Особенности коррекции гипогонадизма у женщин при хирургической менопаузе №03 2011

Акушерство и гинекология Гинекология - Особенности коррекции гипогонадизма у женщин при хирургической менопаузе

Номера страниц в выпуске:19-23
Для цитированияСкрыть список
С.Ю.Калинченко, С.С.Апетов . Особенности коррекции гипогонадизма у женщин при хирургической менопаузе . Гинекология. 2011; 03: 19-23
Резюме
Обзор. Коррекция постовариоэктомического синдрома должна включать эстроген-гестагенную терапию препаратами, наиболее приближенными к натуральным, такими, как, например, Фемостон®, так как они не ухудшают показатели жирового и углеводного обмена. Терапия тестостероном в физиологических дозах у женщин с хирургической менопаузой приводит к достоверному улучшению качества жизни.
Ключевые слова: хирургическая менопауза, гипогонадизм, Фемостон.

Patterns of hypogonadism correction in women with surgical menopause
S.Y.Kalinchenko, S.S.Apetov
Peoples’ Friendship University, Moscow

Summary
A review. Correction of postovariectomy syndrome should be based on estrogen-progestin replacement with preparations that would maximally mimic natural hormones, such as Femoston® so that not to alter metabolism of lipids and carbohydrates. Physiological doses of testosterone provide significant improvement of the quality of life in women with surgical menopause.
Key words: surgical menopause, hypogonadism, Femoston.

Сведения об авторах

Калинченко Светлана Юрьевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. эндокринологии ФПК МР РУДН
Апетов Сергей Сергеевич – канд. мед. наук, доц. каф. эндокринологии ФПК МР РУДН.  E-mail: Apetov@rambler.ru

Частота хирургических вмешательств на органах малого таза у женщин неуклонно увеличивается. Гистер­эктомия по-прежнему остается одним из самых часто выполняемых гинекологических вмешательств. Ее частота составляет 55 случаев на 10 тыс. населения в США, соответственно 28 – в Великобритании, 10 – в Дании [1]. Достаточно часто гистерэктомия сочетается с овариоэктомией и процент таких операций ежегодно увеличивается. Так, если в США в 1965 г. 25% гистерэктомий сопровождались двусторонней овариоэктомией, то к 1999 г. этот процент увеличился более чем вдвое [1]. В настоящее время в США ежегодно выполняется до 250 тыс. овариоэктомий [2].
Не вызывает сомнения, что гистерэктомия с овариоэктомией и без таковой приводит к снижению или полному прекращению функции яичников. После двусторонней овариоэктомии должна назначаться заместительная терапия эстроген-гестагенными препаратами, которая приводит к снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, уменьшению вегетососудистых проявлений климактерического синдрома и являющаяся профилактикой атрофических изменений нижних отделов мочеполового тракта и остеопороза. Однако в проспективных исследованиях отмечено, что хирургическая менопауза ассоциируется с долгосрочными сердечно-сосудистыми, психосексуальными и когнитивными нарушениями и ряд авторов связывает эти нарушения с дефицитом андрогенов [3–5].
Известно, что в яичниках вырабатываются не только эстрогены, но и андрогены, причем в больших количествах (при пересчете единиц измерения), чем эстрогены [6]. Соответственно прекращение функции яичников сопровождается не только эстрогенной, но и андрогенной недостаточностью, что отмечено отечественными и зарубежными авторами [7–11] и чему уделяется крайне мало внимания.
Существуют разные методологические подходы к коррекции гипогонадизма у женщин, поэтому перед клиницистами стоят 2 задачи при лечении больных с хирургической менопаузой: терапия эстрогенного дефицита и андрогенной недостаточности.
Дефицит половых гормонов и метаболический синдром
Известно, что в перименопаузе часто возникают нарушения жирового и углеводного обмена, которые называют менопаузальным метаболическим синдромом. После двусторонней овариоэктомии метаболический синдром развивается чаще и носит более выраженный характер, чем при естественной менопаузе [12], что может свидетельствовать о вкладе дефицита андрогенов в его развитие. Метаболический синдром и сахарный диабет (СД) являются главными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно в сочетании с артериальной гипертензией. Частота СД увеличивается с возрастом и длительностью менопаузы. Дефицит эстрогенов, возникающий в перименопаузе в сочетании с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью, является одним из факторов риска развития СД у женщин. В 2006 г. в метаанализе, основанном на 107 исследованиях, было показано, что заместительная гормональная терапия (ЗГТ) способствует уменьшению выраженности абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, благоприятно влияет на липидный профиль и снижает число эпизодов впервые выявленного СД [13].
У относительно здоровых женщин в постменопаузе на конъюгированных эквинных эстрогенах (КЭЭ) ни пер­оральный, ни трансдермальный эстрадиол существенно не влияют на уровень глюкозы. Однако отмечено различное действие КЭЭ и эстрадиола (перорального и трансдермального) на чувствительность к инсулину: в то время, как при назначении эстрадиола отмечалось увеличение чувствительности, КЭЭ, наоборот, ее уменьшают [14]. До настоящего времени считалось,  что пациенткам с удаленной маткой лучше назначать чистые эстрогены, так как необходимость в профилактике гиперпластических процессов эндометрия отсутствует. Кроме того, было показано,  что некоторые гестагены могут увеличивать частоту рака молочных желез. Однако в исследовании E3N показано, что применение дидрогестерона как компонента ЗГТ привело к снижению заболеваемости РМЖ (даже в сравнении с теми, кто не принимает ЗГТ). Поэтому на сегодняшний день можно считать, что применение дидрогестерона в качестве компонента препарата ЗГТ целесообразно и у женщин с удаленной маткой. Прогестины оказывают влияние на углеводный обмен и инсулинорезистентность, однако их влияние зависит как от способа введения прогестина, так и от его типа. Такие прогестины, как медроксипрогестерона ацетат (МПА) и норэтистерона ацетат могут негативно влиять на углеводный обмен и усугублять инсулинорезистентность. Напротив, прогестерон и дидрогестерон не оказывают негативного влияния [14], поэтому препараты, в состав которых входит дидрогестерон (Фемостон®) должны быть предпочтительны у женщин с естественной и хирургической менопаузой, особенно в сочетании климактерических симптомов с ожирением, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и СД, а также тем, кому показана длительная ЗГТ, в частности, женщинам с хирургической менопаузой.
Одним из актуальных вопросов применения эстрогенсодержащих препаратов является влияние на риск развития рака молочных желез (РМЖ).
Исследования HERS и WHI, которые считаются «золотым стандартом», показали, что сочетанное применение КЭЭ и МПА приводило к незначительному увеличению риска развития агрессивного РМЖ. Так, в исследовании WHI прирост увеличения риска РМЖ составил 8 случаев на 10 тыс. женщин ежегодно, в связи с чем публикация предварительных результатов этого исследования в 2002 г. привела к скандальным заявлениям прессы, заставив большое количество женщин отказаться от приема ЗГТ или не начинать ее, хотя ни в одном из этих исследований не сообщалось об увеличении смертности от РМЖ [15]. Необходимо отметить, что в исследовании WHI у 16% женщин в семейном анамнезе был РМЖ, а 10% никогда не рожали, у таких женщин риск РМЖ был крайне высоким.
В исследованиях ЕЕ/ЕЕ II (6,8 года) повышение риска развития РМЖ было статистически недостоверным [16]. Учитывая последовательность развития РМЖ от carcinoma in citu до агрессивного рака, на фоне ЗГТ теоретически должно было бы увеличиваться количество новых случаев злокачественных новообразований. Однако даже с начальных публикаций итогов WHI было очевидно, что количество случаев РМЖ у женщин, ранее не получавших ЗГТ, не увеличивалось на фоне ЗГТ [17].

Роль типа прогестина в развитии РМЖ
В группе эстроген + прогестин (КЭЭ + МПА) в исследовании WHI наблюдалось увеличение случаев агрессивного РМЖ, в то время как в группе получавших только эстрогены уровень заболеваемости снижался. Хотя эти 2 группы не совсем сопоставимы, это навело исследователей на мысль, что причиной такого различия может быть применение МПА. Как было показано Kenemans в 2005 г. [18], добавление к эстрогену МПА или андрогенного, полученного из тестостерона, прогестина действительно немного увеличивало риск развития РМЖ. По данным Schairer и соавт. [19], увеличенный риск РМЖ отмечался главным образом у худощавых пациенток (индекс массы тела ниже 24,5 кг/м2). МПА – прогестин, чаще всего используемый в США. Различные биологические свойства всех доступных прогестинов и особенности их взаимодействия с различными рецепторами не позволяют оценить эффект влияния МПА на развитие РМЖ как эффект всего класса гестагенов. Поэтому несомненный интерес вызывают исследования, проведенные в других странах, где используются иные типы прогестинов. Campagnoli и соавт. [20, 21] предполагают, что синтетические С-21 прогестины в сочетании с эстрогенами могли увеличить риск РМЖ посредством эффектов, не свойственных прогестерону, таких, как увеличение выработки инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), который в сочетании с эстрогенами проявляет мощный митогенный эффект и блокирует апоптоз в клетках РМЖ. В доказательство этому в другом исследовании было показано, что сочетанное применение эстрадиола и прогестерона в дозировке 100 мг в сутки в течение 6 мес не приводило к увеличению ИФР-1 [22]. Исходя из этого, выбор прогестина, который используется для защиты эндометрия, может быть крайне важным относительно возможного влияния ЗГТ на риск возникновения РМЖ.
На настоящий момент прогестерон и дидрогестерон являются нейтральными и поэтому самыми безопасными в отношении развития риска РМЖ на фоне терапии эстрогенами и прогестинами. Более того, в исследовании E3N было показано снижение риска РМЖ на фоне применения пероральной комбинации 17-b-эстрадиола и дидрогестерона
 (Фемостон®) [23]. Однозначного объяснения этому факту не существует, не исключено, что данное позитивное влияние может быть опосредовано через уменьшение выраженности ожирения – известного фактора риска возникновения РМЖ. У женщин с ожирением предрасполагающим моментом развития РМЖ является гиперинсулинемия, а у худощавых женщин – это скорее всего связано с вариантами полиморфизмов генов BRCA1 и BRCA2.
Коррекция андрогенной недостаточности у пациенток с хирургической менопаузой
Если необходимость и значимость терапии эстрогенного дефицита не вызывает сомнений, то коррекция андрогенной недостаточности у пациенток с хирургической менопаузой по-прежнему дискутабельна, несмотря на то, что при двусторонней овариоэктомии происходит снижение концентрации тестостерона в сыворотке на 50% [24]. В настоящее время существуют разные подходы к коррекции андрогенной недостаточности у женщин. Одни авторы предлагают использовать тиболон (препарат, который снижает глобулин, связывающий половые гормоны – ГСПГ и тем самым увеличивает уровень свободного тестостерона) [7], другие применяют синтетические гестагены с остаточной андрогенной активностью [8], третьи – препараты тестостерона [9]. Данное разнообразие методологических подходов свидетельствует об отсутствии алгоритмов назначения долгосрочной терапии андрогенной недостаточности у женщин и необходимости дальнейших исследований на эту тему.
Клинически дефицит андрогенов у женщин проявляется уменьшением мышечной массы и силы, длительной беспричинной усталостью, быстрой утомляемостью, снижением либидо и развитием других психоэмоциональных нарушений, в том числе и депрессивных расстройств.
Основным принципом заместительной андрогенной терапии является увеличение концентрации этих гормонов в крови до физиологических уровней. Терапия пластырем с тестостероном для лечения дефицита андрогенов у женщин с хирургической менопаузой одобрена в Европе летом 2007 г. Также его можно применять у женщин с естественной менопаузой [25]. В Великобритании используются подкожные импланты с тестостероном, в Австралии чаще применяется 1% гель с тестостероном [26]. В США андрогены назначаются перорально в течение нескольких десятилетий, их эффективность в улучшении сексуальной функции у женщин в периоде постменопаузы хорошо известна. Наиболее широко используемый андроген – метилтестостерон в ежедневной дозе 1,25 мг в сочетании с эстерифицированными эстрогенами [28], однако гепатотоксичность метилтестостерона и его негативное влияние на липидный обмен ограничивают его применение.
Использование влагалищного пути заместительной терапии тестостероном изучено недостаточно. Недавнее исследование по вагинальному применению тестостерона пропионата показало резкое повышение общего и свободного тестостерона в пределах 6 ч после аппликации, демонстрируя хорошую поглотительную способность слизистой влагалища в отношении тестостерона [29]. Существует несколько преимуществ в использовании влагалищного пути применения тестостерона, одним из которых является высокая концентрация тестостерона, полученного в тазовой области при введении тестостерона через слизистую оболочку влагалища. Ткани влагалища и вульвы богаты ароматазой, которая преобразует часть тестостерона в эстрогены, таким образом корригируя атрофию полового тракта [30]. Этот факт является основанием для широкого применения крема с тестостероном при лечении возрастных дистрофических процессов вульвы.

Вопросы безопасности применения андрогенов у женщин

Результаты долгосрочного применения тестостерона ограничены, однако проводились рандомизированные исследования в течение 2 лет [33]. Данные по побочным эффектам андрогенов последовательны во всех исследованиях по терапии тестостероном у женщин с естественной и хирургической менопаузой с дополнительной эстрогенной терапией либо без таковой. Ими являлись акне и гирсутизм, которые были дозозависимыми и проявлялись при уровнях тестостерона в пределах физиологических уровней [34–38], вирилизация же происходила только при назначении супрафизиологических доз тестостерона, например, при терапии женского (female-to-male) транссексуализма.
Сердечно-сосудистые проблемы включают влияние тестостерона на обмен липидов, вязкость крови, коагуляцию, гемоглобин и инсулинорезистентность. Влияние тестостерона на липидный спектр является дозозависимым и зависит от способа применения, однако это не имеет клинического значения. Пероральный прием тестостерона, как известно, понижает уровень липопротеидов высокой плотности [33], однако рандомизированные исследования с трансдермальным тестостероном не показали изменения в параметрах липидов [34]. Увеличение вязкости крови и полицитемия были отмечены при применении тестостерона у мужчин. Исследование по применению эстрогенов в сочетании с метилтестостероном показало уменьшение вязкости плазмы и уровней триглицеридов, но при этом отмечалось увеличение уровней фибриногена [39], однако другое исследование с применением имплантов тестостерона не показало изменений параметров свертывания. Развитие полицитемии не было отмечено в рандомизированных исследованиях с трансдермальным применением тестостерона у женщин.
Предположение о снижении чувствительности тканей к инсулину на фоне терапии тестостероном было выдвинуто на основании гиперандрогении при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Гиперинсулинемия и гипергликемия у женщин с СПКЯ метаболически отличается от здоровых женщин, получающих тестостерон. Инсулинорезистентность у этих пациенток, как предполагается, является ассоциированной с ожирением у большинства таких больных и генетической предрасположенностью к инсулинорезистентности.
В связи с этим было бы некорректно сравнивать эффекты тестостерона у пациенток с СПКЯ и у здоровых женщин. В клинических испытаниях по трансдермальному применению тестостерона параметры метаболизма углеводов не изменялись по сравнению с рассматриваемой группой плацебо [30].
Безопасность применения андрогенов в отношении эндометрия была изучена в ряде исследований. Андрогены не имеют прямого стимулирующего эффекта на клетки эндометрия, но могут стимулировать пролиферации эндометрия и аденокарциномы посредством превращения в эстрогены путем ароматизации в клетках эндометрия. Данные по безопасности тестостерона в отношении эндометрия ограничены: у female-to-male транссексуалов применение супрафизиологических доз тестостерона приводило к пролиферации клеток эндометрия. Исследования типа «случай–контроль» показали взаимосвязь между уровнями эстрогенов, андрогенов и обратную корреляцию с уровнями ГСПГ у женщин, больных раком эндометрия в постменопаузе [40]. Другие исследования результатов биопсии эндометрия у женщин с естественной менопаузой были рандомизированы по приему только эстрогенов или эстрогенов с метилтестостероном и группы женщин с естественной менопаузой, рандомизированных к эстрогену/прогестину в сочетании с трансдермальным или пероральным тестостероном против плацебо, показавших отсутствие каких-либо существенных изменений в слизистой оболочке матки [33]. До настоящего времени отсутствуют сообщения о случаях гиперплазии и рака эндометрия на фоне терапии тестостероном в физиологических дозах.
Несмотря на то, что терапия тестостероном использовалась в прошлом в лечении распространенного метастатического РМЖ, одна из самых больших проблем терапии тестостероном – это способность андрогенов стимулировать развитие и рост клеток РМЖ, поскольку, несмотря на отсутствие рецепторов к андрогенам, ткани молочных желез проявляют ароматазную активность, превращая тестостерон в эстрогены. Как описано Somboonporn и соавт., в исследованиях in-vitro тестостерон проявляет эффект апоптоза в большинстве случаев РМЖ [41]. Точно так же Labrie и соавт. продемонстрировали, что дегидроэпиандростерон – надпочечниковый предшественник гормонов, преобразующийся в андрогены в тканях молочных желез – блокирует стимулирующие эффекты эстрогенов при РМЖ у людей [42].
В исследованиях у приматов андрогены уменьшали вызванную эстрогенами пролиферацию эпителия молочных желез и подавляли экспрессию эстрогеновых рецепторов. В клинической модели гиперандрогении, такой, как СПКЯ, не было описано увеличение развития риска РМЖ. Также вызывает интерес другое исследование, в котором сравнивались гистологические препараты тканей молочных желез 29 female-to-male транссексуалов, получающих длительную терапию тестостероном и подвергшихся маст­эктомии, и препараты ткани молочных желез здоровых женщин, подвергшихся хирургической редукции с косметической целью. Не было отмечено никаких различий в гистологическом строении, эстрогеновых и прогестиновых рецепторах [43]. Исследование, проведенное R.Tamimi и соавт. по применению эстрогенов и тестостерона в качестве ЗГТ в постменопаузе показало, что «у женщин, использующих эстрогены и тестостерон, незначительно увеличивается риск РМЖ» [44]. У этого исследования было несколько недостатков, описанных Bitzer и соавт. [45]: исследование не показало связи между способом приема гормона (тип, доза и длительность) и увеличением риска РМЖ; женщины, получавшие монотерапию эстрогенами и леченные сочетанием эстроген/андроген, имели разные характеристики, а также не было представлено достаточно информации о применении тестостерона в физиологических дозах. Напротив, Dimitrakakis и соавт. отметили снижение риска РМЖ в австралийской когорте женщин на фоне терапии эстрогенами в сочетании с тестостероном, сравнивая полученные данные с основными исследованиями на эту тему [46]. В резюме большинства исследований по применению тестостерона нет данных, что терапия тестостероном может вызвать увеличение риска развития РМЖ, а скорее может противодействовать эстрогензависимому пролиферативному эффекту на ткани молочных желез. Очень детальный обзор по использованию тестостерона и риску развития РМЖ у женщин был недавно издан Shufelt и Braunstein. Авторы сделали заключение, что «большинство данных предполагает, что использование тестостерона у женщин не связано с увеличением риска рака молочных желез» [47].

Заключение
Таким образом, коррекция постовариоэктомического синдрома должна включать эстроген-гестагенную терапию препаратами, наиболее приближенными к натуральным (Фемостон®), так как они являются метаболически нейтральными и не ухудшают показатели жирового и углеводного обмена. Терапия тестостероном в физиологических дозах у женщин с хирургической менопаузой приводит к достоверному улучшению качества жизни.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Hickey M, Ambekar M, Hammond I. Should the ovaries be removed or retained at the time of hysterectomy for benign disease? Hum Reprod Update 2010, 16 (2): 131–41.
2. Henderson VW, Sherwin B.B. Surgical versus natural menopause: cognitive issues. Menopause 2007, 14: 572–9.
3. Shifren JL, Avis NE. Surgical menopause: effects on psychological well-being and sexuality. Menopause 2007; 14: 586–91.
4. Sievers C, Klotsche J, Pieper L et al. Low testosterone levels predict all-cause mortality and cardiovascular events in women: a prospective cohort study in German primary care patients. Eur Journ Endocr 2010; 163 (4): 699–708.
5. Buster JE, Kingsberg SA, Aguirre О et al. Testosterone patch for low sexual desirein surgically menopausal women: A randomized trial. Obstet Gynecol 2005; 105: 944–52.
6. Радзинский В.Е., Калинченко С.Ю., Апетов С.С. Синдром дефицита андрогенов у женщин. Вестник РУДН 2010; 6: 266–76.
7. Чеботникова Т.В., Андреева Е.Н. Дефицит андрогенов у женщин – новые возможности тканеселективных модуляторов. Трудный пациент, 2006; 9: 21–9.
8. Табеева Г.И., Марченко Л.А., Бутарева Л.Б., Габибуллаева З.Г. Возможности лечения эстроген- и андрогендефицитных состояний у женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Гинекология, 2009; 1 (11): 55–9.
9. Калинченко С.Ю., Апетов С.С. Применение андрогенов у женщин в климактерическом периоде. Лечащий врач, 2009; 3: 36–8.
10. Bachmann GA, Bancroft J, Braunstein G et al. Female androgen insufficiency: the Princeton consensus statement on definition, classification and assessment. Fertil Steril 2002; 77: 660–5.
11. Panzer C, Guay A. Testosterone replacement therapy in naturally and surgically menopausal women. J Sex Med 2009; 6: 8–18.
12. Michelsen TM, Pripp AH, Tonstad S et al. Metabolic syndrome after risk-reducing salpingo-oophorectomy in women at high risk for hereditary breast ovarian cancer: a controlled observational study. Eur J Cancer 2009, 45: 82–9.
13. Salpeter SR, Walsh JME, Ormiston TM et al. Meta-analysis: effect of hormone–replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women. Diab Obes Metab 2006; 8: 538–54.
14. Rosano G, Vitale C, Silvestri A, Fini M. Metabolic and vascular effects of progestins in post-menopausal women. Implications for cardioprotection. Maturitas 2003; 46S: S17–29.
15. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women\'s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 289: 3243–53.
16. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 58–64.
17. Anderson GL, Chlebowski RT, Rossouw JE et al. Prior hormone therapy and breast cancer risk in the Women\'s Health Initiative randomized trial of estrogen plus progestin. Maturitas 2006; 55: 103–15.
18. Kenemans P. Postmenopausal hormone therapy and breast cancer: what is the problem? Maturitas 2005; 51: 75–82.
19. Schairer C, Lubin J, Troisi R et al. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 2000; 283: 485–91.
20. Campagnoli C, Clavel-Chapelon F, Kaaks R et al. Progestins and progesterone in hormone replacement therapy and the risk of breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 96: 95–108.
21. Campagnoli C, Abba C, Ambroggio S, Peris C. Pregnancy, progesterone and progestins in relation to breast cancer risk. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97: 441–50.
22. Sonnet E, Lacut K, Roudaut N et al. Effects of the route of oestrogen administration on IGF-1 and IGFBP-3 in healthy postmenopausal women: results froma randomized placebo-controlled study. Clin Endocrinol 2007; 66: 626–31.
23. Campagnoli C, Ambroggio S, Lotano MR, Peris C. Progestogen use in women approaching the menopause and breast cancer risk. Maturitas. 2009; 62 (4): 4230–338.
24. Davison SL, Bell R, Donath S et al. Androgen levels in adult females: Changes with age, menopause, and oophorectomy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3847–53.
25. Attar E. Aromatase and other steroidogenic genes in endometriosis: translational aspects// Hum. Reprod Update 2006; 12: 49–56.
26. Davis SR, Nijland EA. Pharmacological therapy for female sexual dysfunction: Has progress been made? Drugs 2008; 68: 259–64.
27. Drillich A, Davis SR. Androgen therapy in women: What we think we know. Exp Gerontol 2007; 42: 457–62.
28. Maia H, Casoy J, Valenle J. Testosterone replacement therapy in climacteric: benefits beyond sexuality. Gynecol Endocrin 2009; 25 (1): 12–20.
29. Sarrel P, Dobay В, Wiita В. Estrogen and estrogen-androgen replacement in postmenopausal women dissatisfied with estrogen-alone therapy. J Reprod Med 1998; 43: 847–56.
30. Appeiioo MS, Midden M, van der Stege et al. Vaginal application of testosterone: a study on pharmacokinetics and the sexual response in healthy volunteers. J Sex Med 2006; 3: 541–9.
31. Berman JE, Almeida FG, Jolin J et al. Correlation of androgen receptors, aromatase and 5-a reductase in the human vagina with menopausal status. Fertil Steril 2003; 79: 925–31.
32. Kiaia Jr, Pimentel K, Casoy J, Athayde C. Should tibolone be used in the perimeno-pause to treat androgen deficiency. Abstract book of World Congress on Controversies in Obstetrics and Gynecology. Barcelona (Spain), 2007.
33. Odmark IS, Carlstrom K, Jonsson В, Jonasson AF. Conjugated estrogen/progestogen versus tibolone hormone replacement therapy in postmenopausal women. Effects on carbohydrate metabolism and scrum sex hormone binding globulin. Maturitas 2006; 53: 89–96.
34. Braunstein GD. Safety of testosterone treatment in postmenopausal women. Fertil Steril 2007; 88: 1–17.
35. Shifren JL, Davis SR, Moreau HI et al. Testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in naturally menopausal women: Results from the INTIMATE NM1 Study. Menopause 2006; 13: 770–9.
36. Braunstein GD, Sundwall DA, Kate A et al. Safety and efficacy of a testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in surgically menopausal women: randomized placebo-controlled trial. Arch Intern Med 2005: 165: 1582–9.
37. Buster JE, Kingsberg SA, Aguirre O et al. Testosterone patch for low sexual desirein surgically menopausal women: A randomized trial. Obstet Gynecol 2005; 105: 944–52.
38. Simon J, Braunstein G, Nachtigall L et al. Testosterone patch increases sexual activity and desire in surgically menopausal women with hypoactive sexual desire disorder. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5226–33.
39. Davis SR, Bouchard C, Kroll R et al. The effect of a testosterone transdermal system on hypoactive sexual desire disorder in postmenopausal women not receiving systemic estrogen therapy, the aphrodite study. 82 Annual Meeting of the Endocrine Society. Boston (USA), 2006.
40. Basaria S, Nguyen Т, Rosenson RS, Dobs AS. Effect of methyl testosterone administration on plasma viscosity in postmenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf.) 2002; 57: 209–14.
41. Lukanova A, Lundin E, Micheli A et al. Circulating levels of sex steroid hormones and risk of endometrial cancer in postmenopausal women. Int J Cancer 2004; 108: 425–32.
42. Somboonporn W, Davis SR. Postmenopausal testosterone therapy and breast cancer risk, Maturitas 2004; 49: 267–75.
43. Labrie F, Ittu TW, Labrie С et al. Endocrine and intracrine sources of androgens in women: Inhibition of breast cancer and other roles of androgens and their precursor dehydroepiandrosterone. Endocr Rev 2003; 24: 152–82.
44. Tamimi RM, Hankinson SE, Chen WY et al. Combined estrogen and testosterone use and risk of breast cancer in postmenopausal women. Arch Intern Med 2006; 166: 1480–3.
45. Bitzer, Kenemans P, Mueck AQ. Breast cancer risk in postmenopausal women using testosterone in combination with hormone replacement therapy. Maturitas 2008; 59: 209–18.
46. Dimitrakakis, Jones RA Liu A, Bandy CA. Breast cancer incidence in postmenopausal women using testosterone in addition to usual hormone therapy. Menopause 2004; 11: 531–5.
47. Shufelt CL, Braunstein GD. Testosterone and the breast. Menopause Int 2008; 14: 117–22.
Количество просмотров: 910
Предыдущая статьяМедикаментозное лечение лейомиомы матки антигестагенами: возможности и перспективы
Следующая статьяКонтрацептивные и лечебные эффекты комбинированных оральных противозачаточных средств, содержащих дроспиренон

Поделиться ссылкой на выделенное