Региональный регистр по множественной миеломе: его значение в эпоху новых препаратов №05 2016

Онкология Современная онкология - Региональный регистр по множественной миеломе: его значение в эпоху новых препаратов

Номера страниц в выпуске:10-15
Для цитированияСкрыть список
К.Д.Капланов1–3, М.Н.Широкова1. Региональный регистр по множественной миеломе: его значение в эпоху новых препаратов. Современная онкология. 2016; 05: 10-15
Введение. Со второй половины 2000-х годов отмечается тенденция в увеличении продолжительности жизни пациентов с множественной миеломой (ММ). В связи с этим представляют большой практический интерес изменения, происходящие во всей популяции пациентов с ММ за определенный период времени на фоне появления новых агентов и режимов с их включением.
Материалы и методы. Материалом нашего анализа служили данные регистрации всех случаев ММ в период 2007–2015 гг. (n=193). В 2007–2008 гг. ввиду доступности бортезомиба часть пациентов стали получать режимы 1-й линии, включающие данный препарат, но после нескольких алкерансодержащих циклов (MP, VCMP и др.). 
Результаты. Частота полных (ПР) и очень хороших частичных ремиссий (ОХЧР) в группе, получавшей бортезомиб, была ниже в сравнении с результатами в группе, получавшей индукционную терапию PAD – 5 (19%) против 26 (58%) случаев соответственно (p=0,01). При отсутствии ограничений к назначению алкерана во 2-й линии программа VMP демонстрировала высокую эффективность: частота ПР и ОХЧР – 68% (13 случаев). Распределение по стадиям ISS: I – 42 (23%), II – 64 (34%), 
III – 81 (43%). Почечная недостаточность определялась у 48 (26%) пациентов. Общая выживаемость (ОВ) в популяции составила: 5-летняя – 58%, 10-летняя – 20%, медиана ОВ – 84 мес (7 лет). Результатом однофакторного анализа было выделение параметров, негативно влияющих на продолжительность ОВ. Среди последних выделяются такие факторы, как наличие почечной недостаточности, потребность в гемодиализе, стадия заболевания и мужской пол. Многофакторный Кокс-регрессионный анализ среди неблагоприятных для ОВ факторов выделил независимое значение почечной недостаточности в дебюте заболевания, III стадию заболевания по ISS и резистентность/прогрессирование на фоне терапии 1-й линии. 
Выводы. Анализ регистрационных данных позволяет актуализировать некоторые факторы как наиболее неблагоприятные и не нивелируемые применением новых агентов и вместе с этим пересмотреть значение других факторов. Популяционные регистры позволяют максимально точно выделить размеры и характеристики групп, нуждающихся в новых методах терапии. 
Ключевые слова: множественная миелома, популяционный регистр, ингибиторы протеасом, иммуномодуляторы, факторы риска.
kamilos@mail.ru
Для цитирования: Капланов К.Д., Широкова М.Н. Региональный регистр по множественной миеломе: его значение в эпоху новых препаратов. Современная Онкология. 2016; 18 (5): 10–15.


The regional register of multiple myeloma: 
significance in the era of new drugs



K.D.Kaplanov1–3, M.N.Shirokova1
1Volgograd Regional Clinical Oncology Health Center. 400138, Russian Federation, Volgograd, ul. Zemliachki, d. 78;
2Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation. 400131, Russian Federation, Volgograd, pl. ­­Pavshikh Bortsov, d. 1;
3Volgograd Medical Science Center. 400081, Russian Federation, Volgograd, ul. Rokossovskogo, d. 1

Introduction. Trend of improving life expectancy of patients with multiple myeloma (MM) is observed from the second half of the 2000s. The changes occur in the general population of patients with MM for a certain period of the time when emerge new drugs and regimes with them. These changes have a great practical interest in this connection. 
Material and methods. The material of our study was the data of registration of the all cases of multiple myeloma in 2007–2015 period (n=193). In 2007–2008 some patients began to receive first-line regimes including bortezomib, but after a few Alkeran-containing cycles (MP, VCMP, etc.) due to the availability of bortezomib. 
Results. Complete remission (CR) and very good partial remission (VGPR) rates were lower in the group of patients who received bortezomib than in the group of patients who received induction therapy PAD – 5 (19%) vs 26 (58%) cases respectively (p=0.01). VMP regime demonstrated high efficacy in the absence of restrictions to prescribe Alkeran in the second line – CR and VGPR – 68% (13 cases). The distribution by stages ISS: I – 42 (23%), II – 64 (34%), III – 81 (43%). Renal failure (RF) was detected in 48 patients (26%). 
5-year overall survival (OS) was 58% in the population, 10-year – was 20%, the median OS was 84 months (7 years). 
The detection of the parameters, which have a negative effect on the duration of the OS, was the result of univariate study. Such factors as the presence of renal failure, the need for hemodialysis, the disease stage and male sex stand out from among them. Multivariate Cox regression analysis identified the independent value of renal failure at the onset of the disease, III stage of disease according to ISS and resistance/progression with the first-line therapy in the adverse factors for OS.
Conclusions. An analysis of registration data allows to update some of the factors as the most unfavorable and non-levelling with new drugs using, and at the same time to revise the value of the other factors. Population registers allow to identify accurately the size and characteristics of the groups of patients which are in need of new therapies.
Key words: multiple myeloma, population registers, proteasome inhibitors, immunomodulators, risk factors.
kamilos@mail.ru
For citation: Kaplanov K.D., Shirokova M.N. The regional register of multiple myeloma: significance in the era of new drugs. Journal of Modern Oncology. 2016; 18 (5): 10–15.



Введение



Среди основных классов противомиеломных препаратов после 2011 г. были одобрены и вошли в практику новые агенты. Так, группа ингибиторов протеасом пополнилась карфилзомибом и иксазомибом, а в группе иммуномодуляторов появился помалидомид. Новыми успешными направлениями в области лечения множественной миеломы (ММ) оказались исследования в области моноклональных антител: зарегистрированы даратумумаб и элотузумаб и ингибиторы гистондеацетилазы – панобиностат. 
Эволюция программ терапии ММ строилась на контролируемых рандомизированных исследованиях, где программа МР (алкеран, преднизолон) представляла ветку сравнения, а добавление бортезомиба или талидомида демонстрировало преимущество в беспрогрессивной и общей выживаемости (ОВ). В дальнейшем в программах 1 и 2-й линий появился леналидомид и, наконец, на современном этапе мы обсуждаем эффективность комбинаций новых ингибиторов протеасом, иммуномодуляторов и моноклональных антител [1]. 
Концепция выбора терапии 1-й линии строится на возможности выполнения после индукционного этапа высокодозной терапии с аутотрансплантацией стволовых кроветворных клеток (аутоТСКК). Преимущество отдается трехкомпонентным бортезомибсодержащим режимам, таким как PAD (бортезомиб, доксорубицин, дексаметазон) или VCD (бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон), применение же алкерансодержащих программ в 1-й линии возможно только в группе некандидатов на аутоТСКК. В некоторых случаях в 1-й линии могут быть использованы режимы, включающие бендамустин. Консолидирующая и поддерживающая терапия после аутоТСКК могут рассматриваться только как дополнительные опции.
В проблеме неизбежности рецидива и прогрессирования при ММ можно рассмотреть несколько принципиально важных аспектов. Во-первых, молекулярно-биологическая эволюция опухолевого клона при ММ, предположительно берущая начало от нормальной стволовой кроветворной клетки, сопряжена с последовательной сменой профиля гиперэкспрессирования и супрессии десятков генов. Таким образом, к моменту формирования клона, в последующем определяющего клинику ММ, субстрат опухоли имеет весьма сложные перестройки в звеньях апоптоза, метаболизма, системах межклеточных взаимодействий и реагировании на митогенные сигналы [2]. В связи с этим выделить какое-либо принципиально значимое с позиции таргетного воздействия звено пока не представляется возможным. Здесь мы имеем дело с существенным отличием ММ как модели для дальнейших разработок таргетных агентов от хронического миелолейкоза, в частности. В последнем случае терапевтическое воздействие одного препарата на доминирующий молекулярный маркер может приводить к регрессу опухоли, измеряемому полной молекулярной ремиссией.
Во-вторых, как было показано, ММ уже в период первичной диагностики может быть представлена множеством опухолевых субклонов, находящихся в конкурентном отношении друг с другом. Современные агенты, приводя к гибели чувствительных клонов, фактически могут последовательно участвовать в селекции наиболее устойчивой популяции клеток, в финале демонстрирующих агрессивный рост и резистентность [3]. 
В-третьих, протекцию опухолевым плазматическим клеткам представляют нормальные клетки элементов стромы. Стромальные клетки в результате взаимодействия с клональными плазматическими клетками обеспечивают ряд паракринных сигнальных воздействий, определяющих активацию неоангиогенеза, резорбцию костной ткани остеокластами, а также активацию пролиферативных и антиапоптотических путей в клетках ММ. 
Выбор терапии 2-й линии при прогрессировании/рецидивах зависит от длительности достигнутой ремиссии на фоне индукционной терапии. Так, длительность ремиссии более 6–12 мес позволяет рассмотреть возможность повторения программы, проведенной в 1-й линии. Короткие ответы требуют смены классов базовых агентов: как правило, меняются ингибиторы протеасом на иммуномодуляторы, реже – наоборот. Кроме того, появление новых препаратов внутри классов позволяет расширить перечень возможных для назначения программ. Например, применение бортезомиба в 1-й линии не исключает эффективности во 2-й программ, включающих карфилзомиб или иксазомиб. Также при рефрактерности к леналидомиду возможно достижение эффекта на фоне программ с помалидомидом. Преимущество 3, 4-компонентных режимов над 1-, 2-компонентными при индолентном характере рецидива неочевидно. В то же время факторы высокого риска при хорошем статусе пациента по ECOG требуют назначения 3-, 4-компонентных программ для достижения максимального ответа [4, 5]. 
Регистрация новых препаратов для лечения ММ происходит в результате рандомизированных клинических исследований (РКИ), конечная точка в которых представлена выживаемостью без прогрессирования (ВБП). Однако ограниченность ресурсов при планировании и проведении РКИ создает сложности для некоторых выводов и практических рекомендаций. Так, отсутствие исследований, предполагающих сравнение новых препаратов между собой, особенности критериев отбора, число включенных пациентов приводят к снижению мощности статистических выводов, размытости в показаниях назначения нового агента и, наконец, к невоспроизводимости результатов РКИ в реальной клинической практике. Поэтому результаты реальной клинической практики, особенно включающие анализ характеристик всех пациентов с диагностированной ММ в определенный период времени, представляют большой интерес.
Значимое улучшение показателя ОВ впервые было отмечено в популяции ММ, диагностированной в периоде 2001–2006 гг. Сравнение проводилось с популяциями больных, выявленных в разные 5-летние периоды с 1971 по 1994 г. Тенденция в улучшении ОВ связывалась с интенсификацией терапии за счет высокодозной консолидации с аутоТСКК и внедрением в практику бортезомиба.
В публикации 2014 г. той же исследовательской группой (S.Kumar и соавт.) отмечается более значимое улучшение ОВ в возрастной группе старше 65 лет. Так, между популяциями 2001–2005 и 2006–2010 гг. с возрастом пациентов 
65 лет и моложе значимая разница в ОВ не определяется. 
В то же время ОВ в возрастной группе старше 65 лет существенно лучше в популяции 2006–2010 гг. в сравнении с популяцией 2001–2005 гг. Среди факторов, улучшивших показатели ОВ, подчеркивалась роль включения в терапию новых агентов и высокодозной терапии с аутоТСКК. Интересно, что роль последнего фактора оказалась более значимой для лиц старше 65 лет в сравнении с популяцией молодых пациентов [6]. 
Исследование группы европейских экспертов включало 4997 пациентов из разных стран Европейского союза. Были проанализированы частота назначения разных программ 1 и 2-й линий терапии и длительность периодов времени между линиями [7]. Так, обращает внимание низкая частота применения антрациклинсодержащих режимов как в 1-й, так и во 2-й линии. В 1-й линии наиболее часто применялись VMP – 18%, VTD – 14%, бортезомиб ± стероиды – 12%, VCD – 12%, CDT – 11%, MPT – 9%. Наиболее частыми опциями 2-й линии были соответственно леналидомид ± стероиды – 44% и бортезомиб ± стероиды – 24%. Среднее время между окончанием 1-й и началом 2-й линии терапии составило 16 мес, 95% доверительный интервал – ДИ (15–17), между окончанием 2-й и началом 3-й линии – 11 мес, 95% ДИ (10,2–11,8). 
В меньшем по объему выборки исследовании из США, включавшем 391 больного с ММ, акцент делался на сопоставление результатов реальной практики с данными РКИ. Режимы, содержащие бортезомиб и леналидомид, применялись в 1-й линии соответственно в 35,5 и 23,8%, и во 2-й – соответственно в 38,4 и 26% случаев. Показатели ВБП на фоне 1 и 2-й линий были схожими: медианы – 11,1 и 10,5 мес соответственно. Последовательное укорочение длительности ВБП отмечалось только после 3–5 линий терапии: 7,9, 7,2 и 5,4 мес соответственно. Авторы отметили относительную редкость назначения новых агентов, таких как карфилзомиб и помалидомид, в 3-й и последующей линиях. Кроме того, отмечены более короткие показатели ВБП на фоне новых препаратов, чем ожидались, исходя из результатов РКИ. 
Одним из неблагоприятных факторов, укорачивающих беспрогрессивную и ОВ, является резистентность опухоли к двум классам препаратов, так называемая двойная рефрактерность. Так, по данным S.Kumar и соавт., после констатации двойной рефрактерности к ингибиторам протеасом и иммуномодуляторам медианы ВБП и ОВ составляют соответственно 5 и 9 мес. С внедрением в практику новых препаратов связываются надежды, в том числе и на продление ВБП у данной категории больных. 


Материалы и методы


Материалом нашего анализа служили данные регистрации всех случаев ММ в период 2007–2015 гг. (n=193). Характеристики пациентов представлены в табл. 1.
рис 3-т1.jpg
При статистической обработке данных использовались: частотный анализ (с применением таблиц сопряженности; точный критерий Фишера), анализ выживаемости (по методу Каплана–Мейера), регрессионный анализ (однофакторный и многофакторный с применением модели пропорциональных рисков Кокса) и метод логистической регрессии. 
Для оценки (по эмпирическому распределению) соответствия распределения совокупности нормальному закону использовался критерий согласия Колмогорова–Смирнова. Альтернативная нулевой статистическая гипотеза принималась при уровне значимости р≤0,05. Для обработки данных использовались статистические пакеты: SPSS (версия 10.0.5; SPSS Inc.) и Statistica (версия 6.0; StatSoft, Inc.).

Результаты



В табл. 2 представлено распределение разных режимов по линиям терапии. Принимая во внимание ретроспективный характер данных и неслучайный выбор терапии в конкретном случае, мы не ставили своей целью сравнение эффективности тех или иных режимов между собой. Тем не менее некоторые тенденции в глубине ответа и длительности периода между линиями мы можем выделить. 
рис 3-т2.jpg
Так, среднее время между окончанием 1-й и началом 2-й линии терапии составило 12,2 мес, 95% ДИ (9–15,4 мес), максимальный интервал во всей популяции – 101 мес. 
рис 3-5-6.jpgВ 2007–2008 гг. ввиду доступности бортезомиба часть пациентов стали получать режимы 1-й линии, включающие последний, но после нескольких алкерансодержащих циклов (MP, VCMP и др.). Частота полных (ПР) и очень хороших частичных ремиссий (ОХЧР) в этом случае была ниже в сравнении с результатами в группе, получавшей индукционную терапию PAD, – 5 (19%) случаев против 26 (58%) случаев соответственно (p=0,01). 
Среднее время до начала терапии 3-й линии составило 9,5 мес, 95% ДИ (6,3–12,6 мес), максимальный интервал – 74 мес. При отсутствии ограничений к назначению алкерана во 2-й линии программа VMP демонстрировала высокую эффективность: частота ПР и ОХЧР – 68% (13 случаев). Отмечена тенденция наименьшей частоты рефрактерности при назначении во 2-й линии режима VRD – 10% (1 случай) (p=0,02), однако на момент анализа данная группа была самой малочисленной.
Среднее время до начала терапии 4-й линии составило 6 мес, 95% ДИ (7–17 мес), максимальный интервал – 12 мес. 
Общая 5-летняя выживаемость в популяции составила 58%, 10-летняя – 20%, медиана ОВ – 84 мес (7 лет); рис. 1. 
Результатом однофакторного анализа было выделение параметров, негативно влияющих на продолжительность ОВ. Среди последних выделяются такие факторы, как наличие почечной недостаточности, потребность в гемодиализе, стадия заболевания и мужской пол (рис. 2–5). 
Для ряда непрерывных переменных, предположительно влияющих на ОВ, был выполнен ROC-анализ (receiver operating characteristic), с помощью которого было определено влияние тех или иных факторов на выживаемость (AUC – площадь под ROC-кривой) и определены пороговые значения параметров для более корректного разделения популяции на две группы (рис. 6). 
Так, значимое влияние на ОВ было отмечено для показателя концентрации легких цепей в суточной моче 
(AUC 0,72; p=0,046), а данные чувствительности и специфичности позволили наиболее точно определить пороговое прогностическое значение для этого фактора (рис. 7). 
Такие факторы, как количество и размеры мягкотканых очагов на момент установления диагноза, отражающие в том числе объем опухолевой массы, влияния на ОВ в однофакторном анализе не показали. Топика и размеры очагов (произведения наибольших диаметров) определялись посредством магнитно-резонансной томографии. 
рис 3-7.jpgСреди факторов риска, влияющих на ОВ после рецидива или констатации резистентности на фоне терапии 1-й линии, мы проанализировали различия между значительным ростом концентрации М-градиента и появлением новых мягкотканых очагов в первом прогрессировании (рис. 8).
Учитывая число больных в группах, можно говорить лишь о статистической тенденции более негативного влияния появления новых мягкотканых очагов в первом прогрессировании. 
Как было указано, наихудшим фактором из негативно влияющих на ОВ была исходная потребность в гемодиализе. Пациенты с терминальной стадией на фоне миеломной нефропатии отличались самым коротким периодом ОВ (см. рис. 3). Мы проанализировали зависимость между значениями концентрации креатинина в сыворотке и его клиренсом (рис. 9).
Интересно, что при клиренсе креатинина от 20 мл/мин и выше зависимость между последним показателем и концентрацией креатинина в сыворотке носит характер отрицательной линейной корреляции (r=- 0,784, критерий Пирсона).
Снижение клиренса креатинина менее 20 мл/мин сопровождается значительным, близким по характеру к экспоненциальному, увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови.
Не преследуя цели исследования различий в эффективности режимов 1-й линии, мы проанализировали влияние глубины ответа на фоне индукционной терапии на показатели ОВ (рис. 10). 
Выход на плато показателей ОВ более характерен для группы достигающих ПР, ОХЧР и частичных ремиссий (ЧР).
Наше предположение об удлинении продолжительности жизни больных ММ после включения в практику бортезомиба и программ с его включением мы проверили, сопоставив показатели ОВ более ранней популяции больных с популяцией 2007–2015 гг.
рис 3-8-11.jpg
На рис. 11 представлены кривые ОВ для популяций 2002–2006 и 2007–2015 гг. 
Медиана ОВ для популяции 2002–2006 гг. – 47 мес (3,9 года), 2007–2015 гг. – 84 мес (7 лет).
Таким образом, сравнивая две популяции разных периодов времени, мы можем говорить о тенденции увеличения медианы ОВ по меньшей мере на 3 года. 
Многофакторный Кокс-регрессионный анализ среди неблагоприятных для ОВ факторов выделил независимое значение почечной недостаточности в дебюте заболевания, III стадию заболевания по ISS и резистентность/прогрессирование на фоне терапии 1-й линии (табл. 3). 
рис 3-т3.jpg



 Заключение


Мы полагаем, что внедрение в практику новых препаратов требует эффективных инструментов популяционного контроля. Заключение о преимуществе новых препаратов в группах с неблагоприятными факторами должно оцениваться и представляться в публикациях, в том числе и вне РКИ. Это положение тем более актуально, учитывая редкость исследований, предполагающих сравнение новых препаратов между собой. Анализ регистрационных данных позволяет актуализировать некоторые факторы как наиболее неблагоприятные и не нивелируемые применением новых агентов и вместе с этим пересмотреть значение других факторов. Наконец, популяционные регистры позволяют максимально точно выделить размеры и характеристики групп, нуждающихся в новых методах терапии. 


Сведения об авторах


Капланов Камиль Даниялович – канд. мед. наук, зав. гематологическим отд-нием ГБУЗ ВОКОД, ассистент каф. онкологии с курсом онкологии и гематологии ФУВ ФГБОУ ВО ВолгГМУ, сотр. ГБУ ВМНЦ, гл. специалист-гематолог Комитета по здравоохранению администрации Волгоградской области. E-mail: kamilos@mail.ru
Широкова Мария Николаевна – врач-гематолог гематологического отд-ния ГБУЗ ВОКОД. E-mail: nimgirovam@mail.r

Список исп. литературыСкрыть список
1. Moreau P, Attal M, Facon T. Frontline therapy of multiple myeloma. Blood. 2015; 125 (20): 3076–84.
2. Nikhil CM, Avet-Loiseau H. Genomics in multiple myeloma. Clin Cancer Res 2011; 17 (6): 1234–42.
3. Keats JJ, Chesi M, Egan JB et al. Clonal competition with alternating dominance in multiple myeloma. Blood 2012; 120 (5): 1067–76.
4. Vincent Rajkumar S. Multiple myeloma: 2016 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 2016; 91 (7): 719–34.
5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Multiple Myeloma 2017; 2.
6. Kumar SK, Dispenzieri A, Lacy MQ et al. Continued improvement in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia 2014; 28 (5): 1122–8.
7. Yong K, Delforge M, Driessen C et al. Multiple myeloma: patient outcomes in real-world practice. Br J Haematol 2016; 175 (2): 252–64.v
Количество просмотров: 520
Предыдущая статьяСостояние и проблемы клинических исследований в Российской Федерации
Следующая статьяСовременное лечение хронического лимфолейкоза в реальной клинической практике. Новые возможности и новые сложности

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир