Урапидил: эффективность и безопасность при лечении пациентов с гипертоническими кризами №2 2011

Кардиология Болезни сердца и сосудов - Урапидил: эффективность и безопасность при лечении пациентов с гипертоническими кризами

Для цитированияСкрыть список
Н.И.Гапонова1, С.Н.Терещенко1, 2, В.Р.Абдурахманов1, В.Л.Бараташвили3 1ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития РФ; 2ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий, НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва; 3Станция скорой и неотложной медицинской помощи им. А.С.Пучкова г. Москвы. Урапидил: эффективность и безопасность при лечении пациентов с гипертоническими кризами . Болезни сердца и сосудов (архив 2006-2011 гг.). 2011; 02: 
Артериальная гипертония (АГ) и гипертонические кризы (ГК) являются самой частой причиной обращения пациентов за скорой медицинской помощью.
В Российской Федерации число вызовов скорой медицинской помощи по поводу ГК достигает 20% [1–4]. Указанная ситуация настойчиво диктует необходимость разработки и внедрения в клиническую практику эффективных методов лечения пациентов с ГК.
К сожалению, до настоящего времени выбор лекарственных средств с предсказуемым и
безопасным антигипертензивным эффектом в нашей стране остается весьма ограниченным. В связи с этим большой практический интерес представляет препарат урапидил (Эбрантил, Никомед), зарегистрированный в РФ в 2009 г.

Фармакологические свойства урапидила
Фармакодинамика
Для урапидила характерен двойной механизм действия. Прежде всего, препарат избирательно блокирует a1-адренорецепторы. При этом, в отличие от других
a1-адреноблокаторов, таких как празозин, действующих лишь на периферии, у урапидила четко прослеживается второй механизм действия – центральный. Препарат стимулирует серотониновые 5-НТ1А-рецепторы хемочувствительной зоны продолговатого мозга и латерального ретикулярного ядра [5–9]. В результате снижается активность преганглионарных симпатических нейронов, вследствие чего, несмотря на выраженное сосудорасширяющее действие, антигипертензивный эффект урапидила не сопровождается рефлекторной тахикардией (см. рисунок).4-1.jpg
Важно отметить, что даже при быстром внутривенном введении препарата не наблюдаются достоверные изменения сердечного выброса [10]. Более того, благодаря снижению пред- и постнагрузки на сердце урапидил способствует повышению эффективности сердечных сокращений [11]. Также препарат расслабляет тонус легочной артерии и поэтому может применяться у пациентов с ГК на фоне хронической легочной патологии [12, 13]. Урапидил не влияет на углеводный обмен и не вызывает задержки жидкости в организме.
Антигипертензивное действие урапидила сопровождается не снижением, а повышением перфузии ряда органов и тканей, в частности почек, кишечника, конечностей. Это происходит из-за того, что урапидил не препятствует симпатическим реакциям на физиологический стимул и не влияет на депрессорные и прессорные реакции, индуцированные барорецепторами, т.е. способность барорецепторов регулировать системное и органное кровоснабжение остается сохранной [14]. Благодаря этому урапидил значительно реже, чем классические a1-адреноблокаторы (например, празозин), вызывает ортостатическую гипотензию [15].

Фармакокинетика
После внутривенного введения первоначальной дозы 25 мг урапидила наблюдается двухфазное снижение концентрации препарата: сначала быстрое снижение (a-фаза), а затем медленное (b-фаза). Период распределения препарата составляет около 35 мин. Большая часть урапидила метаболизируется в печени. Период полувыведения после внутривенного болюсного введения составляет около 3 ч (1,8–3,9 ч). Связь с белками плазмы крови составляет 80%. 50–70% урапидила выводится почками, остальное выводится через кишечник в виде неактивных метаболитов. Препарат проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. У пожилых пациентов, а также у больных с тяжелой печеночной и/или почечной недостаточностью объем распределения и клиренс урапидила снижены, а период полувыведения увеличен [16].
Урапидил противопоказан при повышенной чувствительности к препарату, при аортальном стенозе, беременности и в период лактации.
Антигипертензивное действие урапидила может усиливаться при одновременном приеме блокаторов a-адренорецепторов и других антигипертензивных средств, а также при гиповолемии и при приеме алкоголя.

Способ применения и режим дозирования
Рекомендуются следующие способы введения [16]:
1. Внутривенное струйное введение. 10–50 мг урапидила вводится медленно под контролем артериального давления (АД). Первоначальное снижение АД, как правило, наступает через 3–5 мин. В зависимости от антигипертензивного эффекта возможно повторное введение препарата. Полный терапевтический эффект, как правило, наступает через 20–30 мин.
2. Внутривенная капельная или непрерывная инфузия с помощью перфузионного насоса. Средняя поддерживающая доза урапидила составляет 9 мг/ч, т.е. 250 мг урапидила растворяют в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или декстрозы (1 мг=44 капли=2,2 мл). Допустимое максимальное соотношение урапидила – 4 мг препарата на 1 мл инфузионного раствора. Рекомендуемая начальная скорость инфузии – 2 мг/мин. Скорость капельного введения зависит от динамики АД. Раствор для капельного введения готовят следующим образом: 250 мг урапидила (10 ампул по 5 мл или 5 ампул по 10 мл) добавляют к 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или раствора декстрозы. При использовании перфузионного насоса 100 мг урапидила (4 ампулы по 5 мл или 2 ампулы по 10 мл) вводят в шприц насоса и разводят до 50 мл 0,9% раствором натрия хлорида или декстрозы.
3. Для обеспечения контролируемого снижения возможно сочетание двух указанных способов применения урапидила (Эбрантила), а именно непрерывная инфузия с помощью перфузионного насоса и капельная инфузия для поддержания оптимального уровня АД после первоначального антигипертензивного эффекта с помощью струйного внутривенного введения.

Применение при лечении ГК
Эффективность и хорошая переносимость урапидила были подтверждены при лечении пациентов с тяжелой АГ и ГК.
Так, открытое контролируемое исследование, проведенное на базе Научно-исследовательского
института скорой помощи им. Н.В.Склифосовского, показало, что у больных с ГК урапидил при средней скорости введения
0,6 мг/мин в средней дозе 50 мг (от 25 до 75 мг) вызывал статистически достоверное снижение систолического АД на 26%, диастолического АД – на 23% [17]. Частота сердечных сокращений достоверно не менялась, что объясняется торможением центральной симпатической активации под воздействием урапидила. Снижение АД сопровождалось улучшением клинического состояния пациентов и не вызывало развития серьезных побочных эффектов.
Были выявлены особенности антигипертензивного эффекта урапидила в зависимости от исходного состояния центральной гемодинамики. При кризе с гиперкинетической реакцией снижение АД достигалось преимущественно за счет уменьшения исходно повышенных показателей сердечного выброса.
У больных с эукинетическим типом гемодинамики купирование ГК происходило за счет снижения повышенного периферического сопротивления без достоверных изменений сердечного выброса. При гипокинетическом типе кровообращения антигипертензивное действие урапидила происходило за счет снижения повышенного периферического сосудистого сопротивления. Благодаря снижению постнагрузки и облегчению работы сердца исходно сниженный сердечный выброс в указанной группе достоверно повышался.
По мнению авторов [17], при тяжелых кризах показано внутривенное болюсное введение 25 мг урапидила в течение 3–5 мин, с последующей инфузией из расчета 5–40 мг/ч в течение 4–6 ч.
S.Adnot и соавт. [18] выявили положительный эффект от внутривенного введения урапидила у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, когда выраженная левожелудочковая сердечная недостаточность осложнялась вторичной легочной гипертензией. В обследованной группе препарат способствовал значительному снижению АД в легочной артерии и снижению общего сосудистого сопротивления.
В группе пациентов с ГК, осложненным отеком легких, наряду с положительным гемодинамическим эффектом урапидила отмечено улучшение оксигенации артериальной крови (SaО2) с 87 до 94%, в то время как нитроглицерин снижал насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом [19].
Как известно, АГ, в особенности кризовый вариант течения болезни, тяжело протекает у больных с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), так как на фоне АГ гиперсимпатикотония способствует развитию вторичной легочной гипертензии [13, 20]. У таких пациентов медленное (в течение 10 мин) введение урапидила в средней дозе 44 мг способствовало улучшению состояния больных: достоверно снижались АД в легочной артерии, давление заклинивания в легочных капиллярах и легочное сосудистое сопротивление [12]. При этом не были зафиксированы увеличение частоты сердечных сокращений и ухудшение показателей газового состава крови.
При анализе функции внешнего дыхания у пациентов с АГ и ХОБЛ не отмечено негативное влияние урапидила. Более того, у ряда пациентов препарат вызывал дозозависимую бронходилатацию [20].
Урапидил успешно применялся при ГК, осложненном расслоением аорты [19]. Лечение начиналось с внутривенного введения 25 мг препарата, с последующим увеличением дозы спустя 5 мин до
50 мг. Положительный эффект был достигнут у всех 16 больных.

Применение в неотложной кардиохирургии
В практике неотложной кардиологии актуальной остается проблема развития АГ и ГК у пациентов с ишемической болезнью сердца при коронарных вмешательствах – аортокоронарном шунтировании, стентировании и т.п. [21–23]. Как правило, для контроля АД и устранения АГ у таких пациентов в послеоперационном периоде применяются вазодилататоры, такие как нитроглицерин и нитропруссид натрия. Вместе с тем, как показали сравнительные исследования, урапидил обладает рядом преимуществ по сравнению с указанными препаратами [24]. Так как тахикардия, неизбежно сопровождающая коронарные вмешательства, может приводить к усиленному потреблению кислорода миокардом и как результат – к миокардиальной ишемии, в этом плане урапидил, при применении которого частота сердечных сокращений остается стабильной, может рассматриваться в качестве препарата выбора для устранения постоперационной гипертензии [25].

Контроль АД у пациентов с ГК на фоне острого нарушения мозгового кровообращения
Особого подхода при лечении осложненных ГК требуют пациенты с острыми нарушениями мозгового кровообращения, так как избыточное или быстрое снижение АД способствует нарастанию ишемии головного мозга [26]. Вместе с тем с повышением АД ассоциируются риск прогрессирования мозгового инсульта, усугубление имеющегося неврологического дефицита [27]. Была констатирована достоверная связь между повышенным АД и смертностью у пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом [28–30].
В последние годы для эффективного контроля АД у пациентов с мозговым инсультом в большинстве европейских стран успешно применяется урапидил. Согласно рекомендациям Исполнительного комитета Европейской инсультной организации (ЕSO) и Авторского комитета ESO именно урапидил, благодаря управляемому снижению АД и хорошей переносимости, рассматривается препаратом выбора у пациентов с мозговым инсультом [31]. Первоначальная доза урапидила у таких пациентов составляет 10–50 мг препарата, вводимого медленно под контролем АД. При недостаточном терапевтическом эффекте возможно повторное введение препарата до максимально допустимой дозы в 100 мг. Пациентам, у которых антигипертензивный эффект урапидила оказывается недостаточно стойким, целесообразно проводить капельную инфузию препарата со скоростью введения от 5 до 40 мг/ч – в среднем 15 мг/ч. Инфузионный способ введения урапидила может обеспечивать более плавное и безопасное снижение АД. Длительность инфузии зависит от тяжести заболевания, получаемого эффекта и переносимости и может продолжаться до 24–48 ч.
Как показали клинические исследования, внутривенное введение урапидила пациентам с ГК, осложненным острым нарушением мозгового кровообращения, наряду с улучшением показателей гемодинамики оказывало нормализующее влияние на мозговой кровоток, устраняя спазм артериол, увеличивая венозный отток и ускоряя исходно сниженную скорость мозгового кровотока [17].
Таким образом, применение урапидила расширяет терапевтические возможности по обеспечению эффективного контроля АД в остром периоде инсульта – как ишемического, так и геморрагического.

Применение урапидила на догоспитальном этапе
С позиции клинической практики важным аспектом изучения возможности применения урапидила в ранние сроки развития ГК является анализ опыта применения препарата на догоспитальном этапе. Так, открытое проспективное исследование, выполненное на базе службы «061» скорой помощи г. Барселоны (Испания), подтвердило высокую эффективность и безопасность урапидила при купировании экстренных ГК [19]. Скорая медицинская помощь оказывалась пациентам с ГК, осложненным гипертензивной энцефалопатией, мозговым инсультом, острой левожелудочковой недостаточностью, расслоением аневризмы аорты. Методом постоянного неинвазивного мониторинга оценивались систолическое, диастолическое и среднее АД, а также частота сердечных сокращений. Урапидил вводился внутривенно, начиная с дозы
25 мг в течение 20 с и, повышая до 100 мг, троекратно с 5-минутным интервалом в соответствии со снижением АД. Эффективность препарата оценивалась по степени снижения исходного систолического АД на 20% и/или снижения диастолического АД ниже 100 мм рт. ст. через 5, 10, 15 и 20 мин от начала лечения. Оптимальным рассматривалось достижение диа-столического АД при инсульте ≤120 мм рт. ст., при подозрении на расслоение аорты значение систолического АД – 100–110 мм рт. ст. Купирование криза было эффективным к 10-й минуте – у 88% и к 20-й минуте – у 94% пациентов. Зафиксировано снижение частоты сердечных сокращений – в среднем по группе с 111±23 до 94±11 уд/мин.
В.В.Руксин и соавт. [4] провели сравнительное исследование эффективности применения урапидила (Эбрантил), проксодолола (альбетор) и клонидина (клофелин) у пациентов с ГК на догоспитальном этапе. Наиболее выраженная антигипертензивная активность была выявлена у урапидила, при этом снижение систолического АД и диастолического АД через 30 мин после внутривенного введения 25–50 мг препарата в среднем составило 30,1 и 26,9%. После однократного введения урапидила у 2 из 45 пациентов зафиксировано повторное повышение АД: у одного пациента – через 15 мин, у другого – через 90 мин, что подтверждает данные, полученные M.Hirschil и соавт. [32]. Согласно мнению авторов, описанные наблюдения не указывают на развитие повторных ГК, а лишь подчеркивают недостаточный характер продолжительности действия однократного введения урапидила у отдельных пациентов.
Таким образом, при интенсивной терапии пациентов с осложненным ГК необходимо обеспечить контроль АД на протяжении нескольких часов. Среди обследованных пациентов нежелательные явления чаще отмечались на клонидин, реже всего – на урапидил, при этом медикаментозная коррекция не потребовалась ни в одном случае.

Побочное действие
Побочное действие урапидила, как правило, обусловлено его гипотензивным эффектом. Самыми распространенными побочными эффектами являются головокружение, головная боль; обычно они кратковременны и не требуют отмены препарата. Среди нечастых нежелательных эффектов (менее 1% наблюдений) можно отметить сердцебиение, тошноту и рвоту, а также повышенное потоотделение. К редким эффектам (менее 0,1%) относятся аллергические реакции (кожный зуд, экзантема) и тромбоцитопения (при длительном применении).

Заключение
Таким образом, применение урапидила, обладающего управляемым антигипертензивным действием, расширяет возможности успешного лечения неотложных состояний, обусловленных повышением АД. В практическом плане особую значимость приобретает способность урапидила обеспечить эффективный контроль АД при жизнеугрожающих осложнениях ГК, таких как мозговой инсульт, острая левожелудочковая недостаточность, расслаивающая аневризма аорты и т.п.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Голиков А.П. Терапия гипертонических кризов при гипертонической (эссенциальной) болезни в современных условиях ограниченного финансирования здравоохранения России. ТОП-Медицина. 2000; 1: 16–9.
2. Комисаренко И.А. Гипертонические кризы у пожилых. Врач. 2005; 1: 56–62.
3. Лилеева Е.Г., Хохлов А.Л. Фармакоэпидемиологическое исследование лечения и профилактика гипертонических кризов на догоспитальном этапе. Качественная клин. терапия. 2006; 1: 46–50.
4. Руксин В.В., Гришин О.В. Ященкова С.В. Новые возможности интенсивной терапии на догоспитальном этапе. Скорая мед. помощь. 2011; 2: 9–14.
5. Fozard JR, Mir AK. Are 5HT-receptors involved in the antihypertensive effects of urapidil. Brit J Pharmacol 1987; 90: 24.
6. Gross G, Hanft G, Kolassa N. Urapidil and some analogues with hypotensive properties show high affinities for 5-hydroxytryptamine (5HT) binding sites of the 5HT1A-subtype and for a1-adrenoceptor binding sites. Naunyn-Schmiedeberg, s Arch Pharmacol 1987; 336: 597–601.
7. Giilis RA, Kellar KJ, Quest JA et al. Experimental studies on the neurocardiovascular effects of urapidil. Drugs 1988; 35 (Suppl. 6): 20–33.
8. Kolassa N, Beller KD, Sanders KH. Involvement of brain 5HT1A-receptors in the hypotensive response to urapidil. Am J Cardiol 1989; 64: 7D–10D.
9. Sanders KH, Beller KD, Eltze M et al. Urapidil and some anaglogs with high affinities for serotonin-1A and a1-adrenoceptor binding sites show potent hypotensive activity upon central administration. Current Оpinion Cardiol 1989; 4 (Suppl. 4): S49–S55.
10. Leonetti G, Terzoli L, Zanchetti A. Systemic haemodynamic and humoral changes during urapidil treatment in hypertensive patients. J Hypertens 1988; 6 (Suppl. 2): S25–9.
11. Langtry HD, Mammen GJ, Sorkin EM. Urapidil: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in the treatment of hypertension. Drugs 1989; 38: 900–40.
12. Spah F, Kottmann R, Grosser KD et al. Effects of urapidil in patients with mild pulmonary vascular hypertension. Drugs 1990; 40 (Suppl. 4): 69–70.
13. Задионченко В.С., Погонченкова И.В., Адашева Т.В. Артериальная гипертония при хронической обструктивной болезни легких. Монография. М., 2005.
14. Ramage AG. The mechanism of the sympathoinhibitory action of urapidil: role of
5-HT1A-receptors. Br J Pharmacol 1991; 102: 998–1002.
15. Gillis RA, Dretchen KL, Namath I et al. Hypotensive effect of urapidil: CNS site and relative contribution. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 9: 103–9.
16. Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. Выпуск 18. М.: РЛС-МЕДИА, 2009.
17. Семенова Е.В., Голиков А.П., Рябинин В.А., Лукьянов М.М. Лечение гипертонических кризов с использованием комплексного динамического контроля. ТОП-Медицина. 1998; 2: 6–8.
18. Adnot S, Radermacher P, Andrivet P et al. Effects of sodium nitroprusside and urapidill on gas exchange and ventilation: perfusion ratios in patients with congestive heart fai-
lure. Drugs 1990; 40 (Suppl. 4): 65–6.
19. Alijotas-Reig J, Bove-Farre I, De Cabo-Frances F et al. Effectiveness and safety of prehospital urapidil for hypertensive emergencies. Am J Emerg Med 2001; 19: 130–3.
20. Cazzola M, Spinazzi A, Santangelo G et al. Acute effects of urapidil on airway response in hypertensive patients with chronic obstructive pulmonary disease. Drugs 1990; 40 (Suppl. 4): 71–2.
21. Castelhy PA, Lear S, Lear E et al. Intrapulmonary shunting during induced hypotension. Anesthes Analg 1982; 61: 231–5.
22. Sivak ED, Starr NJ, Grave JW et al. Extra vascular lung water values in patients undergoing coronary artery bypass surgery. Critic Care Med 1982; 10: 593–6.
23. Mollhoff T, Rosiers P, van Aken H. Urapidil, sodium nitroprusside and nitroglycerin: effects on haemodiynamics, venous admixture and arterial oxygenation after coronary artery bypass grafting. Drugs 1990; 40 (Suppl. 4): 73–6.
24. Flaherty JT, Magee PA, Gardner TL et al. Comparison of intravenous nitroglycerin and sodium nitroprusside for treatment of acute hypertenston developing after coronary artery bypass surgery. Circulation 1982; 65: 1072–7.
25. Wallard R, Karp RB, Reves JG et al. Pathogenesis of paroxysmal hypertension developing during and after coronary bypass surgery. A study of hemodynamic and humoral factors. Am J Cardiol 1980; 46: 559–65.
26. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр). Кардиоваскул. тер. и проф. (Прил. 2). 2008; 7 (6).
27. Jorgensen HS, Nakayama H, Raaschou HO, Olsen TS. Effect of blood pressure and diabetes on stroke in progression. Lancet 1994; 344:156–9.
28. Willmot M, Leonardi-Bee J, Bath PM. High blood pressure in acute stroke and subsequent outcome: a systematic review. Hypertension 2004; 43: 18–24.
29. Robinson TG, Waddington A, Ward-Close STN, Potter JF. The predictive role of 24-hour compared to casual blood pressure levels on outcome following acute stroke. Cerebrovasc Dis 1997; 7: 264–72.
30. Robinson TG, Dawson SL, Ahmed U et al. Twenty-four hour systolic blood pressure predicts long-term mortality following acute stroke. J Hypertens 2001; 19: 2127–34.
31. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008; 25: 457–507.
32. Hirschil MM, Binder M, Bur A et al. Safety and efficacy of urapidil and sodium nitroprusside in the treatment of hypertensive emergencies. Intensive Care Med 1997; 23: 885–8.
Количество просмотров: 1255
Предыдущая статьяБлокаторы рецепторов 1-го типа ангиотензина II: существует ли риск рака?
Следующая статьяСердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета: зов будущего

Поделиться ссылкой на выделенное