Современные аспекты неалкогольной жировой болезни печени у больных сахарным диабетом

Гастроэнтерология №02 2016 - Современные аспекты неалкогольной жировой болезни печени у больных сахарным диабетом

Номера страниц в выпуске:23-28
Для цитированияСкрыть список
Л.А.Звенигородская, М.В.Шинкин. Современные аспекты неалкогольной жировой болезни печени у больных сахарным диабетом. Consilium Medicum. Гастроэнтерология. (Прил.) 2016; 02: 23-28
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является хроническим заболеванием, объединяющим различные клинико-морфологические изменения в печени: стеатоз; перисинусоидальный фиброз; смешанное лобулярное воспаление; баллонная дистрофия с признаками жировой инфильтрации; рассеянная инфильтрация нейтрофилами; гликогеноз ядер; липогранулемы в дольках; жировые кисты; пролиферация дуктул. 
В статье представлен обзор некоторых теорий развития НАЖБП (эндотоксинопосредованного увеличения перекисного окисления липидов в реализации нарушений липидного метаболизма; теория 3 толчков; рецепторная теория развития НАЖБП), а также кратко освещены новые механизмы действия урсодезоксихолевой кислоты.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, метаболический синдром, сахарный диабет, урсодезоксихолевая кислота. 
msll@rambler.ru
Для цитирования: Звенигородская Л.А., Шинкин М.В. Современные аспекты неалкогольной жировой болезни печени у больных сахарным диабетом. Consilium Medicum. Гастроэнтерология (Прил.). 2016; 2: 23–28.

Modern aspects of nazld in patients with diabetes mellitus

L.A.Zvenigorodskaya, M.V.Shinkin 
Moscow Clinical Research Centre of the Department of Health of Moscow 111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86



Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a chronic disease that combines various clinico-morphological changes of the liver: steatosis; perisinusoidal fibrosis; lobular mixed inflammation; ballooning degeneration of hepatocytes associated with fatty infiltration; diffuse infiltration by neutrophils; glycogenosis; lipogranulomas in the lobules; fatty cysts; ductular proliferation. This article deals with the overview concerning the theories of NAFLD development (endotoxin-mediated and increased lipid peroxidation in realization of violations of lipid metabolism; three-hit theory; receptor theory of NAFLD development), and shows new mechanisms of action of ursodeoxycholic acid.
Key words: non-alcoholic fatty liver disease, metabolic syndrome, diabetes mellitus, ursodeoxycholic acid.
msll@rambler.ru
For citation: Zvenigorodskaya L.A., Shinkin M.V. Modern aspects of nazld in patients with diabetes mellitus. Consilium Medicum. Gastroenterology (Suppl.). 2016; 2: 23–28.

«Пандемия XXI века» – такое определение дали эксперты Всемирной организации здравоохранения метаболическому синдрому (МС). Эпидемиологические исследования, проведенные в последние годы, свидетельствуют о неуклонном росте распространенности МС. Распространенность МС приобретает характер эпидемии, достигая 25–35% среди взрослого населения [1]. Особую тревогу вызывает прогрессивное увеличение заболеваемости сахарным диабетом (СД), абдоминальным ожирением, артериальной гипертензией, приводящие к ранней инвалидности и смертности от сердечно-сосудистой патологии. Печень, как и сердечно-сосудистая система, принимает активное участие в развитии МС. Согласно критериям Международной федерации диабета (IDF, 2005) МС диагностируется у пациентов с абдоминальным ожирением, при котором окружность талии мужчин составляет более 94 см, женщин – более 88 см, и при наличии двух из четырех признаков: липопротеины высокой плотности (ЛПВП) менее 0,9 ммоль/л для мужчин и менее 1,1 ммоль/л для женщин; гипергликемия натощак более 5,6 ммоль/л; артериальное давление более 130/85 мм рт. ст.; гипертриглицеридемия более 1,7 ммоль/л. Факт влияния МС на развитие СД типа 2 (СД 2) и сердечно-сосудистых заболеваний не вызывает сомнения [2].

Эпидемиология

4r-1.jpgНеалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется высокой распространенностью и выявляется у 15–30% населения западноевропейских стран и США и у 15% населения стран Азии [2]. НАЖБП является наиболее частой причиной лабораторных признаков цитолиза у взрослого населения США и выявляется у 69% больных с патологией печени, у 91% лиц с морбидным ожирением и в 37% случаев неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). В большинстве случаев НАЖБП ассоциируется с ожирением, СД 2, гиперлипидемией (преимущественно за счет гипертриглицеридемии) – основными компонентами МС: НАЖБП встречается у 100% пациентов с абдоминальным ожирением и МС (по критериям IDF, 2005), НАСГ – у 41,7%; при сочетании МС и СД 2 НАЖБП обнаруживается у 63–70% пациентов. По данным International Obesity Task Force на 2015 г., 1 млрд 600 млн человек страдают ожирением (индекс массы тела – ИМТ более 30; рис. 1), МС – 700 мл. Стоит отметить и мнение К.Макферсона, профессора Университета Оксфорда, что к 2020 г. 80% мужчин и 70% женщин будут страдать от избыточного веса.
НАЖБП признана одним из главных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений в 2001 г. Экспертами национального института здоровья США НАЖБП названа одним из основных компонентов МС. 

Теории развития НАЖБП

Исторический интерес представляет модель патогенеза атерогенной дислипидемии, связывающая развитие заболевания с нарушением состава кишечной микрофлоры. Рецепторная теория патогенеза НАЖБП, предложенная P.Ehrlich в 1908 г. (CORPORA non agun nisi fixata), связывала развитие патологического процесса с модификацией белково-пептидных комплексов рецепторов, ответственных за специфическое преобразование сигнала в тот или иной вид белков химической реакции. Ключевая роль в данном процессе принадлежит эндотоксикозу. По современным представлениям универсальной реакцией на избыточное поступление в кровь эндотоксина являются выброс провоспалительных цитокинов, развитие процессов хронического, субклинически протекающего воспаления, атерогенной дислипидемии, эктопического отложения жировой ткани, прогрессирование НАЖБП. Ряд модифицируемых факторов может потенцировать развитие НАЖБП, в том числе инициировать развитие данного заболевания: дефицит пищевых антиоксидантов, повышение общего и отдельно насыщенного жира в рационе и повышение фруктозы, которая, в частности, в больших количествах присутствует в безалкогольных напитках для улучшения их вкусовых качеств. Также существуют факторы, препятствующие развитию НАЖБП, например, грудное вскармливание, кофеин.
Определенную роль в реализации отдельных механизмов патогенеза НАЖБП принадлежит внутриядерным рецепторам. В настоящее время открыто более 200 ядерных рецепторов, 80 из которых имеют лиганды. Фарнезоидный Х-рецептор (FXR) – рецептор желчных кислот (ЖК), который экспрессируется в печени, кишечнике, почках и жировой ткани. История изучения FXR началась в 1995 г., когда W.Seol и соавт. в исследованиях с применением двугибридной дрожжевой системы выделили несколько последовательностей кольцевой ДНК из ткани печени мышей. Эти фрагменты ДНК кодировали синтез ряда протеинов, взаимодействующих с лигандсвязывающим доменом ретиноидного Х-рецептора изотипа a (RXRa).
FXR является регулятором большого числа генов, ответственных за синтез и транспорт ЖК, метаболизм липидов и гомеостаз глюкозы. FXR также контролирует метаболизм глюкозы и гликогенолиз в печени, «метаболическую память» гепатоцита, чувствительность к инсулину периферических тканей (поперечно-полосатых мышц и жировой ткани). FXR стимулирует энтерогепатическую циркуляцию ЖК. В физиологических условиях активация FXR в кишечнике представляет собой основной механизм угнетения транскрипции гена CYP7A1 (холестерол-7a-гидроксилаза) ЖК, в то время как в условиях холестаза подавление синтеза ЖК, по-видимому, лишь отчасти обусловлено активацией FXR в печени. Действие FXR в этом случае реализуется за счет увеличения уровня экспрессии SHP (фосфатазы), который в комплексе с гомологом печеночного рецептора 1 (LRH-1) угнетает транскрипцию гена CYP7A1.
4r-2.jpgВ условиях внепеченочного холестаза, при котором нарушается отток желчи вследствие обструкции желчных протоков, активация FXR может приводить к дополнительному повреждению клеток желчных протоков. Так, в исследованиях на моделях внепеченочного холестаза у мышей было обнаружено, что делеция гена FXR увеличивает выживаемость и уменьшает объем повреждения печени после лигирования общего желчного протока [3].
В 1980-х годах Ю.В.Коневым была предложена теория эндотоксинопосредованного увеличения перекисного окисления липидов в реализации нарушений липидного метаболизма. Карнейро Де Мура (2001 г.) предложил теорию 3 толчков: 1-й толчок – активация процессов перекисного окисления липидов; 2-й толчок – экспрессия системы цитохрома 450; 3-й толчок – нарушение микробного сообщества в толстой кишке (эндотоксинопосредованное увеличение перекисного окисления липидов). Доказано, что абдоминальное ожирение приводит к уменьшению связывания и распаду инсулина в гепатоцитах, что жировая инфильтрация печени часто предшествует развитию явного СД [4]. Появление клинически выраженного СД у пациентов зависит от количества жира в периферических тканях, его метаболизма в скелетных мышцах и жизнеспособности клеток островкового аппарата поджелудочной железы [5].
Метаболическая память. В основе данной гипотезы лежит представление о феномене метаболической памяти, который заключается в том, что ранний гликемический фон «запоминается» в тканях и органах-мишенях (сетчатка глаз, почки, сердце, периферические нервы). Принято считать, что каждые 85 дней у человека полностью обновляется организм. Так клетки кожи восстанавливаются каждые 5–7 дней, клеткам костной ткани необходимо несколько месяцев. Увеличение содержания конечных продуктов избыточного гликозилирования (advanced glycation end-products – AGE); активация протеинкиназы С; активация гексозаминового пути. В перечисленные реакции наряду с глюкозой включаются продукты метаболического гликолиза – фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат. Наряду с оксидативным стрессом митохондрии клеток подвержены другому негативному воздействию гипергликемии – гликированию митохондриальных протеинов. Уровень метилглиоксаля – высокореактивного побочного продукта гликолиза – оказывается повышенным у пациентов, страдающих диабетом. Метилглиоксаль, реагируя с белками и нуклеиновыми кислотами клетки, образует AGE-продукты, которые играют ключевую роль в развитии диабетических осложнений [6].

Патогенез

4t-1.jpgГиперинсулинемия играет основную роль в патогенезе НАСГ даже при отсутствии явного СД [7, 8]. Известно, что различные медиаторы (свободные жирные кислоты – СЖК, фактор некроза опухоли a – ФНО-a, TGF3b1, резистин, адипонектин, лептин, i NOS и др.) активно секретируются из жировой ткани и регулируют чувствительность рецепторов к инсулину.
При прогрессировании одного из основных компонентов МС – абдоминального ожирения увеличивается поступление в печень через портальную систему СЖК, образующихся в связи с высокой липолитической активностью висцеральной жировой ткани, что является одной из основных причин стеатоза печени. Под влиянием СЖК, усиленно образующихся при прогрессировании ожирения, последовательно или одномоментно развивается оксидативный стресс, который сопровождается накоплением продуктов перекисного окисления липидов, что в свою очередь является одним из основных механизмов повреждения гепацитов, запускающих активацию цитокинов и фиброз [5]; а также нарушение функций внутриклеточных структур (митохондрий), постепенное развитие фиброза печени и формирование стеатогепатита.
У лиц с ожирением повышена сывороточная концентрация m-РНК и ФНО3a, экспрессирующихся из жировой ткани. ФНО3a активирует ингибитор k-киназы b (IkKb) в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к нарушению связывания инсулина с рецептором. Воздействие ФНО-a на инсулиновый рецептор 1-го типа (IRS-1) проявляется в его фосфорилировании. В результате уменьшается его сродство к инсулину, снижается количество специального транспортного белка GLUT4, обеспечивающего вход глюкозы в клетку, что выражается в виде снижения захвата и утилизации глюкозы клетками, нарастания гипергликемии, а в финале – формирования СД 2 [9].
Данные процессы ведут к снижению связывания инсулина гепатоцитами и уменьшению метаболического клиренса последнего, что обусловливает развитие инсулинорезистентности (ИР) на уровне печени и системной гиперинсулинемии, которые способствуют прогрессированию МС [10].
Кроме того, возрастание количества внутрипеченочного жира само по себе может нарушать активность инсулина в печени [11] и стимулировать секрецию липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) при наличии источника жирных кислот для их секреции [12].
Стоит упомянуть и генетические аспекты МС (табл. 2).

Клиника и диагностика

4t-2.jpgПо определению НАСГ исключает алкоголь как причину заболевания и впервые был описан Ludwig и соавт. (1980 г.), изучавшими изменения печени у больных, страдающих ожирением и СД 2 без указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах. Для диагностики НАСГ необходимо оценивать среднесуточную дозу приема алкоголя. Допускаемый уровень приема алкоголя для диагностики НАСГ не должен превышать 20 г/сут для мужчин и 10 г/сут для женщин, т.е. среднесуточная доза должна быть ниже количества, которое приводит к увеличению риска развития цирроза (30 г/сут для мужчин и 20 г/сут для женщин) [13–15].
Клинические характеристики НАЖБП носят весьма стертый характер и не имеют ярко выраженной специфичности. У больного может отмечаться: боль в правом подреберье, явления желудочной и кишечной диспепсии (горечь во рту, вздутие живота, боль и тяжесть в эпигастрии), гепатомегалия, различные эндокринные нарушения (СД, заболевания щитовидной железы), гипертоническая болезнь, ИБС, холестероз желочного пузыря, желчнокаменная болезнь, липоматоз поджелудочной железы, абдоминальная ишемическая болезнь.
Критериями диагностики НАЖБП является превышение верхней границы нормы АЛТ-АСТ не менее, чем в 2 раза, умеренное увеличение g-глутамилтранспептидазы, повышение щелочной фосфатазы, трансферина и сывороточного железа. Прямой и общий билирубин, альбумин и MCV могут оставаться в пределах нормы. Данные критерии не являются абсолютными признаками наличия у пациента НАЖБП, необходимо проведение и других исследований: ультразвуковое исследование, фиброскан, Акти Тест, Фибротест, Стеато Тест и Нэш Тест, позволяющих оценить степень фиброза, стеатоза и воспалительной активности.
Наиболее информативным и в итоге основным методом диагностики НАЖБП является пункционная биопсия печени. Гистологическими признаками НАЖБП являются жировая дегенерация гепатоцитов, смешанная клеточная портальная инфильтрация, дольковый гепатит, баллонный гепатит, тельца Мэллори, апоптоз, фокальный некроз, перцилярный фиброз, центральный перипортальный фибротический стеноз, цирроз [16].

Лечение

4r-3.jpgВ первую очередь нужно сказать, что не существует едино принятых алгоритмов лечения НАЖБП. В данной статье будут приведены лишь некоторые примеры терапии НАЖБП.
Современные представления о роли в развитии СД метаболических факторов, сопутствующих НАЖБП, взаимосвязи нарушений липидного обмена и биологической эффективности инсулина позволяют отнести к основным методам профилактики СД и борьбы с НАЖБП оптимизацию образа жизни: сочетание дозированной контролируемой физической нагрузки с ограничением энергетической ценности питания (калорийности) путем изменения состава пищевого рациона [17].
Медикаментозное лечение НАЖБП в стадии стеатоза в сочетании с дислипидемией может включать использование препаратов группы статинов (ловастатин, симвастатин, аторвастатин и др.). При этом следует учитывать гепатоксический эффект статинов, для предотвращения которого целесообразно проводить курсы гепатопротективной терапии эссенциальными фосфолипидами и препаратами урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) [18]. Терапия УДХК может использоваться не только как гепатопротективная, но и как альтернативная гиполипидемическая терапия у больных с сопутствующей НАЖБП в стадии стеатогепатита (в стандартной дозировке 15 мг/кг).
Широкий спектр применения препаратов УДХК основывается на многочисленных механизмах, обусловливающих разносторонность его действия [19–21]: УДХК не только изменяет липидный обмен, но и обладает прямым гепатопротективным, желчегонным, холелитолитическим и некоторым иммуномодулирующим действием. Имея высокие полярные свойства, УДХК образует нетоксичные смешанные мицеллы с аполярными (токсичными) ЖК, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите. Также УДХК образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран гепатоцитов, холангиоцитов, эпителиоцитов желудочно-кишечного тракта, стабилизировать их и делать невосприимчивыми к действию токсичных мицелл. Уменьшая концентрацию токсичных для гепатоцитов ЖК и стимулируя холерез, богатый бикарбонатами, УДХК эффективно способствует разрешению внутрипеченочного холестаза. Уменьшает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и понижения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы; уменьшает литогенный индекс желчи. Результатом являются растворение холестериновых желчных камней и предупреждение образования новых конкрементов. Иммуномодулирующее действие обусловлено угнетением экспрессии антигенов HLA-1 на мембранах гепатоцитов и HLA-2 – на холангиоцитах, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов и др. Достоверно задерживает прогрессирование фиброза у больных первичным билиарным циррозом, муковисцидозом и алкогольным стеатогепатитом; уменьшает риск развития варикозного расширения вен пищевода. Также УДХК замедляет процессы преждевременного старения и гибели клеток (гепатоцитов, холангиоцитов). Минимальный курс терапии 3 мес (2–3 раза в год) или длительно (в течение 6–12 мес). 

Новые аспекты терапии НАЖБП. Препараты: Урсодез, Гринтерол, Гепагард Актив

4t-3.jpgВ настоящее время выявлена базисная связь молекулы УДХК с метаболизмом липидов и углеводным гомеостазом, что позволяет применять препараты УДХК в лечении ИР. УДХК воздействует на некоторые ключевые механизмы развития НАЖБП:
• УДХК нормализует показатели оксидативного стресса и влияет через рецепторный путь, воздействует на МDR-белок множественной лекарственной устойчивости;
• УДХК является лигандом для протеин-желчнокислотно связанного рецептора G  (TGR5/Gpbar-1), 
активирует ядерный фарнезоид Х-рецептор FXRNR1H4, играющий ключевую роль в процессах липогенеза, транспорта ЛПОНП, триглицеридов, повышает чувствительность к инсулину (Trauner, 2010);
• УДХК активирует протеинкиназы A и C;.
• УДХК восстанавливает чувствительность пероксисомальных рецепторов (PPRAg) к инсулину, лептину, грелину, адипонектину, ИАФ, ангиотензину II;
• снижает уровни ФНО-a, интерлейкина-6.
Препарат Урсодез. Данный препарат сочетает следующие свойства:
• желчегонный эффект;
• гиполипидемическое действие;
• холелитическое воздействие;
• гипохолестеринемическое влияние;
• иммуномодулирующий эффект.
Урсодез может быть использован при билиарном первичном циррозе без признаков декомпенсации, для растворения средних и мелких холестериновых камней при активном желчном пузыре и билиарном рефлюкс-гастрите.
Среди препаратов УДХК стоит отметить Гринтерол. Данный препарат обладает следующими высокоэффективными качествами:
• Литолитичность: снижает литогенность желчи, способствует растворению холестериновых камней. 
• Антифибротичность: уменьшает воспаление, замедляет прогрессирование фиброза.
• Иммуномодулирующий эффект: уменьшает аутоагрессию в отношении гепатоцитов и холангиоцитов.
• Цитопротективное действие: стабилизирует мембрану гепатоцита, защищает клетку от повреждения продуктами перекисного окисления липидов, препятствует апоптозу.
• Холеретическое воздействие: стимулирует холерез, усиливает пассаж желчи и выведение токсичных желчных кислот.
• Гипохолестеринемическое влияние: уменьшает секрецию холестерина в печени, ингибирует его всасывание в кишечнике.
4t-4-5.jpgВ лечении НАЖБП у больных СД в дополнение к комплексной терапии рекомендуется использование биологически активной добавки 
Гепагард Актив (Hepaguard Active) с содержанием эссенциальных фосфолипидов, L-карнитина и витамина Е. Преимущества этого средства достигаются за счет свойств следующих компонентов:
• Фосфолипиды – основные компоненты клеточных мембран – относятся к классу высокоспециализированных липидов, которые оказывают восстанавливающее и регенерирующее действие на структуру и функции клеточных мембран, тормозят разрушение клеток.
• Эссенциальные фосфолипиды – являются незаменимыми факторами роста и развития, необходимыми для функционирования всех клеток организма; очень быстро усваиваются и устраняют мембранные дефекты клеток.
• L-карнитин – способствует катаболическим превращениям жирных кислот, защищает печень от жировой инфильтрации и способствует усилению синтеза антиатерогенных ЛПВП, улучшает белоксинтезирующую и детоксикационную функции печени.
• Витамин E – синергично взаимодействует с фосфолипидами, как антиоксидант защищает мембраны гепатоцитов от повреждающего действия свободных радикалов.
Гепагард Актив рекомендуется в качестве биологически активной добавки к пище при повышенной потребности организма в эссенциальных фосфолипидах, L-карнитине и витамине E; для защиты печени от ожирения; снижения уровня холестерина; улучшения функционального состояния печени и антиоксидантной системы организма; улучшения метаболической функции печени; оптимизации пищевого обмена веществ; для защиты клеточных мембран от окисления; поддержания функциональной деятельности нервной системы; повышения детоксицирующей функции печени. 

Заключение

В заключение необходимо сказать, что представления о НАЖБП претерпели мощные перемены от безобидного недуга, связанного с перееданием, до состояния, которое может быть причиной многих метаболических заболеваний, в том числе и СД. НАЖБП не имеет своего кода по Международной классификации болезней 10-го пересмотра, а также стандарта лечения. В качестве лечения НАЖБП наиболее хорошо показала себя УДХК, благодаря новым открытым возможностям, что описаны выше, также рекомендуется ее применение при сочетании НАЖБП и СД 2.

Сведения об авторах
Звенигородская Лариса Арсентьевна – д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отд. эндокринных и метаболических нарушений МКНЦ. E-mail: msll@rambler.ru
Шинкин Михаил Викторович – мл. науч. сотр. отд. эндокринных и метаболических нарушений МКНЦ. E-mail: jendis@yandex.ru 

Список исп. литературыСкрыть список
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение. М.: Мед. информ. агентство, 2008. / Dedov I.I., Mel'nichenko G.A. Ozhirenie. M.: Med. inform. agentstvo, 2008. [in Russian]
2. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Ивашкин В.Т. Терапия неалкогольного стеатогепатита при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды. Лечащий врач; 2. / Drapkina O.M., Korneeva O.N., Ivashkin V.T. Terapiia nealkogol'nogo steatogepatita pri metabolicheskom sindrome: fokus na essentsial'nye fosfolipidy. Lechashchii vrach; 2. [in Russian]
3. Шептулина А.Ф., Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т. Ядерные рецепторы в регуляции транспорта и метаболизма желчных кислот. / Sheptulina A.F., Shirokova E.N., Ivashkin V.T. Iadernye retseptory v reguliatsii transporta i metabolizma zhelchnykh kislot. [in Russian]
4. Batman PA, Scheuer PJ. Diabetic hepatitis preceding the onset of glucose intolerance. Hist pathology 1985; 9: 237–43.
5. Шифф Ю., Соррел М., Мэддрей У. Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания. Пер. с англ. Под ред. Н.А.Мухина, Д.Т.Абдурахманова, Э.З.Бурневича. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. / Shiff Iu., Sorrel M., Meddrei U. Alkogol'nye, lekarstvennye, geneticheskie i metabolicheskie zabolevaniia. Per. s angl. Pod red. N.A.Mukhina, D.T.Abdurakhmanova, E.Z.Burnevicha. M.: GEOTAR-Media, 2011. [in Russian]
6. Звенигородская Л.А. НАЖБП: метаболические эффекты и метаболическая память – смена парадигм. / Zvenigorodskaia L.A. NAZhBP: metabolicheskie effekty i metabolicheskaia pamiat' – smena paradigm. [in Russian]
7. Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labate A et al. Association of nonalcobolic fatty liver disease with insulin resistance. Am J Med 1999; 107: 450–5.
8. Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshari F et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology 2001: 120: 1183–92.
9. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома. Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко Московской мед. акад. им. И.М.Сеченова. / Korneeva O.N., Drapkina O.M., Bueverov A.O., Ivashkin V.T. Nealkogol'naia zhirovaia bolezn' pecheni kak proiavlenie metabolicheskogo sindroma. Klinika propedevtiki vnutrennikh boleznei, gastroenterologii i gepatologii im. V.Kh.Vasilenko Moskovskoi med. akad. im. I.M.Sechenova. [in Russian]
10. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. Под ред. В.Т.Ивашкина. 2-е изд. М.: М-Вести, 2005. / Bolezni pecheni i zhelchevyvodiashchikh putei: Rukovodstvo dlia vrachei. Pod red. V.T.Ivashkina. 2-e izd. M.: M-Vesti, 2005. [in Russian]
11. Goldfisher S, Grotsky H, Chang C-H et al. Idiopathic neonatal iron storage involving the liver, pancreas, heart and endocrine and exocrine gland. Hepatology 1980; 1: 58–64.
12. Шифф Ю., Соррел М., Мэддрей У. Введение в гепатологию. Пер. с англ. Под ред. В.Т.Ивашкина, А.О.Буеверова, М.В.Маевской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. / Shiff Iu., Sorrel M., Meddrei U. Vvedenie v gepatologiiu. Per. s angl. Pod red. V.T.Ivashkina, A.O.Bueverova, M.V.Maevskoi. M.: GEOTAR-Media, 2011. [in Russian]
13. Becker U, Deis A, Soresen TIA et al. Prevalence of liver disease by alcohol intake, sex and age: a prospective population study. Hepatology 1996; 23: 1025–9.
14. Bellentani S, Saccoccio G, Masutti F et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy. Ann Intern Med 2000; 132: 112–7.
15. Ferrel G, George J, Hall P et al. Overview: an introduction to NASH and related fatty lver disorders. Fatty lver discase; NASH and related discords. Malden MA: Blackwell Science, 2005. P. 4.
16. Неалкогольный стеатогепатит (НАЖБП). Проф. Dr. V.Leuschner. Frankfurt am Main. 5-е изд. 2006. / Nealkogol'nyi steatogepatit (NAZhBP). Prof. Dr. V.Leuschner. Frankfurt am Main. 5-e izd. 2006. [in Russian]
17. Буеверов А.О. Медикаментозное лечение НАЖБП-2013. 15 мая 2014 г. Национальное Интернет Общество специалистов по внутренним болезням. / Bueverov A.O. Medikamentoznoe lechenie NAZhBP-2013. 15 maia 2014 g. Natsional'noe Internet Obshchestvo spetsialistov po vnutrennim bolezniam. [in Russian]
18. Звенигородская Л.А., Самсонова Н.Г., Черкашова Е.А. Гиполипидемическая терапия у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Рус. мед. журн. 2011; 19 (7). / Zvenigorodskaia L.A., Samsonova N.G., Cherkashova E.A. Gipolipidemicheskaia terapiia u patsientov s nealkogol'noi zhirovoi bolezn'iu pecheni. Rus. med. zhurn. 2011; 19 (7). [in Russian]
19. Лазебник Л.Б., Ильченко Л.Ю., Голованова Е.В. Урсодезоксихолевая кислота. К 100-летию обнаружения. Consilium Medicum. 2002; 2: 10–4. / Lazebnik L.B., Il'chenko L.Iu., Golovanova E.V. Ursodezoksikholevaia kislota. K 100-letiiu obnaruzheniia. Consilium Medicum. 2002; 2: 10–4. [in Russian]
20. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М.: Анахарсис, 2009. / Lazebnik L.B., Zvenigorodskaia L.A. Metabolicheskii sindrom i organy pishchevareniia. M.: Anakharsis, 2009. [in Russian]
21. Hofmann AF. Bile acid hepatotoxicity and the rationale of UDCA therapy in chronic cholestatic liver disease: some hypotheses. Gastroenterology 1993; 75: 22–6.
22. Seol W, Choi H, Moore D. Isolation of proteins that interact specifically with the retinoid X receptor: two novel orphan receptors. Mol Endocrinol 1995; 9: 72–85.
Количество просмотров: 767
Предыдущая статьяГастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у лиц с ожирением: особенности курации и лечения пациентов
Следующая статьяСиндром раздраженного кишечника