Фулвестрант в эндокринной терапии рецидивирующего и метастатического рака молочной железы №04 2016

Онкология Современная онкология - Фулвестрант в эндокринной терапии рецидивирующего и метастатического рака молочной железы

Номера страниц в выпуске:23-26
Для цитированияСкрыть список
Л.Ю.Владимирова. Фулвестрант в эндокринной терапии рецидивирующего и метастатического рака молочной железы. Современная онкология. 2016; 04: 23-26
Гормонотерапия рецидивирующего рака молочной железы (РМЖ) и метастатического РМЖ располагает достаточно широким спектром лекарственных воздействий. Однако в настоящее время актуальным является вопрос последовательности эндокринотерапии метастатического гормонопозитивного РМЖ в отсутствие висцерального криза. В рекомендациях различных профессиональных сообществ не содержится явных предпочтений в пользу выбора какой-либо конкретной эндокринной терапии или определенной последовательности лечения. По данным, которыми мы располагаем в настоящее время, оптимальной последовательностью терапии при условии отсутствия резистентности к эндокринотерапии и висцерального криза будет являться следующая: 1-я линия – фулвестрант 500 мг, 2-я – ингибиторы ароматазы (например, анастрозол), 3-я – тамоксифен. Решение о выборе терапии должно быть основано на характеристиках не только опухоли, но и пациентки. При этом следует учитывать возраст больной, длительность интервала без проявлений заболевания после адъювантной терапии, характер поражения и вовлеченность в процесс внутренних органов, сопутствующие заболевания, токсические проявления предполагаемых режимов, доступность и стоимость препаратов.
Ключевые слова: фулвестрант, анастрозол, метастатический рак молочной железы.
lubovurievna@gmail.com
Для цитирования: Владимирова Л.Ю. Фулвестрант в эндокринной терапии рецидивирующего и метастатического рака 
молочной железы. Современная Онкология. 2016; 18 (4): 23–26.

Fulvestrant in endocrine therapy of recurrent and metastatic breast cancer

L.Yu.Vladimirova
Rostov Research Institute of Oncology. 344037, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 14-ia Liniia, d. 63



Hormone therapy of recurrent and metastatic breast cancer has a wide range of drugs possessing different medical effects. However, the main problem is the sequence of endocrine therapy of hormone receptor-positive metastatic BC in the absence of visceral crisis, nowadays. The recommendations of the different professional communities do not contain visible preference in favor of the choice of any specific endocrine therapy or specific treatment sequence. According to the information we have received, at present the optimal treatment path, in the absence of resistance to endocrine therapy and visceral crisis, will be the following: line 1 – fulvestrant 500 mg; line 2 – AIs (for example anastrozole); line 3 – tamoxifen. The choice of the therapy must be based on the characteristics of not only the tumor, but also the patient. One should take into account the age of the patient, the duration of the interval without disease symptoms after adjuvant chemotherapy, the type of the damage and the involvement of internal organs in the process, the presence of concomitant diseases, toxic manifestations of chemotherapy regimens, the price and availability of the drugs.
Key words: fulvestrant, anastrozole, metastatic breast cancer.
lubovurievna@gmail.com
For citation: Vladimirova L.Yu. Fulvestrant in endocrine therapy of recurrent and metastatic breast cancer. Journal of Modern Oncology. 2016; 18 (4):  23–26.
Гормонотерапия рецидивирующего рака молочной железы (РМЖ) и метастатического РМЖ (мРМЖ) располагает достаточно широким спектром лекарственных воздействий. У женщин в постменопаузе возможно использование нестероидных ингибиторов ароматазы – НИА (анастрозол или летрозол), стероидных ингибиторов ароматазы – ИА (эксеместан), модуляторов эстрогеновых рецепторов (ЭР) в сыворотке – SERM (тамоксифен или торемифен), антагониста ЭР (фулвестрант), прогестинов (мегестрол ацетат), андрогенов и высоких доз эстрогенов. Кроме того, в последнее время было предложено использование ряда комбинаций, в частности эксеместана с эверолимусом, палбоциклиба с фулвестрантом или летрозолом.
Некоторые исследования, проведенные у женщин в менопаузе, показали, что результаты лечения ИА и тамоксифеном мало отличаются [1–4]. Кохрановский обзор также показал небольшие преимущества ИА над другими видами гормонотерапии [5]. Рандомизированное исследование 
III фазы, в котором сравнивали тамоксифен с эксеместаном у больных в 1-й линии лечения мРМЖ в постменопаузе, показало отсутствие достоверных различий в выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) в 2 исследуемых группах [3]. Было показано, что фулвестрант в дозировке 250 мг по эффективности не уступает анастрозолу после прогрессии на тамоксифене [6, 7].
Порядка 8% случаев РМЖ в Российской Федерации выявляются лишь на IV стадии заболевания [8]. Около 3500 случаев будут характеризоваться положительным статусом рецепторов к эстрогену и/или прогестерону [9]. В качестве препаратов для пациенток с мРМЖ, получающих гормональное лечение впервые, в настоящее время применяются зарегистрированные в РФ антиэстрогены (тамоксифен) и ИА III поколения (анастрозол, летрозол и эксеместан). При этом ИА имеют преимущество перед тамоксифеном по времени до прогрессирования у пациенток, не получавших гормональную терапию ранее, хотя статистически значимых различий в ОВ в исследованиях достигнуто не было [3, 10].
В рандомизированном исследовании FIRST II фазы, в котором участвовали 205 больных мРМЖ, было проведено сравнение анастрозола и фулвестранта в дозировке 500 мг [11, 12]. Первичный анализ показал, что общий ответ на фулвестрант был сопоставим с результатами лечения анастрозолом (36% vs 35,5%, p=0,947). В этом исследовании использовали более высокую нагрузочную дозу фулвестранта 500 мг каждые 2 нед трижды, а затем по 500 мг ежемесячно. Была получена более высокая медиана времени до прогрессии – 23,4 мес на фулвестранте против 13,1 мес на анастрозоле (р=0,0496) [12]. Медиана ОВ также была выше на фулвестранте по сравнению с анастрозолом (54,1 мес vs 48,4 мес, р=0,041) [13].
Полученные данные послужили поводом к продолжению исследований. Проспективное исследование FALCON III фазы продемонстрировало значительное увеличение ВБП на фулвестранте (500 мг) в сравнении с анастразолом (1 мг) в качестве 1-й линии гормональной терапии у пациенток с распространенным гормоночувствительным (HR+) РМЖ в постменопаузе, ранее не получавших гормональную терапию [14]. Результаты эффективности детально представлены в табл. 1.
Лечебный эффект на ВБП наблюдался во всех заранее запланированных подгруппах, включая пациентов с:
а) измеримыми и неизмеримыми очагами на момент начала исследования;
б) местно-распространенным заболеванием и метастатической болезнью;
в) использованием бисфосфонатов на момент начала исследования;
г) предшествовавшей химиотерапией.
По данным клинических исследований показано, что применение ИА позволяет улучшить ВБП на 3–4 мес по сравнению с тамоксифеном. В исследовании FALCON выявлено дополнительное увеличение ВБП еще на 2,8 мес по сравнению с ИА анастрозолом (рис. 1).
Исследование II фазы фулвестранта в постменопаузе при мРМЖ после прогрессии на терапии ИА продемонстрировало возможность частичного ответа у 14,3%, а также стабилизации заболевания в течение 6 мес у 20,8% больных [15]. Кроме того, в исследовании III фазы у женщин с гормонопозитивным РМЖ в постменопаузе, было показано, что после прогрессирования на НИА эффект на эксеместане сопоставим с фулвестрантом (32,2% vs 31,5%, р=0,853) [16]. Однако в этом исследовании фулвестрант назначали в нагрузочной дозе 500 мг, а далее 250 мг 14, 28-й день и далее ежемесячно, что не соответствует современной практике использования фулвестранта только в дозировке 500 мг.
В исследовании CONFIRM III фазы у больных ЭР-позитивным РМЖ сравнивали дозы фулвестранта 500 мг каждые 2 нед трижды, а далее по 500 мг 1 раз в месяц против ежемесячного использования фулвестранта в дозе 250 мг. Результатом явилось улучшение ВБП при использовании режима в 500 мг (р=0,006) [17]. Это показало возможность более длительных ответов на более высокую дозу фулвестранта. Окончательный анализ показал, что фулвестрант в этой дозе позволил увеличить медиану ОВ на 4,1 мес (26,4 мес vs 22,3 мес, р=0,02), а также снизить риск смерти на 19% [18]. Кроме того, были проведены исследования у нелеченых постменопаузальных больных мРМЖ с гормонопозитивным вариантом, в которых сравнивали комбинацию фулвестранта и анастрозола с монотерапией анастрозолом. Результаты оказались противоречивыми. В исследовании FACT преимуществ комбинации над монотерапией по времени до прогрессирования не получено [19]. Другое исследование (SO226): ВБП (р=0,007) и ОВ (р=0,049) были достоверно выше на комбинации анастрозола с фулвестрантом [20]. Подгрупповой анализ показал, что наибольший выигрыш получили больные, которые предварительно не получали лечение тамоксифеном. Причина различий в результатах этих исследований непонятна.
Было проведено исследование III фазы эффективности монотерапии фулвестранта и его комбинации с анастрозолом или эксеместаном у больных мРМЖ при приобретенной резистентности к НИА [21]. Адъювантное лечение ИА получили 18% больных с медианой 27,9 мес и далее по поводу местно-распространенного и мРМЖ – 82% с медианой 19,3 мес. Медиана ВБП была 4,8, 4,4 и 3,4 мес у больных на монотерапии фулвестрантом, комбинации фулвестранта и анастрозола и фулвестранта и эксеместана соответственно. При этом отличий по общему ответу, клинической пользе и ОВ не получено. Это демонстрирует, что при развитии резистентности на НИА результаты лечения только фулвестрантом аналогичны его комбинации с ИА, и показывает отсутствие необходимости их комбинации в этих случаях.
По данным последних исследований, эффективность продемонстрировали комбинации гормонотерапии и таргетных препаратов, воздействующие на альтернативные сигнальные пути. Например, палбоциклиб – высокоселективный ингибитор CDK 4/6 киназы, также был использован в комбинациях с гормонотерапией при эстрагенпозитивном мРМЖ. Кроме комбинации с летрозолом, была предложена комбинация с фулвестрантом. Было проведено исследование III фазы (PALOMA-3), в котором сравнили комбинацию фулвестранта с палбоциклибом и монотерапию фулвестрантом у пре- и постменопаузальных женщин рецептор-позитивных, HER2-отрицательном мРМЖ после прогрессии на предшествующей гормонотерапии. Нелеченые пре- и постменопаузальные пациентки получали гозерелин. Медиана ВБП составила 9,2 мес на комбинации по сравнению с монотерапией фулвестрантом – 3,8 (р<0,000001) [22]. Нежелательные явления 3–4-й степени комбинации фулвестранта с палбоциклибом были прежде всего представлены нейтропенией с низкой частотой фебрильных нейтропений (0,6%) в обеих группах. Результаты по ОВ еще не опубликованы [18]. Эта комбинация палбоциклиба и фулвестранта была одобрена в дополнение к комбинации палбоциклиб + летрозол у женщин с гормонопозитивным, HER2-негативным мРМЖ после прогрессии на гормонотерапии (1-я категория согласно рекомендации NCCN).
У больных как в пре-, так и постменопаузе, отвечающих на эндокринные воздействия, клинически оправдано последовательное использование вариантов гормонотерапии по мере прогрессирования заболевания. Получение ответа в виде уменьшения опухоли или длительной стабилизации заболевания является клинически оправданным.
В настоящее время актуальным является вопрос последовательности эндокринотерапии гормонопозитивного мРМЖ в отсутствие висцерального криза. В рекомендациях различных профессиональных сообществ не содержится явных предпочтений в пользу выбора какой-либо конкретной эндокринной терапии или определенной последовательности лечения. Текущими руководствами в США и ЕС различные варианты эндокринотерапии рекомендуются в качестве равноправных альтернатив [23, 24].
Последние исследования FALCON (фулвестрант vs анастрозол) и PALOMA-2 (палбоциклиб + летрозол vs летрозол), продемонстрировавшие положительные результаты, позволяют предположить, что опции терапии в 1-й линии в ближайшем будущем значительно расширятся.
При выборе терапии основными критериями становятся профиль безопасности и эффективность препаратов, а также их доступность. Но в случае с эндокринотерапией появляется дополнительный критерий – эффективность последующих линий. С чего начать, чтобы отсрочить назначение химиотерапии и продлить качественную жизнь пациентки? Рассмотрим несколько вариантов (рис. 2).
При начале терапии тамоксифеном возможно достижение 6 мес ВБП [25]. После тамоксифена показали свою эффективность фулвестрант 250 мг и анастрозол 1 мг [26, 27]. Особый интерес представляет подгрупповой анализ исследования CONFIRM, где фулвестрант в подгруппе после терапии тамоксифеном продемонстрировал значительное увеличение ВБП и ОВ [28] (табл. 2).
По данным того же исследования, после фулвестранта в 80% случаев были назначены ИА, и клинический ответ на ИА, назначенные после фулвестранта, составил 39,8% [28].
Таким образом, при 1-й линии терапии тамоксифеном при условии отсутствия резистентности к эндокринотерапии и висцерального криза во 2-й линии оптимально назначить фулвестрант, а в 3-й линии – ИА.
Рассмотрим второй вариант: в 1-й линии назначают ИА. По данным последних исследований, при назначении анастрозола в 1-й линии у впервые выявленных больных ЭР+ мРМЖ возможно достижение 13,8 мес ВБП. После ИА при отсутствии резистентности к ним возможно назначение фулвестранта, тамоксифена, комбинации эверолимус + эксеместан, комбинации палбоциклиб + фулвестрант. Согласно рекомендациям NCCN при лечении мРМЖ предпочтительны режимы с меньшей токсичностью, и, учитывая в том числе и доступность препаратов, предпочтительнее будет монотерапия. Фулвестрант зарегистрирован в РФ после терапии антиэстрогенами, следовательно, после прогрессирования на ИА возможно рассмотреть назначение тамоксифена.
Таким образом, при 1-й линии терапии ИА при условии отсутствия резистентности к эндокринотерапии и висцерального криза во 2-й линии оптимально назначить тамо-ксифен, а в 3-й – фулвестрант.
Рассмотрим третий вариант – в 1-й линии назначают фулвестрант. На данный момент в РФ зарегистрирован фулвестрант в 1-й линии после адъювантной терапии тамоксифеном, но результаты исследования FALCON позволяют предположить регистрацию этого препарата в 1-й линии у больных мРМЖ, не получавших ранее эндокринотерапию. При назначении фулвестранта в 1-й линии у впервые выявленных больных ЭР+ мРМЖ возможно достижение 16,6 мес ВБП. Данные по ОВ в исследовании FALCON еще незрелые (31% событий), но в исследовании II фазы FIRST ОВ в группе фулвестранта была достоверно выше, чем в группе анастрозола (54,1 и 48,4 мес соответственно, ОР 0,70; 95% ДИ 0,50–0,98; p=0,04), что свидетельствует о влиянии назначения препарата в более ранней линии терапии на результат всего лечения [10]. По данным исследователей, общий клинический эффект на последующей (2-й) линии терапии был сопоставим в обеих группах (41,2% в группе фулвестранта и 42,0% в группе анастрозола соответственно) [9]. К сожалению, отсутствуют данные по прямому сравнению тамоксифена и ИА после терапии фулвестрантом, однако в ряде исследований анастрозол показал преимущество в ВБП по сравнению с тамоксифеном [3, 24].
Таким образом, при 1-й линии оптимально назначить фулвестрант при условии отсутствия резистентности к эндокринотерапии и висцерального криза, во 2-й линии – ИА, а в 3-й – тамоксифен.
К сожалению, на данный момент недостаточно информации об эффективности эндокринотерапии после комбинации палбоциклиб + летрозол, также нет результатов и ОВ. Поэтому еще предстоит определить оптимальную последовательность терапии после данной комбинации.

Заключение

Совокупность данных, полученных в исследованиях FALCON и FIRST, говорит о превосходстве фулвестранта над ИА по эффективности в качестве 1-й линии эндокринной терапии у женщин с гормонопозитивным мРМЖ. Это позволяет считать, что в ближайшем будущем подходы к терапии больных гормонопозитивным мРМЖ, не получавших ранее эндокринотерапию, должны претерпеть изменение. По данным, которыми мы располагаем в настоящее время, оптимальной последовательностью терапии при условии отсутствия резистентности к эндокринотерапии и висцерального криза будет являться следующая:

• 1-я линия – фулвестрант 500 мг;
• 2-я линия – ИА (например, анастрозол);
• 3-я линия – тамоксифен.
Решение о выборе терапии должно быть основано на характеристиках не только опухоли, но и пациентки. При этом следует учитывать возраст больной, длительность интервала без проявлений заболевания после адъювантной терапии, характер поражения и вовлеченность в процесс внутренних органов, сопутствующие заболевания, токсические проявления предполагаемых режимов, доступность и стоимость препаратов.
Владимирова Любовь Юрьевна – д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии №1 ФГБУ РНИОИ. E-mail: lubovurievna@gmail.com
Список исп. литературыСкрыть список
1. Bonneterre J, Thurlimann B, Robertson JF et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. J Clin Oncol 2000; 18: 3748–57.
2. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M et al. Anastrozole is to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol 2000; 18: 3758–67.
3. Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV et al. Phase III study comparing exemestane with tamoxifen as first-line treatment of metastatic breast cancer in postmenopausal women: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2008; 26: 4883–90.
4. Vergote I, Bonneterre J, Thurlimann et al. Randomised study of anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women. Eur J Cancer 2000; 36 (Suppl. 4): S84–85.
5. Gibson L, Lawrence D, Dawson C, Bliss J. Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2009.
6. Howell A, Robertson JFR, Albano JQ et al. Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–403.
7. Osborne CK, Pippen J, Jones SE et al. Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–95.
8. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2015 году. М.: МНИОИ им. П.А.Герцена, 2016. / Kaprin A.D., Starinskii V.V., Petrova G.V. Zlokachestvennye novoobrazovaniia v Rossii v 2015 godu. M.: MNIOI im. P.A.Gertsena, 2016. [in Russian]
9. Anderson WF et al. Estrogen receptor breast cancer phenotypes in the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Breast Cancer Res Treat 2002; 76 (1): 27–36.
10. Reinert T, Barrios CH. Optimal management of hormone receptor positive metastatic breast cancer in 2016. Ther Adv Med Oncol 2015;
7 (6): 304–20.
11. Robertson JF, Llombart-Cussac A, Rolski J et al. Activity of fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg as first-line treatment for advanced breast cancer: results from the FIRST study. J Clin Oncol 2009; 27: 4530–5.
12. Robertson JF, Lindemann JP, Llombart-Cussac A et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for the first-line treatment of dvanced breast cancer: follow-up analysis from the randomized 'FIRST' study. Breast Cancer Res Treat 2012; 136: 503–11.
13. Ellis MJ, Llombart-Cussac A, Feltl D et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for the first-line treatment of dvanced breast cancer: Overall survival analysis from the phase II FIRST study. J Clin Oncol 2015; 33: 3781–7.
14. Robertson JF, Bondarenko IM, Trishkina E et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2017; 17; 388 (10063): 2997–3005. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32389-3. Epub 2016 Nov 29.
15. Ingle JN, Suman VJ, Rowland KM et al. Fulvestrant in women with advanced breast cancer after progression on prior aromatase inhibitor therapy: North Central Cancer Treatment Group Trial N0032. J Clin Oncol 2006; 24: 1052–6.
16. Chia S, Gradishar W, Mauriac L et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol 2008; 26: 1664–70.
17. Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L et al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 4594–600.
18. Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L et al. Final overall survival: fulvestrant 500 mg vs 250 mg in the randomized CONFIRM trial. J Natl Cancer Inst 2014; 106: djt337.
19. Bergh J, Jonsson PE, Lidbrink EK et al. FACT: an open-label randomized phase III study of fulvestrant and anastrozole in combination compared with anastrozole alone as first-line therapy for patients with receptor-positive postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 1919–25.
20. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS et al. Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012; 367: 435–44.
21. Johnston SR, Kilburn LS, Ellis P et al. Fulvestrant plus anastrozole or placebo versus exemestane alone after progression on non-steroidal aromatase inhibitors in postmenopausal patients with hormone-receptor-positive locally advanced or metastatic breast cancer
(SoFEA): a composite, mulicentre, phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2013; 14: 989–98.
22. Turner NC, Ro J, Andre F et al. Palbociclib in hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl Med 2015; 373: 209–19.
23. Cardoso F, Costa A, Norton L et al. ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Ann Oncol 2014.
24. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 2.2016. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ breast.pdf. Accessed 17.07.2016.
25. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y et al. Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2003; 1; 21 (11): 2101–9.
26. Howell A, Pippen J, Elledge RM et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma: a prospectively planned combined survival analysis of two multicenter trials. Cancer 2005;104: 236–9.
27. Robertson J, Osborne CK, Howell A et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women: a prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003; 98: 229–38.
28. Faslodex Summary of Product Characteristics. URL: http://www. ema.europa.eu/ema/
Количество просмотров: 2423
Предыдущая статьяПрименение ингибитора PARP олапариба в клинической практике лечения рака яичников
Следующая статьяТерапия больных немелкоклеточным раком легкого в Российской Федерации: исследование EPICLIN-Lung

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир