Неалкогольная жировая болезнь печени как коморбидная патология: основные риски для пациента

Гастроэнтерология №02 2018 - Неалкогольная жировая болезнь печени как коморбидная патология: основные риски для пациента

Номера страниц в выпуске:26-28
Для цитированияСкрыть список
Неалкогольная жировая болезнь печени как коморбидная патология: основные риски для пациента. Consilium Medicum. Гастроэнтерология | Хирургия | Интенсивная терапия. (Прил.) 2018; 02: 26-28
CLINICAL CONFERENCE

Non-alcoholic fatty liver disease as a comorbid disorder: main risks for a patient

8–10 октября 2018 г. в Москве состоялась XXIV Объединенная российская гастроэнтерологическая неделя, организованная Российской гастроэнтерологической ассоциацией. В 2018 г. Объединенная российская гастроэнтерологическая неделя была включена в список основных мероприятий Всемирной гастроэнтерологической организации. Участниками конференции стали тысячи гастроэнтерологов и врачей смежных специальностей. Особое внимание в рамках конференции привлекла пленарная сессия «Стратегия – канцеропревенция. Неалкогольная жировая болезнь печени как коморбидная патология: основные риски для пациента», состоявшаяся 10 октября.
13.jpg

Цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома как исходы неалкогольной жировой болезни печени

Главный научный сотрудник научно-исследовательского отдела инновационной терапии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова», заместитель директора по лечебной работе Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко, доктор медицинских наук, профессор Марина Викторовна Маевская представила результаты анализа статистических показателей Клиники. 
Было проведено статистическое исследование на базе отделения гепатологии (2013–2017 гг.), результаты которого  представил И.М.Боровков. Пациентов разделили на несколько групп в зависимости от этиологии и тяжести поражения печени. Первую группу составили пациенты с хроническими вирусными гепатитами, доля которой, по состоянию на 2017 г., составила около 20%, что немного ниже показателей за предыдущие годы. Однако интерес представляет распределение нозологий внутри данной группы: число пациентов с хроническим гепатитом С в настоящее время снижается, в то время как число пациентов с гепатитом В, наоборот, постепенно, но растет. Пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) составили 2-ю группу. Следует обратить внимание, что в данной группе с 2014 по 2017 г. наблюдается почти двукратное увеличение как числа больных, так и доли в общей структуре. В 3-й группе (алкогольная болезнь печени) динамика схожа с группой НАЖБП. Доля аутоиммунных заболеваний (4-я группа: аутоиммунный гепатит, первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит) в последние годы неуклонно снижается.
Одной из наиболее важных групп в проведенном исследовании являются пациенты с циррозом печени. Доля этих пациентов за изучаемые годы варьирует от 15 до 20%, но именно они имеют один из наиболее высоких рисков развития как смертельных осложнений, так и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Для удобства пациентов данной (5-й) группы разделили на подгруппы в зависимости от этиологии (алкогольный, вирусный и аутоиммунный цирроз печени). Было показано, что число пациентов с аутоиммунными циррозами за последнее время увеличивается, хотя, как было сказано ранее, число пациентов с аутоиммунным гепатитом снижается. Обратная картина наблюдается в отношении алкогольных поражений печени: распространенность алкогольного цирроза печени в настоящее время снижается, а алкогольных гепатитов – увеличивается практически в 2 раза. Отдельного внимания заслуживают вирусные циррозы, ассоциированные с хроническим вирусным гепатитом С и хроническим вирусным гепатитом В. В настоящее время в отличие от вирусных гепатитов распространенность вирусных циррозов имеет обратную динамику: циррозы, ассоциированные с хроническим вирусным гепатитом С, увеличиваются, а связанные с хроническим вирусным гепатитом B, наоборот, снижаются.
Еще одну группу (6-ю) составили пациенты с болезнью Вильсона, доля пациентов в которой с 2013 г. до 2017 г. постепенно снижается (с 10 до 4%). Хотя эти изменения и не значимы, все же можно говорить о практически двукратном снижении распространенности заболевания.
Таким образом, наиболее часто встречаемым заболеванием в Российской Федерации остается НАЖБП, хотя она и не вносит существенного вклада в этиологию цирроза печени. 
Тему продолжила Д.Г.Трофимова, представив результаты анализа случаев гепатоцеллюлярного рака по базе данных Московского городского центра трансплантации печени ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского» с 2004 по 2017 г. Структура заболеваемости пациентов, которым была произведена трансплантация, в большей части представлена пациентами, инфицированными вирусными гепатитами, как с ГЦК, так и без нее. При детальном рассмотрении заболеваемости вирусными гепатитами показано, что основная доля представлена больными, инфицированными вирусом гепатита С. В структуре пациентов с ГЦК (n=78) 89% имели вирусный гепатит. Следует отметить, что в 14% случаев фоном развития ГЦК были гепатиты, в 86% – циррозы. НАЖБП в структуре пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу ГЦК, составляет не более 1%.
Завершая доклад, профессор М.В.Маевская отметила, что в российской популяции НАЖБП несет в себе больше риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, чем фатальных стадий заболевания печени.

Кардиологические риски пациента с неалкогольной жировой болезнью печени

Начиная свой доклад, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова», заведующая научно-исследовательским отделом «Инновационной терапии» НИЦ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, доктор медицинских наук Елена Николаевна Широкова обратила внимание на актуальность проблемы НАЖБП. Число пациентов с данным заболеванием прогрессивно увеличивается. Рост увеличения распространенности НАЖБП коррелирует с ростом распространенности ожирения, причем это наблюдается во многих странах. В России распространенность НАЖБП выросла до 37,3%. Следует отметить, что число людей с индексом массы тела, превышающим 30 кг/м2, с 1980 г. до настоящего времени практически удвоилось и составляет более 600 млн человек. Также увеличилось число больных сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) с 4,7% в 1980 г. до 8,5% – в 2014 г., что очень важно учитывать, поскольку у 2/3 пациентов с СД 2 фиксируют признаки НАЖБП. Кроме того, НАЖБП диагностируют у 1/2 пациентов с диcлипидемией, у 1/3 пациентов с артериальной гипертензией, более чем у 90% пациентов, направляемых на бариатрические операции.
НАЖБП – это неоднородное понятие и подразделяется на стеатоз (у 20–30% в общей популяции), НАСГ (у 5–8% в общей популяции) с исходом в цирроз (у 10–15% пациентов с НАСГ) и развитием ГЦК.
Профессор Е.Н.Широкова привела данные американского исследования, опубликованного L.Adams и соавт. в журнале «Gastroenterology» в 2005 г., в котором была проанализирована смертность пациентов с НАЖБП. В исследование были включены 420 пациентов, сопоставимых по возрасту и полу с популяцией в Миннесоте, наблюдение продолжалось 7,6±4,0 года. Было показано, что основными причинами смерти при НАЖБП являются рак, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и заболевания печени.
В другом исследовании, представленном на Международном конгрессе печени в 2015 г., была проанализирована заболеваемость сердечно-сосудистой патологией и смертность. Проанализированы более 900 тыс. случаев за 14 лет. Из этой когорты были выбраны 2701 пациент с НАЖБП. Оказалось, что смертность от сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с НАЖБП составляет 14,5% при стеатозе, 22,1% – при НАСГ и 53,1% – при циррозе. Таким образом, был сделан вывод, что стадия НАЖБП коррелирует с риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смерти, поэтому необходимо выявлять и лечить больных на ранних стадиях НАЖБП.
Профессор Е.Н.Широкова напомнила, что, когда речь идет о развитии жирового поражения печени, то исходно предполагается наличие у пациента лишней массы тела или ожирения. Висцерально-активная жировая ткань является источником адипокинов, которые вносят свой вклад в развитие метаболического воспаления, как правило, низкой степени активности, которое модулирует развитие инсулинорезистентности. Под влиянием накопления жира в жировой ткани происходит высвобождение свободных жирных кислот, которые индуцируют развитие уже печеночной инсулинорезистентности, накопление жира в печени. Адипокины вносят свой вклад через развитие перекисного окисления липидов, модулирование воспалительного ответа. Свободные жирные кислоты индуцируют неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) через апоптоз гепатоцитов, явления гепатотоксичности, продукцию активных форм кислорода. Помимо развития воспаления в самой печени также отмечается влияние и на развитие сердечно-сосудистой патологии за счет увеличения синтеза атерогенных субстанций, дисбаланса липидного спектра, поддержания продукции провоспалительных цитокинов и др.
Связь НАЖБП и развития ССЗ четко показана в ряде обзоров и метаанализов. Так, в метаанализе 27 перекрестных исследований установлена связь между НАЖБП и маркерами субклинического течения атеросклероза (толщина комплекса интима–медиа, скорость распространения пульсовой волны, жесткость артерий, формирование диастолической дисфункции, кальцификация коронарных артерий). В исследовании, опубликованном в 2012 г. в США, с включением более 11 тыс. пациентов было показало, что НАЖБП связана с повышенной распространенностью ССЗ независимо от многочисленных факторов риска ССЗ. Дальнейший статистический анализ этой базы, проведенный уже в 2013 г., выявил, что выраженный фиброз при НАЖБП независимо связан с увеличением общей смертности на 69%, в основном за счет смертности от ССЗ. В другом обзоре отмечено, что НАЖБП независимо связана с более тяжелым течением ИБС у больных СД 2. Крупный метаанализ 16 проспективных и ретроспективных исследований (Targher, 2016; 34 тыс. человек, медиана наблюдения – 6,9 года) подтвердил: НАЖБП связана с увеличением ССЗ.
Интересные данные были получены при проведении эхокардиографии и анализа появления диастолической дисфункции. Значительные изменения структуры сердца и признаки ранней диастолической дисфункции левого желудочка были выявлены при НАЖБП по сравнению с контрольной группой в отсутствии изменений метаболизма миокарда или явного заболевания сердца. У пациентов с СД 2 и НАЖБП без ССЗ определяются ранние признаки диастолической дисфункции левого желудочка при нормальной структуре сердца и систолической функции левого желудочка. НАЖБП связана с диастолической дисфункцией левого желудочка независимо от признаков метаболического синдрома и других установленных факторов риска ССЗ.
Профессор Е.Н.Широкова особо отметила, что важно помнить клинические предикторы НАСГ у пациентов с НАЖБП. Среди них старший возраст, что ассоциировано с длительным течением заболевания. Немаловажное значение имеет пол: так, у женщин в постменопаузе заболевание прогрессирует быстрее. Риск также увеличивается при метаболическом синдроме; у 66% пациентов старше 50 лет с ожирением или диабетом наблюдается мостовидный фиброз. Такие признаки, как AСT/AЛT>1, низкий уровень тромбоцитов являются индикаторами цирроза. Постоянно повышенный уровень АЛТ может быть связан с большим риском прогрессирования заболевания. 
Переходя к вопросу терапии, Е.Н.Широкова напомнила, что, согласно европейским, американским, российским рекомендациям, терапия 1-й линии – модификация образа жизни. Важное место занимают здоровое гипокалорийное питание (низкое содержание жиров или низкое содержание углеводов, средиземноморская диета) + физическая активность. Изменение пищевого рациона позволяет длительно поддерживать снижение массы тела и уменьшение стеатоза. Изменение образа жизни является важной мерой контроля гликемии и профилактики ССЗ и гепатоцеллюлярного рака. Чем больше удается достигнуть снижения массы тела, тем большего успеха возможно достигнуть в плане гистологических изменений. Так, снижение массы тела более 3% приводит к уменьшению стеатоза у 35–100% пациентов, более 10% позволяет добиться в 45% случаев регрессии фиброза. 
Основными мишенями терапии, как уже было сказано ранее, являются инсулинорезистентность, липотоксичность, оксидативный стресс, развитие воспаления и иммунного ответа, смерть клетки (апоптоз и некроз) и процессы фиброгенеза. На все эти процессы можно воздействовать с помощью применения урсодезоксихолевой кислоты – УДХК (препарат Урсосан), которая благодаря своей плейотропности оказывает благоприятные эффекты при терапии НАЖБП и метаболического синдрома. УДХК оказывает гепатопротективный, цитопротективный эффекты, которые заключаются в стабилизации мембран клеток путем встраивания УДХК в фосфолипидный бислой мембраны гепато- и холангиоцита, защите гепато- и холангиоцита от повреждающего действия гепатотоксичных факторов (вирусы, лекарственные препараты, алкоголь, другие токсичные вещества). Гипохолестеринемический эффект УДХК включает: снижение синтеза холестерина в гепатоцитах, всасывания холестерина в кишечнике, экскреции холестерина в желчный пузырь. УДХК участвует в регуляции апоптоза за счет снижения уровня ионизированного кальция в цитоплазме гепатоцитов, а также нормализации антиапоптотических процессов в клетке, регулирования уровня про- и антиапоптотических протеинов (Bcl-2 и др.).
Благодаря купированию цитолиза гепатоцитов, подавлению активности звездчатых клеток и коллагенообразования, снижению эндогенной токсемии за счет уменьшения избыточного бактериального роста в кишечнике достигается антифибротический эффект УДХК. Кроме того, УДХК обеспечивает антиоксидантную защиту путем блокирования высвобождения свободных радикалов и подавления процессов перекисного окисления липидов.
Роль УДХК в терапии НАЖБП была изучена в метаанализе 12 рандомизированных контролируемых исследований (1160 пациентов с НАЖБП), опубликованном Z.Xiang и соавт. в журнале «BMC Gastroenterology» в 2013 г. В 7 исследованиях применялась монотерапия УДХК, в 5 исследованиях – комбинация УДХК с витамином Е, силимарином, глицирризиновой кислотой. Длительность лечения составляла 3–24 мес. Монотерапия УДХК привела к улучшению печеночных тестов (АЛТ, АСТ, γ-глутамилтрансфераза) в 5 исследованиях и уменьшению стеатоза и фиброза в 2 исследованиях. При комбинированной терапии в 5 исследованиях показано значительное улучшение биохимических показателей, в 2 исследованиях показано также уменьшение стеатоза и фиброза. У пациентов, принимавших высокую дозу УДХК (28–35 мг/кг в день), было выявлено значительное снижение уровня глюкозы, гликозилированного гемоглобина и инсулина. Авторы сделали вывод, что УДХК эффективна в лечении НАЖБП как при монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. 
В другом исследовании с включением 30 пациентов с гистологически доказанным НАСГ показано, что УДХК приводит к статистически значимому уменьшению толщины комплекса интима–медиа сонных артерий, что реализуется через уменьшение инсулинорезистентности, повышение уровней липопротеидов высокой плотности – аполипопротеина А-1.
Хорошо известно рандомизированное двойное слепое исследование V.Ratzui и соавт. (2011 г.), включавшее 126 пациентов с гистологически доказанным НАСГ, курс лечения УДХК в высокой дозе (30 мг/кг в день) составил 12 мес. Показано, что УДХК снижает уровень печеночных ферментов (в частности, АЛТ – на 28%, γ-глутамилтранспептидаза – на 51%), сывороточных маркеров фиброза, уровень инсулина и показатели инсулинорезистентности.
Интересны данные исследования РАКУРС, проведенного в нашей стране. Это было когортное исследование, в котором оценивалась эффективность УДХК и статинов в терапии коморбидных пациентов высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, у которых регистрировались клинико-лабораторные изменения со стороны печени. Период наблюдения составил 6 мес. Количество запланированных визитов составил 4. На каждом визите с целью оценки безопасности и эффективности терапии выполнялись биохимические анализы крови: АСТ, АЛТ, общий билирубин и его фракции, γ-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза; креатинфосфокиназа, липидный спектр (общий холестерин, холестерин липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицеридов). 
У тех пациентов, которым наряду со статинами была назначена УДХК (препарат Урсосан), наблюдалось достоверно более значимое снижение уровня общего холестерина, чем в группе, получавшей только статины.
Был предложен алгоритм лечения дислипидемии и НАСГ у пациентов с признаками МС. Если исходно у пациента активность АЛТ и АСТ превышает в 3 раза верхнюю границу нормы, то по показаниям этой группе пациентов с дислипидемией невозможно сразу назначить статины. В данном случае можно назначить курс УДХК до снижения хотя бы 3-кратного порога нормы активности АЛТ/АСТ, а затем продолжить комбинированную терапию статинами + УДХК. Если у пациентов исходно превышены трансаминазы, но уровень не превышает 3-кратного лимита нормы, то возможно назначение комбинации статины + УДХК.
Профессор Е.Н.Широкова обратила внимание на то, что недавно появилась новая форма препарата Урсосан (500 мг в таблетках) специально для пациентов, нуждающихся в высоких дозах УДХК (в первую очередь это пациенты с ожирением более 80 кг, НАЖБП и метаболическим синдромом, так как требуется большая суточная доза из-за большой массы тела). Кроме того, большее удобство применения препарата Урсосан 500 мг для пациентов (не 2 капсулы, а 1 таблетка; не 2 раза, а 1 раз в день) повышает их приверженность лечению и, следовательно, эффективность проводимой терапии.

Результаты исследования УСПЕХ – путь к комплексному решению проблем пациента с НАЖБП

Профессор Марина Викторовна Маевская представила информацию о наблюдательной программе УСПЕХ. В основу программы легли следующие положения:
• НАЖБП является и причиной, и следствием метаболического синдрома (артериальной гипертензии, СД 2, клинически значимого атеросклероза);
• доказана связь между тяжестью/степенью выраженности фиброза неалкогольной жировой печени и тяжестью сердечно-сосудистых осложнений и СД 2;
• стеатоз – независимый фактор риска ССЗ, с прогрессированием поражения печени этот риск увеличивается;
• пациенты с НАЖБП должны быть прицельно обследованы для выявления ранних признаков атеросклероза;
• УДХК – мультитаргетная молекула, которая имеет потенциал профилактики клинически значимого атеросклероза и его осложнений;
• плейотропные эффекты УДХК (цитопротективный, гипохолестеринемический, снижение инсулинорезистентности, метаболический и др.) делают обоснованным ее применение в лечении данной категории пациентов.
Целью программы стало изучение практики применения препарата Урсосан у пациентов с НАЖБП и субклиническим атеросклерозом, наблюдающихся у гастроэнтеролога и/или терапевта, и/или кардиолога в условиях стационарного и амбулаторного звеньев здравоохранения.
Тестируемая гипотеза заключалась в том, то применение препарата Урсосан уменьшает риск развития атеросклероза и, соответственно, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (инфарктов и инсультов) у пациентов с НАЖБП, включая стадию стеатоза, через уменьшение толщины комплекса интима–медиа сонной артерии, модуляцию пейзажа кишечной микрофлоры и снижение концентрации триметиламинооксида. Применение препарата Урсосан уменьшает степень выраженности стеатоза и фиброза у пациентов с НАЖБП.
В программу включены женщины и мужчины в возрасте от 20 до 75 лет с установленным диагнозом НАЖБП в сочетании со значением индекса стеатоза (fatty liver index) FLI≥60 и компенсированной функцией печени.
В настоящее время исследование находится на этапе статистической обработки. Результаты исследования будут опубликованы позже.
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 103
Предыдущая статьяЛечение декомпенсированного цирроза печени. Часть I. Асцит и спонтанный бактериальный перитонит
Следующая статьяКоррекция изменений кишечной микробиоты как компонент терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта

Поделиться ссылкой на выделенное