Хирургическое лечение и клинико-морфологическая характеристика больных нейроэндокринными новообразованиями желудка №04 2016

Онкология Современная онкология - Хирургическое лечение и клинико-морфологическая характеристика больных нейроэндокринными новообразованиями желудка

Номера страниц в выпуске:34-41
Для цитированияСкрыть список
В.Ю.Бохян1, И.Н.Перегородиев1, В.В.Делекторская1, П.П.Архири1,2, И.С.Стилиди1,2. Хирургическое лечение и клинико-морфологическая характеристика больных нейроэндокринными новообразованиями желудка. Современная онкология. 2016; 04: 34-41
Термин «нейроэндокринные новообразования желудка» объединяет в себе широкий перечень опухолей с различным вариантом клинического течения и прогноза. Все они систематизируются с помощью трех общепринятых классификаций: Всемирной организации здравоохранения, клинико-морфологической, TNM (классификации ENETs для высокодифференцированных опухолей и UICC – для низкодифференцированных). Вопросы лечения нейроэндокринных новообразований желудка до сих пор остаются до конца не определенными, однако именно хирургический способ является основным методом лечения локализованных форм и единственным способом, который может помочь достичь полного излечения у пациентов с нейроэндокринными новообразованиями.
Материалы и методы. Анализированы результаты терапии 35 больных с диагнозом «нейроэндокринные новообразования желудка», получивших хирургическое лечение в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» за период с 2001 по 2015 г. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-ю составляли больные с высокодифференцированными опухолями (1 и 3-го клинико-морфологических типов), 2-ю – пациенты с низкодифференцированными опухолями – нейроэндокринным раком. Анализируемые клинико-патологические характеристики включали такие показатели, как: пол, возраст, клиническая картина заболевания, тип, локализация и количество опухолевых узлов, стадия по классификации TNM, продолжительность времени с момента появления симптоматики до постановки диагноза, объем оперативного вмешательства, индекс Ki-67 (%), средняя продолжительность жизни и 5-летняя выживаемость после оперативного лечения.
Результаты. Хирургическое лечение позволяет добиться удовлетворительного результата для группы пациентов с диагнозом «высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль желудка» и противопоказаниями к эндоскопической резекции слизистой оболочки желудка. Общая 5-летняя выживаемость составила 79,8%. В группе больных низкодифференцированным нейроэндокринным раком желудка радикальная операция позволяет добиться лучшей 5-летней выживаемости по сравнению с паллиативной – 54,8 и 0% соответственно (р=0,03, log-rank).
Выводы. Учитывая гетерогенности группы больных с высокодифференцированными опухолями, они требуют к себе более тщательного и дифференцированного лечебного подхода, основой выбора которого будут являться клинико-морфологические факторы и прежде всего индекс пролиферативной активности. Согласно полученным нами данным пороговое значение Ki-67 для определения Grade 1 и Grade 2 целесообразно считать 5%. Хирургическое лечение у больных локализованным нейроэндокринным раком желудка позволяет добиться удовлетворительных отдаленных результатов.
Ключевые слова: карциноид, нейроэндокринные опухоли желудка, нейроэндокринный рак желудка.
arhiri@mail.ru
Для цитирования: Бохян В.Ю., Перегородиев И.Н., Делекторская В.В. и др. Хирургическое лечение и клинико-морфологическая характеристика больных нейроэндокринными новообразованиями желудка. Современная Онкология. 2016; 18 (4): 34–41.

Surgical treatment and clinicopathological characteristics of patients with neuroendocrine neoplasms of the stomach

V.Yu.Bokhyan1, I.N.Peregorodiev1, V.V.Delektorskaya1, P.P.Arkhiri1,2, I.S.Stilidi1,2
1N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center  of the Ministry of Health of the Russian Federation. 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23;
2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1



Neuroendocrine neoplasms of the stomach combine a wide range of tumors with different clinical features and prognosis. They are systematized by three classifications: WHO Classification, clinicopathological classification, TNM classification (UICC, ENETs). The treatment of stomach NENs is still unclear. Surgical method is the main treatment for localized forms and the only one way that can help to achieve a complete cure in patients with NENs.
Patients and methods. The results of treatment of 35 patients with gastric NENs who were operated at N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center for the period of time from 2001 to 2015 were analyzed. The patients were divided into two groups: well-differentiated tumors (1 and 3 clinicopathological types), poor-differentiated tumors – neuroendocrine cancer. Gender, age of patients, clinical features, type of tumors, locations and number of tumor, stage, time from manifestation to diagnosis, type of surgery, Ki-67 index, five-year survival rate were analyzed.
Results. Surgical treatment allows to achieve a good result for the group of patients with well-differentiated tumors of stomach (where EMR is not recommended). The overall five-year survival rate is 79.8%. In the group of patients with NEC of the stomach radical surgery allows you to achieve the best five-year survival compared to palliative (54.8 and 0%, p=0.03, log-rank).
Conclusions. The group of patients with well-differentiated neuroendocrine tumors is heterogeneous and requires a more careful and differentiated treatment approach. The main principles for the selection are clinicopathological features and proliferative index. According to our research, the value of Ki-67 to precises determine G1 and G2 is 5%. Surgical treatment allows to achieve the good long-term results for patients with localized NECs of the stomach.
Key words: carcinoid, gastric NETs, gastric NENs.
arhiri@mail.ru
For citation: Bokhian V.Yu., Peregorodiev I.N., Delektorskaya V.V. et al. Surgical treatment and clinicopathological characteristics of patients with neuroendocrine neoplasms of the stomach. Journal of Modern Oncology. 2016; 18 (4): 34–41.

Введение

Термин «нейроэндокринные новообразования (НЭН) желудка» объединяет в себе широкий перечень опухолей с различным вариантом клинического течения и прогноза. Причиной развития НЭН желудка является неопластическая трансформация разных нейроэндокринных клеток слизистой оболочки [1]. При этом большинство высокодифференцированных НЭН желудка исходит из энтерохромафинноподобных клеток.
Основополагающими методами диагностики и определения местной и внеорганной распространенности НЭН желудка на сегодняшний день являются эндоскопическое и эндосонографическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта, полноценное морфологическое исследование (включающее иммуногистохимические методики), определение биохимических показателей крови (хромогранина А, гастрина), лучевая диагностика (ультразвуковое исследование, компьютерная томография), в редких случаях – сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов (Octreoscan) [2].
Широкий спектр НЭН систематизируется с помощью трех основных общепринятых классификаций [3].
Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), разработанная в 2010 г. [4], выделяет степени злокачественности опухолей (Grade: G1, G2, G3), основана на гистологических критериях и определении пролиферирующей фракции (уровня митотической активности и индекса Ki-67). Клинико-морфологическая классификация на сегодняшний день выделяет три типа НЭН желудка: 1-й – ассоциированный с хроническим атрофическим гастритом типа А [5]; 2-й – развивающийся на фоне синдрома Золлингера–Эллисона при множественных эндокринных неоплазиях 1-го типа [6]; 3-й – спорадические (гастриннезависимые) опухоли с высоким злокачественным потенциалом [7]. К НЭН желудка относят также низкодифференцированные нейроэндокринные опухоли (НЭО) – мелко- и крупноклеточные раки желудка [8].
Вопросы лечения НЭН желудка до сих пор остаются до конца неопределенными. Причиной тому является гетерогенность данной группы заболеваний. Подходы к терапии высокодифференцированных опухолей определяются размером, количеством узлов, уровнем гастрина, типом опухоли, глубиной инвазии, степенью злокачественности. Ключевое значение из всех этих показателей имеют степень злокачественности и глубина инвазии. Для НЭН желудка, ограниченных слизистой оболочкой, в большинстве случаев наиболее целесообразными являются эндоскопические методы лечения, в частности мукозэктомия. Глубокая инвазия, высокая степень злокачественности, либо вместе, либо по отдельности, считаются показанием для резекции желудка. Объем операции остается предметом дискуссии. Также не определены показания к лимфодиссекции, ее необходимый объем [9].
Особое место среди НЭН желудка занимают мелко- и крупноклеточные раки. Эти образования отличаются наиболее неблагоприятным прогнозом. Лечение их комбинированное с использованием как хирургического, так и химиотерапевтического метода [10].
На сегодняшний день у врачей-онкологов есть целый ряд инструментов воздействия на НЭО (в том числе химио- и биотерапия), но именно хирургический способ остается основным методом лечения локализованных форм и единственным способом, который может помочь достичь полного излечения у пациентов с НЭН [9].

Материалы и методы

С 2001 по 2015 г. в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» проходили лечение 115 пациентов с диагнозом «НЭН желудка», 79 (69%) из них, с НЭО 1-го типа, подверглись только эндоскопическим вмешательствам. Проанализированы результаты лечения 35 (31%) пациентов, которым выполнено хирургическое лечение.
Пациенты были разделены на 2 группы: 1-ю составляли больные с высокодифференцированными опухолями (1 и 3-го клинико-морфологических типов), 2-ю – пациенты с низкодифференцированными опухолями – нейроэндокринным раком (НЭР).
Показанием к хирургическому лечению послужила невозможность или нецелесообразность эндоскопической резекции слизистой (ЭРС) оболочки желудка при высокодифференцированных НЭО, в частности: размер более 2 см, глубина инвазии T2, множественный характер поражения. При низкодифференцированных опухолях – локализованная форма заболевания или осложненное течение: стеноз, кровотечение.
Анализируемые клинико-патологические характеристики включали такие показатели, как: пол, возраст больных, клиническая картина заболевания, тип, локализация и количество опухолевых узлов, стадия по классификации TNM (классификации ENETs для высокодифференцированных опухолей и UICC – для низкодифференцированных), продолжительность времени с момента появления симптоматики до постановки диагноза, объем оперативного вмешательства, индекс Ki-67 (%), средняя продолжительность жизни и 5-летняя выживаемость после оперативного лечения. Во всех случаях, кроме стандартного гистологического исследования, для уточнения морфологического диагноза выполнялось иммуногистохимическое исследование хромогранина А, синаптофизина и Ki-67. Пролиферативный статус опухоли оценивался с помощью митотического индекса и индекса пролиферативной активности. Для определения первого гистологические препараты предварительно оценивались при 200-кратном увеличении с отбором наиболее митотически активных зон, в которых затем при 400-кратном увеличении (репрезентативное поле зрения – РПЗ) митотический индекс оценивался в 50 полях зрения с последующим пересчетом среднего показателя на 10 РПЗ. Таким образом, согласно классификации ВОЗ (2010 г.) 0–2 митоза в 10 РПЗ соответствовали низкой степени злокачественности Grade 1, 3–20 митозов в 10 РПЗ – умеренной степени злокачественности Grade 2, более 21 митоза в 10 РПЗ – высокой степени злокачественности Grade 3. Антиген Ki-67 определялся с помощью моноклональных антител фирмы Dako.
Математический анализ полученных результатов проводили с использованием пакета статистических программ SPSS 17,0 for Windows и Microsoft Office Excel 2007. Рассчитывали среднее значение количественных показателей, стандартную ошибку среднего, медианы. Достоверность различий частот признаков в изучаемых группах определяли с использованием критерия c2 или точного критерия Фишера. Количественные показатели сравнивали по критерию Стьюдента или Манна–Уитни. Корреляция между двумя количественными или качественными показателями определена с помощью коэффициента Спирмена. Актуриальную выживаемость определяли методом Каплана–Мейера (Kaplan, 1958). Достоверность различий в выживаемости оценивали с помощью log-rank-теста. Различия считались статистически значимыми при допустимой вероятности ошибки 5% (р<0,05).

Результаты 

 Клинико-патологические характеристики больных и проведенное лечение

Среди анализируемых случаев встречались как высоко-, так и низкодифференцированные НЭО. Высокодифференцированные опухоли чаще всего были представлены НЭО желудка 1-го клинико-морфологического типа – 12 больных, 5 пациентам был поставлен диагноз «спорадические опухоли 3-го клинико-морфологического типа». В группе больных с низкодифференцированными опухолями преобладали пациенты с диагнозом «крупноклеточный рак» – 12 случаев, диагноз «мелкоклеточный рак» был поставлен 6 пациентам. Все раки имели степень дифференцировки Grade III. Среди высокодифференцированных опухолей 8 случаев были отнесены к Grade I,  9 – к Grade II.
В группе низкодифференцированных карцином преобладали мужчины (14 из 18), при этом средний возраст пациентов составлял 60 лет (диапазон – 54–87) в отличие от группы высокодифференцированных опухолей, где большинство были женщины – 11 из 17 (p=0,0176), средний возраст больных – 55 лет (диапазон – 19–69; p=0,03). В обеих группах преобладали опухоли, локализующиеся в верхней трети желудка, но если для высокодифференцированных опухолей это преобладание было подавляющим (14 случаев поражения верхней трети желудка и 3 случая – средней- нижней трети), то для низкодифференцированных карцином распределение по локализациям было более равномерное: 9 – верхняя, 4 – средняя, 5 – нижняя треть желудка. Таким образом, высокодифференцированные опухоли чаще, чем низкодифференцированные, выявлялись в верхней трети желудка, разница приближается к статистической достоверности (p=0,075). При этом в группе низкодифференцированных опухолей узлы были только единичными. Среди высокодифференцированных опухолей встречался мультицентрический тип роста опухоли: 7 из 17 (p=0,0029). Средний размер образования был достоверно меньше среди высокодифференцированных опухолей – 1 см, низкодифференцированные – 6 см (p=0,00007).
Анализируемые группы отличались также по клинической картине. Так, в группе пациентов с высокодифференцированными опухолями клиническая симптоматика присутствовала у 10 пациентов, у 7 человек заболевание протекало бессимптомно и было выявлено случайно. В группе низкодифференцированных опухолей симптомы заболевания проявились у 15 пациентов из 18. Разница, однако, недостоверна (р=0,14). Средняя продолжительность времени с появления первых клинических признаков до постановки диагноза значительно отличалась в двух группах и составляла 16 мес для высокодифференцированных опухолей и 5 мес для низкодифференцированных (p=0,5). Глубина инвазии и стадия заболевания для пациентов с высоко- и низкодифференцированными опухолями представлена в табл. 1. Сравнивалась глубина инвазии в двух группах по дифференцировке опухоли: в пределах слизистого слоя и с проникновением в мышечный слой и глубже. Среди опухолей низкой дифференцировки достоверно чаще глубина инвазии была Т2–Т4 (р=0,0006). Пациенты для сравнения в зависимости от стадии группировались следующим образом: стадии is + I сравнивались со стадиями II/III/IV. Достоверной разницы в стадии заболевания для пациентов с высоко- и низкодифференцированными опухолями выявлено не было (p=0,23).
У большого числа больных как в группе НЭО, так и в группе нейроэндокринных карцином отмечено гистологически доказанное метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов – у 6 и 8 пациентов соответственно. У 3 больных с низкодифференцированными опухолями были выявлены отдаленные метастазы. В группе пациентов с 1-м клинико-морфологическим типом опухоли 4 больным на дооперационном этапе была выполнена ЭРС. Среднее время до операции с момента выполнения эндоскопической процедуры составило 6 мес.
Обеим группам больных как с высоко-, так и низкодифференцированными опухолями выполнялся широкий спектр оперативных вмешательств, как правило, лапаротомным доступом. Показанием к хирургическому лечению у больных с высокодифференцированными НЭО желудка являлись: мультицентрическое поражение, высокий индекс пролиферативной активности, глубокая инвазия в стенку желудка, метастатическое поражение лимфатических узлов. Лапароскопическим и гибридным доступом выполнено только две операции (5% от общего количества оперативных вмешательств) у пациентов с 1-м клинико-морфологическим типом опухоли. У 3 пациентов опухоли локализовались в дистальном отделе желудка, что потребовало выполнения дистальной резекции. Причем в 2 случаях это были опухоли 1-го клинико-морфологического типа.
Наиболее часто в группе больных с высокодифференцированными опухолями выполнялась гастрэктомия – 10, что было обусловлено мультицентрическим ростом опухоли либо опухолью 3-го клинико-морфологического типа, локализовавшейся в теле желудка. Проксимальная резекция в группе НЭО выполнялась у 2 пациентов. Объем лимфодиссекции D2 выполнен в 11 случаях. Определение объема лимфодиссекции оставалось на усмотрение оперирующего хирурга, так как анализирован ретроспективный материал, и на момент выполнения операций не было четких критериев для определения объема лимфодиссекции у пациентов с «карциноидами». В 3 случаях оперативное вмешательство носило комбинированный характер, что было связано с распространенностью процесса.
Оперативный подход к пациентам с низкодифференцированными опухолями не отличается от подхода к пациентам с аденокарциномой желудка и подразумевает выполнение радикальной резекции желудка или гастрэктомии с лимфодиссекцией D2. В группе больных с низкодифференцированными опухолями было выполнено 9 гастрэктомий, 4 и 3 проксимальные и дистальные резекции соответственно. В одном случае была выполнена экстирпация оставшейся части желудка (опухоль развилась в оставшейся части желудка после перенесенной ранее резекции в связи с язвенной болезнью), в одном – парциальная резекция тела желудка. Такой объем был определен нестандартной интраоперационной ситуацией, небольшой распространенностью процесса и невозможностью четко сформулировать морфологический диагноз на дооперационном этапе. Лимфодиссекция D2 выполнялась в 13 случаях, в остальных – в меньшем объеме, вследствие того что операция носила паллиативный характер. Комбинированные операции выполнялись в 10 случаях (достоверно чаще при низкодифференцированных опухолях, чем при высокодифференцированных; р=0,035), что было обусловлено местной распространенностью процесса. Чаще всего резецировали поджелудочную железу (в 4 случаях), левую долю печени (в 2 случаях), левый надпочечник (в 2 случаях), ободочную кишку (в 2 случаях). В 3 случаях такие операции носили паллиативный характер.
Объем операции в зависимости от дифференцировки опухоли представлен в табл. 2.

Индекс пролиферативной активности и его корреляция с различными клинико-патологическими факторами

Было проанализировано среднее значение индекса пролиферативной активности Ki-67 в разных группах пациентов. Среднее значение Ki-67 в высокодифференцированных опухолях составило 5% (диапазон – 1–18%). Анализируемые нами пациенты были значительно разнородны по уровню индекса пролиферативной активности не только в пределах опухолей одной степени дифференцировки, но и в пределах разных клинико-морфологических типов. Так, средний уровень Ki-67 в опухолях 1-го клинико-морфологического типа составлял 2,3% (диапазон – 1–4%), среди опухолей 3-го типа – 11,2% (диапазон – 8–18%), при НЭР – 65% (диапазон – 30–85%).
Проанализирована корреляция между индексом Ki-67 и клиническими признаками. Результаты продемонстрировали, что между размером опухоли (rs=0,73; р=0,000001), глубиной инвазии опухоли (rs=0,62; р=0,000061) и индексом пролиферативной активности в общей группе больных существует сильная прямая статистически значимая корреляция: при увеличении размера или глубины инвазии наблюдается достоверное увеличение Ki-67.
Для высокодифференцированных опухолей выявлена статистически достоверная сильная корреляция между стадией опухолевого процесса и индексом пролиферативной активности (rs=0,56; р=0,019), что свидетельствует о том, что с увеличением стадии заболевания отмечается нарастание индекса Ki-67 в опухолевой ткани. Примечательно, что для низкодифференцированных опухолей такой закономерности выявлено не было (rs=-0,119; р=0,063).

Непосредственные результаты лечения

В общей группе пациентов с НЭН желудка, подвергшихся оперативному вмешательству, ранние послеоперационные осложнения отмечены в 10 случаях, что составляет 26%. Чаще послеоперационные осложнения развивались у пациентов с низкодифференцированными опухолями, в 6 случаях против 4 – в группе больных с низкодифференцированными опухолями. Также необходимо отметить, что релапаротомии выполнялись только в группе пациентов с НЭР – в 2 (6%) случаях, с одним случаем послеоперационной летальности – 3%.

Отдаленные результаты и их связь с клинико-морфологическими факторами

Была проанализирована 5-летняя актуриальная выживаемость больных, подвергшихся оперативному лечению. Средний срок наблюдения обеих групп пациентов как с высоко-, так и с низкодифференцированными опухолями после выполнения оперативного вмешательства составляла 28,7 мес (диапазон – 1–94 мес). Общая 5-летняя выживаемость в группе высокодифференцированных опухолей составила 79,8%, в группе низкодифференцированных – 45,9%; p=0,02 (рис. 1).
Рис. 2 демонстрирует 5-летнюю выживаемость в зависимости от клинико-морфологического типа опухоли. Наибольшая 5-летняя выживаемость была достигнута в группе пациентов с 1-м клинико-морфологическим типом опухолей – 90,9%. В данной группе умер один пациент, однако его смерть не была связана с основным заболеванием. Пятилетняя выживаемость в группе пациентов с НЭО 3-го клинико-морфологического типа составила 60,0%. Наиболее низким этот показатель ожидаемо оказался в группе пациентов с диагнозом НЭР – 45,9%. Разница в 5-летней выживаемости между пациентами с 1-м клинико-морфологическим типом опухоли и НЭР оказалась статистически достоверной (р=0,01). Статистически достоверной разницы между 5-летней выживаемостью пациентов с диагнозом НЭО 1 и 3-го типов, а также 3-го типа и НЭР достигнуто не было (p>0,05).
Проанализирована 5-летняя выживаемость в зависимости от степени дифференцировки опухолей (Grade). Пятилетняя выживаемость больных с высокодифференцированными НЭО Grade 1 составила 86,7%, при Grade 2 – 75%, в случае НЭР – 45,9% (рис. 3). Статистически значимой разницы между 5-летней выживаемостью пациентов с разной степенью индекса пролиферативной активности достигнуто не было (Grade 1 vs Grade 3, р=0,07; Grade 2 vs Grade 3, p=0,2, log-rank).
Изучали выживаемость больных с высокодифференцированными опухолями в зависимости от разного порогового значения индекса Ki-67. Рис. 4 демонстрирует общую 5-летнюю выживаемость у пациентов с высокодифференцированными опухолями, с Ki-67 выше и ниже 5%: 5% 5-летняя выживаемость составила 90,9 и 50,4% соответственно (р=0,02). Когда группы делили по значению 2% (в соответствии с классификацией ВОЗ), статистически значимой разницы в выживаемости достигнуто не было. Пятилетняя выживаемость составила 86,6% при индексе менее 2 и 56,9% – при индексе более 2% (р=0,16); рис. 5.
Анализировали выживаемость больных НЭР в зависимости от радикальности хирургического вмешательства (рис. 6). Была выявлена статистически значимая разница в 5-летней выживаемости у пациентов, подвергшихся радикальной операции, по сравнению с теми, которые были оперированы в паллиативном варианте: 54,8 и 0% соответственно (р=0,03, log-rank). В группе больных с высокодифференцированными опухолями все больные оперированы радикально.
В табл. 3 отображены данные по выживаемости пациентов в зависимости от различных клинико-морфологических характеристик опухолей и радикальности выполненного оперативного вмешательства.

Обсуждение

Несмотря на то что все НЭН желудка имеют биологическую общность, результаты нашей работы, как и прочие исследования, четко демонстрируют, насколько гетерогенной группой заболеваний они являются [11].
Основным критерием для определения тактики ведения больных, оценки прогноза и характера течения заболевания является степень дифференцировки опухоли в целом и, говоря о высокодифференцированных опухолях, – индекс пролиферативной активности в частности. Результаты нашей работы, как и данные мировой литературы, убедительно демонстрируют, что, чем ниже Ki-67, тем достоверно меньше глубина инвазии опухоли в желудочную стенку, меньше диаметр опухолевого узла, а для высокодифференцированных опухолей увеличение стадии заболевания приводит к возрастанию индекса Ki-67 [12]. Различия достигают максимума в двух крайних случаях – НЭО 1-го типа и НЭР. Закономерно, 5-летняя выживаемость пациентов с высокодифференцированными опухолями достоверно лучше, чем у пациентов с низкодифференцированными.
Отдельно хотелось бы акцентировать внимание на группе пациентов с высокодифференцированными опухолями. Как мы считаем, это группа больных недостаточно хорошо изучена, и степень ее гетерогенности недооценена. Причиной тому является диапазон индекса пролиферативной активности от 1 до 20%. Это достаточно разные опухоли, объединенные в одну группу. И именно в этой группе величина Ki-67 достоверно и выраженно коррелирует со стадией заболевания (р=0,019). В группу входят как больные с НЭО 1-го типа, как правило, с низким индексом пролиферативной активности (менее 2%), казуистически редким метастатическим поражением лимфатических узлов, так и пациенты с НЭО 3-го клинико-морфологического типа, у которых индекс пролиферативной активности может приближаться к 20%. Для этих больных характерны регионарное метастазирование и трансмуральное поражение желудка. Таким образом, высокий Ki-67 в этой группе чаще встречается у больных с более «агрессивной» опухолью, склонной как к местному росту, так и к лимфогенному метастазированию. В то же время в группе пациентов с диагнозом «низкодифференцированные опухоли» статистически значимой корреляции между уровнем пролиферативной активности и стадией заболевания выявлено не было (р=0,6), что говорит об их стабильно высоком злокачественном потенциале независимо от размера узла. Анализ показал, что все эти пациенты вне зависимости от того, насколько высок уровень Ki-67, имеют неблагоприятный прогноз течения заболевания. В данной группе преобладали больные с III и IV стадией заболевания.
Течения заболевания у больных, объединенных в группу высокодифференцированных опухолей Grade 2, с опухолью, обладающей индексом пролиферативной активности 3 и 19%, также разнятся радикально. Согласно действующей классификации ВОЗ пороговым значением индекса Ki-67 является 2%. Следовательно, у части больных с НЭО желудка 1-го типа опухоль классифицируется как Grade 2. Мы проанализировали выживаемость у пациентов с индексом пролиферативной активности менее 5% и более, а также 2% и более. В случае когда границей деления служили 5%, была достигнута статистически значимая разница в выживаемости: с индексом пролиферативной активности до 5% 5-летняя выживаемость составила 90,9%, с индексом выше 5% – 50,4% (р=0,02). Если же пациенты разделялись по уровню индекса 2%, статистически значимой разницы в выживаемости достигнуто не было: 86,6% против 56,9% (р=0,15). В литературе есть работы, посвященные НЭО поджелудочной железы, где порог индекса пролиферативной активности для Grade 1 и Grade 2 был определен как 5% [13].
В основе выбора тактики лечения в первую очередь лежит степень дифференцировки. При этом тактика может существенно отличаться. Основным методом лечения, позволяющим добиться как излечения, так и локального контроля заболевания, является хирургический (в том числе и эндоскопические методики). Широко вошла в повседневную практику ЭРС оболочки желудка. Также следует отметить, что именно ЭРС на сегодняшний день является наиболее оптимальным вариантом лечения пациентов с высокодифференцированными опухолями, в том числе с мультицентрическим ростом [14]. При этом необходимо стремиться удалить максимальное количество опухолевых узлов (если позволяет их размер), но, как отмечается в мировой литературе, необходимости в обязательном удалении всех образований нет [15]. Наше исследование относится к ретроспективным. Семи больным с мультицентрическим ростом опухоли 1-го клинико-морфологического типа были выполнены гастрэктомии. Сегодня мы постарались бы выполнить им органосохранное лечение. У пациентов с высокодифференцированными опухолями в случае невозможности выполнения ЭРС необходимо стремиться осуществлять органосохранные операции. Так, в некоторых рекомендациях фигурирует такой объем оперативного вмешательства, как антрумэктомия (в комплексе с эндоскопическим удалением опухоли), направленный на снижение секреции гастрина, но надо отметить, что четких показаний к этой процедуре и результатов в литературе нет. Такое вмешательство нами не выполнялось ни разу. Большинству наших пациентов выполнялись полостные операции либо в объеме субтотальных резекций, либо гастрэктомии, часть из которых носила комбинированный характер. Основным показанием для хирургического лечения на сегодняшний день является невозможность эндоскопического удаления, в том числе при рецидивных опухолях.
Хирургическое вмешательство при низкодифференцированных НЭН желудка в силу большой местной распространенности процесса нередко носят комбинированный характер. По мнению большинства специалистов, подход к лечению этих пациентов должен быть нестандартным с возможным проведением периоперационной химиотерапии [16].
Важным аспектом хирургического вмешательства остается лимфаденэктомия, объем которой у пациентов с низкодифференцированными опухолями вопросов не вызывает – должна выполняться лимфодиссекция в объеме D2. Однако остается неопределенным объем лимфодиссекции, который должен выполняться пациентам с НЭН высокой и умеренной степени дифференцировки. В нашей работе были продемонстрированы случаи, когда у пациентов с НЭО 1-го клинико-морфологического типа отмечено метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. Данная ситуация в мировой литературе относится к казуистически редкой [2], но в то же время демонстрирует необходимость рассмотрения вариантов выполнения полноценной лимфатической диссекции (D2), что не считается на сегодняшний день общепринятым мировым стандартом [16]. И, хотя статистически значимой разницы в выживаемости пациентов с и без поражения лимфоузлов не было, мы считаем, что выполнять лимфодиссекцию целесообразно, а статистические незначимые результаты являются следствием малой выборки.
Как показали результаты нашей работы, радикальность выполненного оперативного вмешательства – важный лечение-ассоциированный фактор прогноза при низкодифференцированных НЭО желудка. Так, в группе больных с низкодифференцированными опухолями выживаемость была достоверно лучше после радикальных операций по сравнению с паллиативными (р=0,03). После паллиативных операций по поводу НЭР желудка характерно быстрое прогрессирование, поэтому тщательное обследование, оценка распространенности и правильное планирование хирургического этапа лечения крайне важны для определения тактики лечения этих больных.
Таким образом, хирургическое лечение на сегодняшний день является методом выбора при терапии пациентов с локализованными формами НЭН желудка [17]. Учитывая гетерогенности группы больных с высокодифференцированными опухолями, на наш взгляд, они требуют к себе более тщательного и дифференцированного лечебного подхода, основой выбора которого будут являться клинико-морфологические факторы и прежде всего индекс пролиферативной активности.

Выводы

Подводя итоги нашей работы, можно еще раз отметить, что нейроэндокринные образования являются гетерогенной группой, градация которой в наибольшей степени определяется индексом пролиферативной активности и степенью дифференцировки. Согласно полученным нами данным, пороговое значение Ki67 для определения Grade 1 и Grade 2 целесообразно считать 5%. При осуществлении оперативного вмешательства вне зависимости от типа опухоли необходимо выполнить лимфаденэктомию, прогноз зависит от радикальности вмешательства. Основным показанием к хирургическому лечению при высокодифференцированных НЭО желудка остается невозможность ЭРС. Для локализованных форм низкодифференцированных опухолей хирургическое лечение обеспечивает хорошие результаты. При этом если заболевание носит распространенный характер, то необходимо более тщательно подходить к процессу выбора терапии и зачастую отдавать предпочтения комбинированным методам. Место хирургического лечения у данной категории больных неоднозначно.
Бохян Ваган Юрикович – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния абдоминальной онкологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина
Перегородиев Иван Николаевич – аспирант отд-ния абдоминальной онкологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина
Делекторская Вера Владимировна – д-р мед. наук, зав. лаб. гистохимии и электронной микроскопии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина
Архири Петр Петрович – канд. мед. наук, врач-хирург хирургического отд-ния абдоминальной онкологии торакоабдоминального отд. НИИ клинической онкологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина, ассистент каф. онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: arhiri@mail.ru
Стилиди Иван Сократович – чл.-кор. РАН, проф., рук. хирургического отд-ния абдоминальной онкологии торакоабдоминального отд. НИИ клинической онкологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина, проф. каф. онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО
Список исп. литературыСкрыть список
1. Lehy T, Mignon M, Cadiot G. Gastric endocrine cell behaviour in Zollinger-Ellison patients upon long-term potent antisecretory treatment. Gastroenterology 1989; 96: 1029–40.
2. Gianfranco Delle Fave Dik J Kwekkeboom, Van Cutsem E, Rindi G. ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Gastroduodenal Neoplasms Published online: February 15, 2012. Neuroendocrinology 2012; 95: 74–87.
3. Перегородиев И.Н., Бохян В.Ю., Делекторская В.В., Стилиди И.С. Нейроэндокринные опухоли желудка. Современная классификация. Рос. онкологич. журн. 2016; 21 (1–2): 81–5. / Peregorodiev I.N., Bokhian V.Iu., Delektorskaia V.V., Stilidi I.S. Neiroendokrinnye opukholi zheludka. Sovremennaia klassifikatsiia. Ros. оnkologich. zhurn. 2016; 21 (1–2): 81–5. [in Russian]
4. Rindi G, Arnold R, Bosman FT et al. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system; in Bosman FT, et al: WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, IARC Press, 2010: 13–4.
5. Bordi C, D’Adda T, Azzoni C, Ferraro G. Pathogenesis of ECL cell tumors in humans. Yale J Biol Med 1998; 71: 273–84.
6. Rindi G, Bordi C, Rappel S et al. Gastric carcinoids and neuroendocrine carcinomas: pathogenesis, pathology, and behavior. World J Surg 1996; 20: 168–72.
7. Modlin IM, Lawton GP, Miu K et al. Pathophysiology of the fundic enterochromaffin-like (ECL) cell and gastric carcinoid tumours. Ann
R Coll Surg Engl 1996; 78: 133–8.
8. Fukuda T, Ohnishi Y, Nishimaki T et al. Early gastric cancer of the small cell type. Am J Gastroenterol 1988; 83: 1176–9.
9. Перегородиев И.Н., Бохян В.Ю., Стилиди И.С., Делекторская В.В. Современный подход к лечению нейроэндокринных опухолей желудка. Рос. онкологич. журн. 2016; 21 (3): 165–8. / Peregorodiev I.N., Bokhian V.Iu., Stilidi I.S., Delektorskaia V.V. Sovremennyi podkhod k lecheniiu neiroendokrinnykh opukholei zheludka. Ros. onkologich. zhurn. 2016; 21 (3): 165–8. [in Russian]
10. Matsui K, Kitagawa M, Miwa A et al. Small cell carcinoma of the stomach: a clinicopathologic study of 17 cases. Am J Gastroenterol 1991; 86: 1167–75.
11. Kurt Borch, Bo Ahrén, Håkan Ahlman. Gastric Carcinoids Biologic Behavior and Prognosis After Differentiated Treatment in Relation to Type. Ann Surg 2005; 242: 64–73.
12. Crosby DA, Donohoe CL, Fitzgerald L, Muldoon C. Gastric Neuroendocrine Tumours Dig. Surg 2012; 29: 331–48.
13. Panzuto F, Boninsegna L, Fazio N et al. Metastatic and Locally Advanced Pancreatic Endocrine Carcinomas: Analysis of Factors Associated With Disease Progression. J Clin Oncol 2011; 29 (17): 2372–7.
14. Merola E, Sbrozzi-Vanni A, Panzuto F et al. Type I gastric carcinoids: a prospective study on endoscopic management and recurrence rate. Neuroendocrinology 2011. Endoscopy 2010; 42: 664–71.
15. Basuroy R, Srirajaskanthan R, Prachalias A. Review article: the investigation and management of gastric neuroendocrine tumours. Aliment Pharm Ther 2014; 39 (10): 1071–84.
16. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) NCCN.org
17. Oberg K. Management of neuroendocrine tumours. Ann Oncol 2004; 15 (Suppl. 4): 293–8.
Количество просмотров: 817
Предыдущая статьяТерапия больных немелкоклеточным раком легкого в Российской Федерации: исследование EPICLIN-Lung
Следующая статьяМолекулярно-генетические особенности меланом слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир