Клиническое значение основы топических глюкокортикостероидов

Дерматология №3 2018 - Клиническое значение основы топических глюкокортикостероидов

Номера страниц в выпуске:31-34
Для цитированияСкрыть список
Л.В.Силина1, Н.Е.Шварц1, Н.И.Мятенко2. Клиническое значение основы топических глюкокортикостероидов. Consilium Medicum. Дерматология. (Прил.) 2018; 03: 31-34
В практике современного дерматолога топические глюкокортикостероиды занимают особое место. С их помощью удается быстро справиться с симптомами воспаления при многих дерматозах. По мере развития высоких технологий постоянно пополнялся и совершенствовался список компонентов основы для изготовления наружных лекарственных средств. Церамиды (керамиды) – это сложные липиды, состоящие из нескольких блоков – жирного спирта сфингозина или фитосфингозина (образует гидрофильную «голову») и одной жирной кислоты (липофильный «хвост»). Среди керамидов особо выделяются длинноцепочечные керамиды, в состав которых входит линоленовая кислота. Снижение количества керамидов в коже является одним из этиологических факторов атопического дерматита, поэтому включение керамидов в комплексную терапию атопического дерматита у детей способствует облегчению заболевания.
Ключевые слова: топические глюкокортикостероиды, основа, керамиды, Комфодерм К.

Для цитирования: Силина Л.В., Шварц Н.Е., Мятенко Н.И. Клиническое значение основы топических глюкокортикостероидов. Дерматология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 3: 31–34. 
DOI: 10.26442/2414-3537_2018.3.31-34

Clinical role of vehicle in topical steroids

L.V.Silina1, N.E.Shvarts1, N.I.Myatenko2
1Kursk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 305041, Russian Federation, Kursk, 
ul. Karla Marksa, d. 3;
2Belgorod Dermatovenerologic Dispensary. 308000, Russian Federation, Belgorod, Belgorodskii pr-t, d. 97 si11ar@mail.ru

In the practice of a modern dermatologist, topical glucocorticosteroids occupy a special place. With their help, you can quickly cope with the symptoms of inflammation in many dermatoses. As the development of high technologies in the manufacture of external medicines constantly updated and improved list of components of the basis. Ceramides (ceramides) are complex lipids consisting of several blocks – fatty alcohol sphingosine or phytosphingosine (forms a hydrophilic "head") and one fatty acid (lipophilic "tail"). Among the ceramides, long-chain ceramides, which include linolenic acid, are particularly prominent. Reducing the amount of ceramides in the skin is one of the etiological factors of atopic dermatitis, so the inclusion of ceramides in the complex therapy of atopic dermatitis in children contributes to the alleviation of the disease.
Key words: topical glucocorticosteroids, base, ceramide, Komfoderm K.

For citation: Silina L.V., Shvarts N.E., Myatenko N.I. Clinical role of vehicle in topical steroids. Dermatology (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 3: 31–34. DOI: 10.26442/2414-3537_2018.3.31-34

В практике современного дерматолога топические глюкокортикостероиды (ТГКС) занимают особое место. С их помощью удается быстро справиться с симптомами воспаления при многих дерматозах. Большинство врачей не представляют свою ежедневную практику без данных лекарственных средств. «Революция» в дерматологии произошла в 1952 г., когда впервые был применен гидрокортизон для лечения дерматитов, что стало переломным моментом в терапии воспалительных заболеваний кожи.
В 1960-е годы отечественные ученые В.А.Рахманов, Н.С.Смелов, А.А.Студницин отмечали положительный эффект гидрокортизоновой мази при лечении экземы, нейродермита, дерматитов. С тех пор прошло почти 50 лет, и топические стероиды все эти годы сохраняют свои лидирующие позиции в терапии наиболее распространенных дерматозов. Это обусловлено тем, что ТГКС обладают следующими фармакодинамическими эффектами [1, 2]: противовоспалительным, иммуносупрессивным, сосудосуживающим, антипролиферативным, противозудным.
Механизм действия ТГКС связан с гипосенсибилизацией рецепторов клеток кожи к гистамину и серотонину, блокадой гистаминазы А2, повышением активности гиалуронидазы, что вызывает уменьшение проницаемости сосудистой стенки, экссудации, зуда, а также с нормализацией тонуса сосудов, стабилизацией клеточных мембран.
По мере развития высоких технологий в изготовлении наружных лекарственных средств постоянно пополнялся и совершенствовался список компонентов основы [3–5]. Это касается основ современных дерматологических препаратов, в том числе ТГКС.
13.jpg
14.jpgВ настоящее время требования к основе ТГКС постоянно возрастают. Так, основа должна быть фармакологически инертной, химически стабильной и не включать компоненты с потенциально раздражающим и сенсибилизирующим эффектом [5, 6]. Учитывая высокую частоту назначения наружных средств, содержащих ТГКС, лицам с поливалентной сенсибилизацией, крайне желательно включение в их состав минимально эффективного количества ингредиентов. Основа должна также хорошо впитываться в кожу, не вызывать жирного блеска, быть удобна в применении и соответствовать рН водно-липидной мантии. Наиболее часто используемые компоненты современных основ представлены в таблице [1, 5, 7–9].
Традиционными жировыми и жироподобными веществами являются ланолин, вазелин, различные воски, животные жиры (свиное нутряное сало и др.), растительные и минеральные масла, гидрогенизированные масла и др. В последние годы их успешно заменяют синтетические мазевые основы: фосфолипидные, полиэтиленгликолевые, производные целлюлозы и др. Они хорошо переносятся кожей, легко в нее проникают и удаляются с поверхности, не окисляются и не разлагаются. Синтетические основы не ожиривают кожу, слабо препятствуют испарению влаги и хорошо эмульгируются [2, 10, 11]. В настоящее время широко используют минеральные жировые и жироподобные основы твердой и жидкой консистенции. К твердым основам относят вазелин и твердый парафин, а к жидким – вазелиновое масло (жидкий парафин), минеральные масла и пропиленгликоль [10, 11].
Вазелин является смесью твердых и жидких углеводородов, получаемой при фракционной дистилляции нефти, и представляет собой белое, вязкое, липкое маслообразное вещество, не имеющее запаха. Это вещество малоаллергенно, хорошо смягчает и увлажняет кожу за счет пленкообразующего эффекта [3, 10]. По выраженности окклюзивного эффекта вазелин считают «золотым стандартом» по отношению к другим веществам. Так, известно, что он уменьшает трансэпидермальную потерю воды в 170 раз больше, чем оливковое масло [2]. В дерматокосметологии более часто применяют белый вазелин, отличающийся высокой степенью очистки по сравнению с желтым [9, 12]. Растительные жиры (масла) состоят в основном из триглицеридов и жирных кислот. Их обычно вводят в небольшом количестве в состав лекарственных и косметических препаратов. Например, масло из семян клещевины – касторовое масло – хорошо переносится, смягчает кожу, предохраняет ее от излишней сухости. Известно, что касторовое масло является хорошим растворителем, действует антисептически, не прогоркает, легко смывается и не загрязняет одежду. Животные жиры в чистом виде в промышленном производстве практически не используются из-за высокой склонности к окислению [5, 6].
Усилить проникновение того или иного средства в глубь кожи, в том числе ТГКС, могут различные вещества-проводники: пропиленгликоль, салициловая кислота, мочевина, диметилсульфоксид и др. (см. таблицу).
Эмульгаторы необходимы для стабилизации смеси двух или нескольких нерастворимых субстанций (см. таблицу). Такую роль могут выполнять жиры или жироподобные компоненты основы (например, ланолин и его производные), пропиленгликоль. Кроме того, к эмульгаторам относят цетиловый и стеариловый спирты (или цетеариловый спирт). Эмульгирующими свойствами обладают также эфиры фосфорной кислоты, моностеарат глицерина и другие вещества. Известно, что для разных типов эмульсий требуются разные типы эмульгаторов. Так, для эмульсий типа «масло в воде» чаще используют пропиленгликоль и цетеариловый спирт, а для эмульсий типа «вода в масле» – различные стеараты [5, 6, 10].
Увлажнители (хумиктанты) позволяют ввести в глубь кожи воду. К современным хумиктантам относят следующие [3, 5]:
1. Натуральные увлажняющие факторы (natural moisturizing factors): пирролидонкарболовая кислота, мочевина (в концентрации до 10%) и молочная кислота (в концентрации 5–10%).
2. Полиолы – низкомолекулярные гигроскопичные соединения, к ним относят глицерин и его производные, пропиленгликоль, сорбитол и его производные.
3. Макромолекулы (гликозоаминогликаны, коллаген, эластин, ДНК) и липосомы.
Пропиленгликоль – по химической структуре представляет собой двухатомный спирт. Как и все спирты, обладает свойством хорошо удерживать воду, поэтому широко используется производителями наружных лекарственных средств и косметической продукции в качестве гигроскопичного увлажняющего ингредиента. Пропиленгликоль используется как гигроскопическое вещество и как «несущий элемент», или как растворитель в растворах (лосьонах), кремах и мазях. При применении пропиленгликоля в медицинских целях учитываются его консервирующие, стерилизующие, бактерицидные, стабилизирующие, смазочные свойства, нетоксичность, свойства растворителя [5, 6].
Для практикующих врачей будет интересна новая линия средств Комфодерм® на основе 0,1% метилпреднизолона ацепоната для топической терапии стероидчувствительных дерматозов. Крем Комфодерм® К – новый препарат на российском фармацевтическом рынке с запатентованной основой, в состав которого входят метилпреднизолона ацепонат 0,1% и керамиды. Керамиды впервые были выделены из мозговой ткани. Свое второе название – церамиды – они получили от латинского слова cerebrum (мозг). Позже было обнаружено, что церамиды составляют основу липидной прослойки между роговыми чешуйками кожи. Керамиды относятся к классу сфинголипидов (см. рисунок). 
Это сложные липиды, состоящие из нескольких блоков – жирного спирта сфингозина или фитосфингозина (образует гидрофильную «голову») и одной жирной кислоты (липофильный «хвост»). Среди керамидов особо выделяются длинноцепочечные керамиды, в состав которых входит линоленовая кислота. Керамиды «прошивают» соседние липидные слои и связывают их в единую структуру. При недостатке линоленовой кислоты страдает синтез керамидов, соответственно, липидная прослойка рогового слоя теряет целостность и распадается. Следствием этого являются сухость кожи и связанные с этим другие симптомы (шелушение, повышенная чувствительность, раздражение и т.д.) [13].
Показано, что взаимодействие некоторых из церамидов с ферментами церамидазами приводит к образованию свободных оснований с длинной цепью (сфингозин, дигидросфингозин, 6-гидрокси-сфингозин), служащих мощными антибактериальными агентами широкого спектра [14]. Первым указал на антибактериальную активность сфингозина R.Dubos (1948 г.) [15]. Целью его исследования стало изыскание способов усилить рост микобактерий туберкулеза в культуре. Оказалось, что сфингомиелин облегчал инициацию роста при малом объеме инокулята и усиливал колонизационную плотность, а свободный сфингозин угнетал рост бактерий. 
Как установлено в сравнительно недавних исследованиях, ряд синтетических аналогов дигидросфингозина проявляют активность в отношении различных штаммов Mycobacterium tuberculosis в культуре [16], при этом сфингозин-1-фосфат за счет взаимодействия с макрофагами обладает антимикробной активностью в отношении M. tuberculosis и Mycobacterium smegmatis как in vitro, так и in vivo [17]. 
В 1989 г. D.Bibel и соавт. [18] показали, что липиды, экстрагированные из рогового слоя мышиного эпидермиса, обладают антимикробной активностью в отношении ряда бактерий и грибов, колонизирующих кожные покровы. Активность проявляли несколько липидных фракций, но ученым не удалось установить, какие именно. В более поздних исследованиях той же группы авторов акцент был сделан на сфингозине и родственных ему типах молекул. Одна из наиболее активных фракций была представлена гликосфинголипидами, из которых могут быть получены основания с длинной цепью. Сфингозины и стеариламин проявляли активность в отношении Staphylococcus aureus; кроме того, сфингозины (D-изомеры или смесь D- и L-изомеров) были активны в отношении Streptococcus pyogenes, Micrococcus luteus, Propionibacterium acnes, Brevibacterium epidermidis и Candida albicans [19]. В дальнейшем было высказано предположение, что сфингозин взаимодействует с клеточной мембраной, в результате чего нарушается синтез клеточной стенки. В последующих исследованиях выяснилось, что сфингозин, дигидросфингозин и фитосфингозин обладают также активностью в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, S. aureus, Streptococcus sanguis, Streptococcus mitis, Streptococcus bovis, Corynebacterium striatum и Corynebacterium jeikeium [19, 20]. Минимальные бактерицидные концентрации колебались в диапазоне 0,3–63 мкг/мл и сильно варьировали в зависимости от вида микроорганизма и используемого липида. E. coli и S. aureus быстро поглощали большие количества длинноцепочечных оснований из среды, что приводило к морфологическим изменениям их клеточной структуры [20]. Согласно высказанному предположению, именно дефицит антимикробных липидов играет ключевую роль в снижении колонизационной резистентности эпидермиса больных атопическим дерматитом. При этом дерматозе повышен уровень b-дефензина-2 (антимикробного пептида), но значительно снижено содержание сапиеновой кислоты и свободного сфингозина, что может отчасти объяснить подверженность больных атопическим дерматитом колонизации золотистым стафилококком [21].
Таким образом, новый препарат метилпреднизолона ацепоната – Комфодерм® К с запатентованной основой, содержащей керамиды, может существенно расширить возможности лечения стероидчувствительных дерматозов, в том числе в рамках импортозамещающих программ, так как препарат производится в России.

Сведения об авторах
Силина Лариса Вячеславовна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. дерматовенерологии ФГБОУ ВО КГМУ. E-mail: si11ar@mail.ru
Шварц Наталья Евгеньевна – канд. мед. наук, доцент каф. дерматовенерологии, ФГБОУ ВО КГМУ
Мятенко Наталья Ивановна – канд. мед. наук, зав. поликлиническим отд-нием ОГБУЗ «Белгородский КВД» 
Список исп. литературыСкрыть список
1. Шахтмейстер И.Я., Шварц Г.Я. Новые лекарственные препараты в дерматологии. М. 1995. / Shakhtmeister I.Ya., Shvarts G.Ya. Novye lekarstvennye preparaty v dermatologii. M. 1995. [in Russian]
2. Шахтмейстер И.Я., Шимановский Н.А. Проблемы совершенствования фармакотерапии воспалительных и аллергических дерматозов с помощью наружных лекарственных средств глюкокортикоидной природы. Вестн. дерматологии. 1998; 2: 27–30. / Shakhtmeister I.Ya., Shimanovskii N.A. Problemy sovershenstvovaniya farmakoterapii vospalitel'nykh i allergicheskikh dermatozov s pomoshch'yu naruzhnykh lekarstvennykh sredstv glyukokortikoidnoi prirody. Vestn. dermatologii. 1998; 2: 27–30. [in Russian]
3. Руководство по дерматокосметологии. Под ред. Е.Р.Аравийской и Е.В.Соколовского. CПб.: Фолиант, 2008. / Rukovodstvo po dermatokosmetologii. Pod red. E.R.Araviiskoi i E.V.Sokolovskogo. CPb.: Foliant, 2008. [in Russian]
4. Эрнандес Е., Марголина А., Петрухина А. Липидный барьер кожи и косметические средства. М.: Клавель, 2005. / Ernandes E., Margolina A., Petrukhina A. Lipidnyi bar'er kozhi i kosmeticheskie sredstva. M.: Klavel', 2005. [in Russian]
5. Baran R, Maibach HI. Textbook of cosmetic Dermatology. Martin Dunitz Ltd, 1998; p. 99–167.
6. Sterry W, Paus R, Burgdorf W. Dermatology. Thieme Clinical Companions. Ed. 6-th. Stuttgart, New York: Georg ThiemeVerlag, 2006; p. 583–609.
7. Feldmann RJ, Maibach HI. Regional variation in percutaneous penetration of 14C cortisol in man. J Invest Dermatol 1967; 48: 181–3.
8. Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., Бахтина С.М., Пчелинцев М.В. Роль основы в глюкокортикостероидных препаратах: оптимальный состав и механизм действия. Вестн. дерматологии и венерологии. 2010; 2: 64–8. / Araviiskaya E.R., Sokolovskii E.V., Bakhtina S.M., Pchelintsev M.V. Rol' osnovy v glyukokortikosteroidnykh preparatakh: optimal'nyi sostav i mekhanizm deistviya. Vestn. dermatologii i venerologii. 2010; 2: 64–8. [in Russian]
9. Breit R, Bandmann HJ. Contact Dermatitis. XXII. Dermatitis from lanolin. Brit J Dermatol 1973; 88: 414–5.
10. Красносельских Т.В., Михеев Г.Н. Васкулиты кожи. В кн. Основы наружной терапии болезней кожи. Под ред. Е.В.Соколовского. СПб.: Сотис, 1999. / Krasnosel'skikh T.V., Mikheev G.N. Vaskulity kozhi. V kn. Osnovy naruzhnoi terapii boleznei kozhi. Pod red. E.V.Sokolovskogo. SPb.: Sotis, 1999. [in Russian]
11. Папий Н.А. Медицинская косметика. Практ. пособие для врачей. Минск: Беларусь, 1998. / Papii N.A. Meditsinskaya kosmetika. Prakt. posobie dlya vrachei. Minsk: Belarus', 1998. [in Russian]
12. Растительная косметика и уход за кожей. Авт.-сост. И.Путырский, В. Прохоров. М.: Махаон; Минск: Книжный дом, 2000. / Rastitel'naya kosmetika i ukhod za kozhei. Avt.-sost. I.Putyrskii, V. Prokhorov. M.: Makhaon; Minsk: Knizhnyi dom, 2000. [in Russian]
13. Эрнандес Е.И. Новая косметология. М.: Косметика и медицина, 2012. / Ernandes E.I. Novaya kosmetologiya. M.: Kosmetika i meditsina, 2012. [in Russian]
14. Fischer CL, Blanchette DR, Brogden KA et al. The role of cutaneous lipids in host defense. Biochim Biophys Acta 2014; 1841 (3): 319–22.
15. Dubos RJ. The effect of sphingomyelin on the growth of tubercle bacilli. J Exp Med 1948; 88 (1): 73–9.
16. Del Olmo E, Molina-Salinas GM, Escarcena R et al. Simple dihydrosphingosine analogues with potent activity against MDR-Mycobacterium tuberculosis. Bioorg Med Chem Lett 2009; 19 (19): 5764–8.
17. Garg SK, Volpe E, Palmieri G et al. Sphingosine 1-phosphate induces antimicrobial activity both in vitro and in vivo. J Infect Dis 2004; 189 (11): 2129–38.
18. Bibel DJ, Miller SJ, Brown BE et al. Antimicrobial activity of stratum corneum lipids from normal and essential fatty aciddeficient mice. J Invest Dermatol 1989; 92 (4); 632–8.
19. Bibel DJ, Aly R, Shinefield HR. Antimicrobial activity of sphingosines. J Invest Dermatol 1992; 98 (3): 269–73.
20. Fischer CL, Walters KS, Drake DR et al. Sphingoid bases are taken up by Escherischia coli and Staphylococcus aureus and induce ultrastructural damage. Skin Pharmacol Physiol 2013; 26 (1): 36–44.
21. Takigawa H, Nakagawa H, Kuzukawa M et al. Deficient production of hexadecenoic acid in the skin is associated in part with the vulnerability of atopic dermatitis patients to colonization by Staphylococcus aureus. Dermatology 2005; 211 (3): 240–8.
Количество просмотров: 35
Предыдущая статьяВалацикловир в терапии опоясывающего герпеса: возможности и перспективы
Следующая статьяСлучай сочетания поздней кожной порфирии, скрытого сифилиса и вирусного гепатита у одного больного

Поделиться ссылкой на выделенное