, Chia S et al. A randomized phase II study of two different schedules of RAD001C in patients with recurrent/metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 141s. Abstr. 3513.
10. Yao JC. Neuroendocrine tumors. Molecular targeted therapy for carcinoid and islet-cell carcinoma. Best Pract Res Clin Endocrin Metab 2007; 21: 163–72.
11. Motzer RJ, Escudier BJ, Ouard S et al. RAD001 plus best supportive care (BSC) vs BSC plus placebo in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC) that has progressed on VEGFr-TKI therapy. Results from a randomized, double-blind, multicenter phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 256s. Abstr. LBA5026.
12. Vogelzang NJ, Bhor M, Liu Z et al. Everolimus vs temsirolimus for advanced renal cell carcinoma: use and use of resources in the US Oncology Network. Clin Genitour Canc 2012; 11 (12): 1558–7673.
13. Dong LX, Sun LL, Zhang X et al. Negative regulation of mTOR activity by LKB1-AMPK signaling in non-small cell lung cancer cells. Acta Pharmacol Sin 2012.
14. Isakoff SJ, Engelman JA, Irie HY et al. Breast cancer associated PI3KCA mutations are oncogenic in mammary epithelial cells. Cancer Res 2006; 65: 10 992–11 000.
15. Kurokawa H, Lenferink AE, Simpson JF et al. Inhibition of HER2/neu (erbB-2) and mitogenactivated protein kinases enhances tamoxifen action against HER-2-overexpressing, tamoxifen-resistant breast cancer cells. Cancer Res 2000; 60: 5887–94.
16. Kurokawa H, Arteaga CL. ErbB (HER) receptors can abrogate antiestrogen action in human breast cancer by multiple signaling mechanisms. Clin Cancer Res 2003; 9: 511–5s.
17. Stoica GE, Franke TF, Wellstein A et al. Heregulin-b1 regulates the estrogen receptor-gene expression and activity via the ErbB2/PI 3-K/Akt pathway. Oncogene 2003; 22: 2073–87.
18. Perez-Tenorio G, Stal O. Activation of Akt/PKB in breast cancer predicts a worse outcome among endocrine treated patients. Br J Cancer 2002; 86: 540–5.
19. Tokunaga E, Kataoka A, Kimura Y et al. The association between Akt activation and resistance to hormone therapy in metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2006; 42: 629–35.
20 Yue W, Fan P, Wang J et al. Mechanisms of acquired resistance to endocrine therapy in hormone-dependent breast cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 106: 102–10.
21 Miller TW, Hennessy BT, Gonzalez-Angulo AM et al. Hyperactivation of phosphatidylinositol-3 kinase promotes escape from hormone dependence in estrogen receptor-positive human breast cancer. J Clin Invest 2010; 120: 2406–13.
22 Santen RJ, Song RX, Zhang Z et al. Adaptive hypersensitivity to estrogen. Mechanisms and clinical relevance to aromatase inhibitor therapy in breast cancer treatment. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 95: 155–65.
23 Lane HA, Wood JM, McSheehy PM et al. MTOR inhibitor RAD001 (Everolimus) has antiangio-genic/vascular properties distinct from a VEGFR tyrosine kinase inhibitor. Clin Cancer Res 2009; 15: 1612–22.
24. Bachelot Th, Bourgier C, Cropet C et al. Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors. A GINECO Study. J Clin Oncol 2012; 30 (22): 2718–24.
25. Beck TJ, Rugo HS, Howard A et al. BOLERO-2: health-related quality-of-life in metastatic breast cancer patients treated with everolimus and exemestane vs exemestane. Abstr. ASCO 2012.
26 Piccart M, Baselga J, Noguchi S et al. Poster P6-04-02 final progression-free survival analysis of BOLERO-2. A phase III trial of everolimus for postmenopausal women with advanced breast cancer. San Antonio Breast Cancer Sympos 2012; 4–8.
27. Rugo HS, Pritchard KI, Gnant M et al. Everolimus (EVE) for postmenopausal women with advanced breast cancer (ABC) refractory to Letrozole or Anastrozole: long-term efficacy and safety results of the BOLERO-2 trial. Abstr. 253. 8th European Breast Cancer Conference. Vienna, Austria 2012.
28. Baselga J, Semiglazov V, van Dam P et al. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus Letrozole compared with placebo plus Letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27 (16): 2630–7.
Количество просмотров: 1486
Предыдущая статьяРаковые регистры. Часть 4. Российский регистр «Лимфопролиферативные заболевания»
Следующая статьяОпыт применения капецитабина в неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы

Поделиться ссылкой на выделенное