Ранняя диагностика печеночно-клеточного повреждения и воспаления при неалкогольном стеатогепатите слабой активности

Гастроэнтерология №02 2018 - Ранняя диагностика печеночно-клеточного повреждения и воспаления при неалкогольном стеатогепатите слабой активности

Номера страниц в выпуске:15-20
Для цитированияСкрыть список
О.П.Дуданова1, А.А.Шиповская1, И.В.Курбатова2, Н.А.Ларина1 . Ранняя диагностика печеночно-клеточного повреждения и воспаления при неалкогольном стеатогепатите слабой активности. Consilium Medicum. Гастроэнтерология | Хирургия | Интенсивная терапия. (Прил.) 2018; 02: 15-20
Цель исследования – ранняя диагностика печеночного повреждения и воспаления при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) слабой активности.
Материалы и методы. Обследованы 173 пациента с НАСГ: 118 (68,2%) мужчин, 55 (31,8%) женщин, возраст 47,0±10,8 года, индекс массы тела 33,0±5,2 кг/м2. Определялся маркер апоптоза гепатоцитов – фрагменты цитокератина-18 – ФЦК-18 (TPS ELISA, Biotech, Швеция), фактор некроза опухоли α – ФНО-α (Human TNF-alpha Platinum ELISA, eBioscience, Австрия), инсулин (Insulin Test System, США), индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR), индекс фиброза.
Результаты. Уровень ФЦК-18 при НАСГ составил 268,4±102,1 Ед/л, более чем в 4 раза превышая таковой в контрольной группе – 62,1±15,0 Ед/л (p<0,05), в то время как уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) повышался только в 2 раза. Уровень ФЦК-18 коррелировал с АЛТ (r=0,26; p<0,05), аспартатаминотрансферазой (r=0,32; p<0,05), числом лейкоцитов (r=0,23; p<0,05). У пациентов с высоким уровнем ФЦК-18 выше были уровни аминотрансфераз, триглицеридов, HOMA-IR. ФНО-α при НАСГ был увеличен – 6,4±2,3 пг/мл против 4,3±1,3 пг/мл (p<0,01) у здоровых лиц. Он коррелировал с окружностью талии (r=0,33; р<0,05), АЛТ (r=0,23; p<0,05). У пациентов с высоким ФНО-α были выше антропометрические показатели, уровень триглицеридов, ФЦК-18, HOMA-IR.
Заключение. Применение новых маркеров печеночно-клеточного повреждения и воспаления позволило у больных НАСГ слабой активности выявлять субклинический, латентно текущий воспалительный процесс в печени, не идентифицируемый традиционными лабораторными тестами.
Ключевые слова: неалкогольный стеатогепатит, апоптоз, фрагменты цитокератина-18, фактор некроза опухоли α, инсулинорезистентность, фиброз.
Для цитирования: Дуданова О.П., Шиповская А.А., Курбатова И.В., Ларина Н.А. Ранняя диагностика печеночно-клеточного повреждения и воспаления при неалкогольном стеатогепатите слабой активности. Гастроэнтерология. Хирургия. Интенсивная терапия. Consilium Medicum. 2018; 2: 15–20.DOI: 10.26442/26583739.2018.2.000007

JOURNAL Article

Early diagnosis of hepatocellular damage and inflammation in non-alcoholic steatohepatitis of weak activity

O.P.Dudanova1, A.A.Shipovskaya1, I.V.Kurbatova2, N.A.Larina1

1Petrozavodsk State University. 185910, Russian Federation, Petrozavodsk, pr. Lenina, d. 33;
2Karelia Research Centre of Russian Academy of Sciences. 185910, Russian Federation, Petrozavodsk, ul. Pushkinskaia, d. 11 odudanova@gmail.com

Abstract
The aim of the study was early diagnosis of hepatic damage and inflammation in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) of weak activity.
Materials and methods. 173 patients of NASH were examined: men – 118 (68.2%), women – 55 (31.8%), age of 47.0±10.8 years, body mass index – 33.0±5.2 kg/m2. A marker of hepatocyte apoptosis was determined – fragments of cytokeratin-18 – FCK-18 (TPS ELISA, Biotech, Sweden), tumor necrosis factor a (Human TNF-alpha Platinum ELISA, eBioscience, Austria), insulin (Insulin Test System, USA), insulin resistance index (HOMA-IR), fibrosis index NAFLD FS.
Results. The patients of NASH had a high FCK-18 – 268.4±102.1 U/l, more than 4 times higher than that in the control group – 62.1±15.0 U/l (p<0,05), while the level of alanine aminotransferase (ALT) exceeded the norm only by 2 times. The level of FCK-18 correlated with ALT (r=0.26; p<0.05), aspartate aminotransferase (r=0.32; p<0.05) and leukocyte count (r=0.23; p<0.05). In patients with a high level of FCK-18, the level of aminotransferases, triglycerides, HOMA-IR were higher. The level of TNF-a was significantly increased – 6.4±2.3 pg/ml vs. 4.3±1.3 pg/ml (p<0.01) in healthy individuals. It correlated with the circumference of the waist (r=0.33; p<0.05), ALT (r=0,23; p<0.05). In patients with a high level of TNF-a anthropometric indices, levels of triglycerides, FCK-18, HOMA-IR were higher than those in patients with normal TNF-a levels.
Conclusion. The use of new markers of hepatic cell damage and inflammation allowed in NASH of weak activity to detect a subclinical, latent current inflammatory process in the liver that is not identified by traditional laboratory tests.
Key words: non-alcoholic steatohepatitis, apoptosis, fragments of cytokeratin-18, tumor necrotic factor-alpha, insulin resistance, fibrosis.
For citation: Dudanova O.P., Shipovskaya A.A., Kurbatova I.V., Larina N.A. Early diagnosis of hepatocellular damage and inflammation in non-alcoholic steatohepatitis of weak activity. Gastroenterology. Surgery. Intensive care. Consilium Medicum. 2018; 2: 15–20.
DOI: 10.26442/26583739.2018.2.000007

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является в последнее десятилетие одним из самых распространенных хронических заболеваний печени, поражая от 20 до 50% населения разных стран и 37% населения России [1–3]. Истинная распространенность НАЖБП достигает еще больших масштабов, так как верификация НАЖБП в большинстве случаев в клинической практике основывается на данных сонографии, которая выявляет усиление эхогенности печени, когда уже более 30% гепатоцитов находятся в состоянии жировой дистрофии, а согласно рекомендациям, НАЖБП необходимо диагностировать, когда жир содержится в более чем 5% гепатоцитов [4]. В ближайшее десятилетие ожидается дальнейший рост заболеваемости населения данной патологией в связи с урбанизацией общества, увеличением числа лиц с ожирением, метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2-го типа, и к 2020 г. цирроз печени в исходе НАЖБП займет первое место среди показаний к трансплантации печени [5], а НАЖБП-ассоциированная смертность к 2030 г. увеличится на 178% [6].
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные НАЖБП, до сих пор нет ясного понимания патофизиологических механизмов ее развития, полностью не разработаны основанные на доказательной медицине методы диагностики и лечения данного заболевания [7, 8]. Спектр клинических форм НАЖБП включает стеатоз, стеатогепатит, фиброз и цирроз печени. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) в отличие от стеатоза печени является неблагоприятной формой НАЖБП с реальным риском развития фиброза, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Имеются результаты исследования повторных биопсий печени, которые демонстрируют, что у 30–40% больных стеатогепатитом развивался фиброз печени, у 10% через 6 лет формировался цирроз печени [9]. По данным американских исследователей, у 20% пациентов с НАЖБП без признаков цирроза выявлялась ГЦК [10].
В большинстве случаев НАСГ характеризуется слабовыраженной клинической картиной, незначительным 2–3-кратным подъемом аминотрансфераз, нормальным уровнем билирубина, незначительным подъемом маркеров холестаза. Что касается распознавания воспаления, традиционные маркеры данного синдрома (СОЭ, С-реактивный белок – СРБ, γ-глобулины), как правило, не изменяются, обладая низкой диагностической значимостью для детекции низкоуровневого хронического воспаления, типичного для НАСГ. Прижизненное гистологическое исследование биоптатов печени позволяет выявлять структурные нарушения в паренхиме и строме печени задолго до изменения функциональных печеночных тестов и маркеров воспаления, но данный метод, хотя и является «золотым стандартом» диагностики НАCГ, имеет много ограничений в связи с высокой стоимостью, угрозой возможных осложнений, малым количеством получаемого образца ткани, субъективизмом интерпретации гистологических изменений патоморфологами. В связи с этим в последнее десятилетие исследователями предлагаются разные неинвазивные лабораторные методы для верификации паренхиматозного повреждения и мезенхимального воспаления при НАЖБП. В частности, значительное количество работ посвящено роли апоптоза гепатоцитов и определению фрагментов цитокератина-18 (ФЦК-18) как маркера апоптоза для оценки клинического течения НАСГ [11–14]. Мнения авторов о значении данного белка в распознавании печеночно-клеточного повреждения неоднозначны. Патогенетическая роль провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли α (ФНО-α) в развитии НАЖБП подтверждена многими исследованиями, но диагностическое значение данного медиатора при НАСГ слабой активности требует дальнейшего уточнения [15].
Нередко практическими врачами не уделяется должного внимания незначительному подъему аминотрансфераз у пациентов, страдающих избыточной массой тела, ожирением, сахарным диабетом, стеатогепатит не диагностируется, поиск признаков текущего воспалительного и фибротического процесса не осуществляется, и только при появлении симптомов портальной гипертензии запоздало диагностируется цирроз печени, когда эффективность терапевтических мероприятий существенно ограничена. Все это определяет актуальность проблемы раннего выявления НАСГ слабой активности для профилактики прогрессирующего течения, улучшения качества жизни пациентов, предупреждения развития цирроза печени, ГЦК, а также ассоциированных с НАЖБП заболеваний.
Цель исследования – ранняя диагностика печеночного повреждения и воспаления при НАСГ слабой активности.

Материалы и методы

Обследованы 173 пациента с НАСГ: мужчин – 118 (68,2%), женщин – 55 (31,8%), средний возраст составил 47,0±10,8 года. Диагноз стеатогепатита верифицировался на основании клинико-лабораторных и сонографических признаков данного заболевания после исключения вирусного, алкогольного, аутоиммунного, лекарственного генеза поражения печени. Оценивались следующие лабораторные тесты: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), билирубин и его фракции, альбумин, протромбин, щелочная фосфатаза (ЩФ), холестерин, липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), триглицериды (ТГ), глюкоза, СРБ (автоматический анализатор Random Access А-25, BioSystems, Испания). Выполнялись ультразвуковое исследование печени, фиброгастродуоденоскопия. У части пациентов диагноз был подтвержден при гистологическом исследовании ткани печени, полученной при слепой чрескожной биопсии органа. Методом иммуноферментного анализа в крови определялись следующие показатели: маркер апоптоза гепатоцитов – ФЦК-18 (тест-система TPS ELISA, Biotech, Швеция), провоспалительный цитокин ФНО-α (тест-система Human TNF-alpha Platinum ELISA, eBioscience, Австрия), инсулин (Insulin Test System, США).
Рассчитывался индекс инсулинорезистентности (ИР) HOMA-IR по формуле: инсулин × глюкоза натощак/22,5. HOMA-IR>2,7 свидетельствовал о наличии ИР.
Определялся индекс фиброза NAFLD fibrosis score (NFS) по формуле: -1,675 + 0,037 × возраст (годы) + 0,094 × индекс массы тела – ИМТ (кг/м2) + 1,13 × гипергликемия натощак/диабет (да = 1, нет = 0) + 0,99 × АСТ/АЛТ - 0,013 × тромбоциты (×109/л) - 0,66 × альбумин (г/дл). Уровень ниже -1,455 свидетельствовал об отсутствии значительного фиброза, выше 0,676 – о наличии значительного фиброза (F3–F4). Контрольную группу составили 43 здоровых человека в возрасте 46,8±5,3 года, мужчин – 20 (46,5%) мм и женщин – 23 (53,5%) мм.
Статистический анализ осуществлялся с помощью программного обеспечения Statgraphics 2.1, для сравнения показателей в разных группах использовался t-тест и тест Манна–Уитни, для корреляционного анализа – метод Спирмена. Статистически значимым рассматривался p<0,05.

Результаты

Субъективная симптоматика у пациентов с НАСГ была слабо выражена: 103 (59,5%) пациента жаловались на общую слабость и снижение работоспособности и 68 (39,3%) – на тяжесть в правом подреберье. При объективном осмотре увеличение печени выявлялось у 75 (43,3%) пациентов, «печеночные» ладони – у 35 (20,2%). У всех пациентов были признаки абдоминального ожирения, окружность талии (ОТ) составила 106,6±12,4 см, ИМТ – 33,0±5,2 кг/м2. При ультразвуковом исследовании наряду с диффузным усилением эхогенности печени наблюдалось увеличение размеров органа: правой доли до 149,8±14,9 мм против 131,7±9,5 (p<0,05) у здоровых лиц и левой доли – до 76,0±9,9 против 61,3±8,7 мм (p<0,05) соответственно.
Среди традиционных лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени, достоверно по сравнению со здоровыми лицами были повышены уровни ЛПНП, ТГ, глюкозы крови, хотя последний не выходил за пределы референсного значения, как и ЩФ, и был снижен уровень ЛПВП (табл. 1).
Активность АЛТ у пациентов с НАСГ превышала нормальный уровень в 2 раза, а АСТ – в 1,5 раза, с учетом новых референсных для НАЖБП значений аминотрансфераз: для мужчин – 30 Ед/л, для женщин – 20 Ед/л [16]. Незначительный подъем аминотрансфераз свидетельствовал об умеренно выраженном некрозе печеночных клеток. 
В то же время интенсивность апоптоза была значительной – средний уровень ФЦК-18 увеличивался более чем в 4 раза по сравнению с таковым у здоровых лиц. О роли апоптоза в прогрессирующем течении НАСГ, его связи с тяжестью гепатита, диагностической значимости ФЦК-18 свидетельствуют исследования иностранных авторов [11–14]. ФЦК-18 образуются в процессе апоптоза при нарезании эффекторными каспазами промежуточных микрофиламентов клетки. При избыточном поступлении в гепатоцит свободных жирных кислот происходит нарушение их метаболизма, накапливаются токсичные продукты липидного обмена, активные формы кислорода, которые вызывают дезорганизацию мембран митохондрий, выход проапоптотических белков, цитохрома С в цитоплазму, активацию каспаз, реализующих процесс апоптоза клетки. Кроме того, под влиянием липотоксичных соединений развивается эндоплазматический стресс с реакцией несвернутых белков 
и в таких условиях усиливается экспрессия рецепторов смерти на поверхности печеночных клеток, при взаимодействии с которыми белки семейства ФНО-α осуществляют внешний путь апоптоза печеночных клеток [17].
Уровень ФЦК-18 у обследованных пациентов с НАСГ достоверно позитивно коррелировал с активностью аминотрансфераз – АЛТ (r=0,26; p<0,05), АСТ (r=0,32; p<0,05) и числом лейкоцитов в крови (r=0,23; p<0,05). Хотя апоптоз клеток в отличие от некроза не сопровождается выраженной воспалительной реакцией, так как содержимое цитоплазмы не попадает во внеклеточное пространство, воспаление меньшей интенсивности все же развивается. Связано это с тем, что при индукции проапоптотических белков в клетке активируются провоспалительные сигналы, и во время апоптоза при структурном преобразовании мембран клетки образуются DAMP-белки (damage-associated molecular pattern), которые распознаются Toll-рецепторами клеток врожденного иммунитета, в том числе купферовскими клетками, в результате увеличиваются продукция цитокинов и рекрутинг других иммунокомпетентных клеток в очаг повреждения [18].
Активированные купферовские клетки синтезируют фактор роста фибробластов, который вызывает фенотипическое преобразование звездчатых клеток в миофибробласты, осуществляющие синтез коллагена и других белков внеклеточного матрикса. У обследованных пациентов NFS достоверно превышал таковой в контрольной группе (-1,053±1,207 против -2,879±0,500; p<0,05), свидетельствуя о значительном процессе фиброзирования в печеночной ткани, несмотря на относительно слабо выраженный воспалительный процесс, если его оценивать традиционным методом по уровню АЛТ. Учитывая высокий уровень ФЦК-18 и NFS, у обследованных пациентов имелась угроза прогрессирования стеатогепатита в фиброз и цирроз печени.
9.jpg
Средний уровень гликемии у больных НАСГ был нормальным, но HOMA-IR в 12 раз превышал таковой у здоровых лиц – 13,5±4,3 против 1,1±0,6 (p<0,05), подтверждая наличие выраженной ИР, которая также является фактором риска прогрессирующего течения НАСГ, так как способствует развитию стеатоза, фиброза и воспаления [19].
Для определения патогенетической роли ФЦК-18 в клиническом течении НАСГ был проведен сравнительный анализ лабораторных показателей у пациентов с нормальным (1-я группа, n=28) и повышенным уровнем ФЦК-18 (2-я группа, n=145) (табл. 2).
Выявлен достоверный рост уровня аминотрансфераз, ТГ и HOMA-IR у пациентов 2-й группы. Это могло свидетельствовать о том, что процессы апоптоза и некроза печеночных клеток происходили параллельно, но уровень апоптоза значительно преобладал над уровнем некроза. Кроме того, апоптоз более интенсивно протекал у пациентов с гипертриглицеридемией, так как именно избыток продуктов липидного обмена вызывал дисфункцию митохондрий, эндоплазматический стресс и апоптотический процесс. Увеличение ИР с ростом интенсивности апоптоза могло носить взаимозависимый характер: при активации проапоптотических сигналов в клетке происходила активация и провоспалительных цитокинов, повреждающих работу инсулинового каскада; с другой стороны, ИР способствовала липогенезу de novo в гепатоците, замедляла окисление свободных жирных кислот [20]. О связи апоптоза и ИР сообщают K.Atay и соавт. (2017 г.) [21].
Нами не было выявлено достоверного роста маркеров воспаления и фиброза во 2-й группе, что могло быть хорошим предикторным признаком для данных пациентов – у них повреждение печеночных клеток не влекло еще за собой выраженного мезенхимально-воспалительного синдрома и при своевременном лечении могло носить обратимый характер.
У пациентов с НАСГ отмечался достоверный рост содержания ФНО-α по сравнению со здоровыми лицами – 6,4±2,3 пг/мл против 4,3±1,3 пг/мл (p<0,01) соответственно. Данный провоспалительный цитокин синтезируется в висцеральной жировой ткани, вызывая местную, а затем и системную ИР. Он обладает плейотропным действием, стимулируя воспаление, апоптоз, лейкопоэз и играет ключевую роль в прогрессировании НАЖБП [15]. Уровень ФНО-α у обследованных пациентов коррелировал с ОТ (r=0,33; р<0,05) и активностью АЛТ (r=0,23; p<0,05), что подтверждало его роль в развитии печеночно-клеточного воспаления при ожирении у обследованных пациентов.
Для оценки влияния ФНО-α на клиническое течение НАСГ также были выделены 2 группы пациентов: с нормальным (1-я группа, n=28) и повышенным уровнем ФНО-α (2-я группа, n=145); табл. 3. У пациентов 2-й группы отмечались достоверно более высокие антропометрические показатели – ОТ и ИМТ, уровень ТГ, лейкоциты периферической крови, ФЦК-18 и HOMA-IR.
Увеличение ОТ и ИМТ у пациентов 2-й группы отражало более значительный объем абдоминального жира, где и происходит синтез ФНО-α. Гипертриглицеридемия является ключевым фактором развития воспаления при НАСГ, поэтому уровень ее был выше во 2-й группе. ФНО-α стимулирует лейкопоэз, с этим был связан рост числа лейкоцитов у пациентов 2-й группы. Данный цитокин реализует внешний путь апоптоза, поэтому у пациентов 2-й группы был достоверно более высокий уровень ФЦК-18. ФНО-α нарушает работу инсулинового каскада и является одним из главных факторов развития ИР, что и подтверждалось достоверным ростом HOMA-IR у больных 2-й группы. Наши результаты совпадали с данными других исследователей о роли провоспалительного цитокина ФНО-α в развитии патофизиологических механизмов прогрессирования НАСГ [15, 22].
10.jpg

Заключение

Применение новых маркеров печеночно-клеточного повреждения и воспаления позволило у больных НАСГ слабой активности выявлять субклинический, латентно текущий воспалительный процесс в печени, не идентифицируемый традиционными лабораторными тестами.
Печеночно-клеточное повреждение при НАСГ слабой активности преимущественно осуществлялось посредством апоптоза клеток, в то время как некротический процесс был незначительным.
Хроническое печеночно-клеточное воспаление у больных НАСГ слабой активности сопровождалось развитием выраженной ИР.
Индекс фиброза у больных НАСГ слабой активности был достоверно выше, чем таковой у здоровых лиц, но достоверной зависимости фиброза от интенсивности апоптоза и воспаления не было обнаружено.
Апоптоз гепатоцитов, воспаление и ИР при НАСГ слабой активности являются предикторами прогрессирующего течения данной формы НАЖБП и потенциальными мишенями терапевтического воздействия.

Работа выполнена при финансовой поддержке Программы развития опорного университета ФГБОУ ВО «Петрозаводский государственный университет» на период 2017–2021 гг. – проект «Высокие биомедицинские технологии здоровьесбережения населения в арктической и субарктической зонах», проект «Разработка технологии скрининговой диагностики неалкогольной жировой болезни печени у лиц с избыточным весом и метаболическим синдромом» №9173ГУ/2015. Финансовое обеспечение исследования осуществлялось также из средств федерального бюджета на выполнение государственного задания КарНЦ(0221-2017-0049).

Сведения об авторах
Дуданова Ольга Петровна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гигиены Медицинского института ФГБОУ ВО ПетрГУ. E-mail: odudanova@gmail.com
Шиповская Анастасия Андреевна – аспирант каф. пропедевтики внутренних болезней и гигиены Медицинского института ФГБОУ ВО ПетрГУ. E-mail: nostrick@inbox.ru
Курбатова Ирина Валерьевна – канд. биол. наук, науч. сотр. лаб. генетики Института биологии – обособленного подразделения ФГБУН ФИЦ КарНЦ РАН. E-mail: irina7m@yandex.ru
Ларина Надежда Алексеевна – канд. мед. наук, ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней и гигиены Медицинского института ФГБОУ ВО ПетрГУ. E-mail: Nalarina@inbox.ru
Список исп. литературыСкрыть список
1. Tomic D, Kemp WW, Roberts SK. Nonalcoholic fatty liver disease: current concepts, epidemiology and management strategies. Eur J Gastroenterol Hepatol 2018. DOI: 10.1097/MEG.0000000000001235. [Epub ahead of print]
2. Perumpail BJ, Khan MA, Yoo ER et al. Clinical epidemiology and disease burden of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2017; 23 (47): 8263–76.
3. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015; 6: 31–41. / Ivashkin V.T., Drapkina O.M., Maev I.V. i dr. Rasprostranennost' nealkogol'noi zhirovoi bolezni pecheni u patsientov ambulatorno-poliklinicheskoi praktiki v Rossiiskoi Federatsii: rezul'taty issledovaniia DIREG 2. Ros. zhurn. gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2015; 6: 31–41. [in Russian]
4. Hernaez R, Lazo M, Bonekamp S et al. Diagnostic accuracy and reliability of ultrasonography for the detection of fatty liver: a meta-analysis. Hepatology 2011; 54: 1082–90.
5. Charlton MR, Burns JM, Pedersen RA et al. Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States. Gastroenterology 2011; 141: 1249–53.
6. Estes C, Razavi H, Loomba R et al. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology 2018; 67 (1): 123–33.
7. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016; 2: 24–42. / Ivashkin V.T., Maevskaia M.V., Pavlov Ch.S i dr. Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniiu nealkogol'noi zhirovoi bolezni pecheni Rossiiskogo obshchestva po izucheniiu pecheni i Rossiiskoi gastroenterologicheskoi assotsiatsii. Ros. zhurn. gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2016; 2: 24–42. [in Russian]
8. Лазебник Л.Б., Радченко В.Г., Голованова Е.В. и др. Жировая болезнь печени: клииника, диагностика, лечение (рекомендации для терапевтов, 2-я версия). Терапия. 2017; 3: 6–23. / Lazebnik L.B., Radchenko V.G., Golovanova E.V. i dr. Zhirovaia bolezn' pecheni: kliinika, diagnostika, lechenie (rekomendatsii dlia terapevtov, 2-ia versiia). Terapiia. 2017; 3: 6–23. [in Russian]
9. Bedossa P, Poitou C, Veyrie N et al. Histopathological algorithm and scoring system for evaluation of liver lesions in morbidly obese patients. Hepatology 2012; 56 (5): 1751–9.
10. Kanwal F, Kramer JR, Mapakshi S et al. Risk of Hepatocellular Cancer in Patients with Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2018. pii: S0016-5085(18)34889-3. [Epub ahead of print]
11. Kawanaka M, Nishino K, Nakamura J et al. Correlation between serum cytokeratin-18 and the progression or regression of non-alcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol 2015; 14 (6): 837–44.
12. Rahman T, Islam S, Ferdoushi S et al. Association of Serum Cytokeratin-18 Fragment Concentration in Patients with Different Types of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterol Hepatol Open Access 2015; 2 (2): 00037.
13. He L, Deng L, Zhang Q et al. Diagnostic Value of CK-18, FGF-21, and Related Biomarker Panel in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomed Res Int 2017; 2017: 9729107.
14. Bratoeva K, Nikolova S, Merdzhanova A et al. Association Between Serum CK-18 Levels and the Degree of Liver Damage in Fructose-Induced Metabolic Syndrome. Metab Syndr Relat Disord 2018; 16 (7): 350–7.
15. Tilg H. The role of cytokines in non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis 2010; 28 (1): 179–85.
16. Pacifico L, Ferraro F, Bonci E et al. Upper limit of normal for alanine aminotransferase: quo vadis? Clin Chim Acta 2013; 422: 29–39.
17. Wang K. Molecular mechanisms of hepatic apoptosis. Cell Death Dis 2014; 5: e996.
18. Gucciardi ME, Malhi H, Mott JL, Gores GJ. Apoptosis and Necrosis in the Liver. Compr Physiol 2013; 3 (2): 977–1010. DOI: 10.1002/cphy.c120020
19. Chen Z, Yu R, Xiong Y et al. A vicious circle between insulin resistance and inflammation in nonalcoholic fatty liver disease. Lipids Health Dis 2017; 16 (1): 203.
20. Asrih M, Jornayvaz FR. Metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease: Is insulin resistance the link? Mol Cell Endocrinol 2015; 418: 55–65.
21. Atay K, Canbakan B, Koroglu E et al. Apoptosis and Disease Severity is Associated with Insulin Resistance in Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Acta Gastroenterol Belg 2017; 80 (2): 271–7.
22. Jamali R, Arj A, Razavizade M, Aarabi MH. Prediction of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Via a Novel Panel of Serum Adipokines. Medicine (Baltimore) 2016; 95 (5): 2630.
Количество просмотров: 342
Предыдущая статьяКлиническая интерпретация результатов ультразвукового исследования желчного пузыря
Следующая статьяЛечение декомпенсированного цирроза печени. Часть I. Асцит и спонтанный бактериальный перитонит

Поделиться ссылкой на выделенное