Этические проблемы клинических исследований №3 2011

Кардиология Болезни сердца и сосудов - Этические проблемы клинических исследований

Для цитированияСкрыть список
В.В.Косарев, С.А.Бабанов ГБОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ. Этические проблемы клинических исследований . Болезни сердца и сосудов (архив 2006-2011 гг.). 2011; 03: 
Проведение клинических исследований принципиально новых и ранее не применявшихся лекарственных и генерических препаратов сопряжено с рядом вопросов этического характера. Научная ценность результатов, получаемых в ходе клинических исследований, не должна противопоставляться соблюдению этических норм [1–3, 6, 7]. При клинических исследованиях с участием людей большую важность приобретают следующие вопросы:
• допустимы ли клинические исследования на людях, и если да, то какими должны быть ограничения и условия для их проведения;
• что следует считать экспериментом в клинике;
• как снизить возможный риск для добровольцев и обеспечить конфиденциальность;
• как проводить исследования генерических препаратов на здоровых добровольцах;
• как избежать злоупотреблений при проведении научных исследований.
Эти и многие другие этические, юридические и социальные проблемы требуют внимания и обсуждения во всем мире.
В настоящее время в Российской Федерации (РФ) правовой основой для проведения клинических исследований являются:
• Хельсинкская декларация Всемирной ассоциации врачей (2001 г.);
• Конституция РФ;
• Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан от 22 июля 1993 г. №5487-1 (с изменениями от 18 июля 2011 г.);
• Федеральный закон от 22 июня 1998 г. №86 «О лекарственных средствах» (с изменениями от 2 января 2000 г.; 30 декабря 2001 г.), п. 7 ст. 40;
• ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ» (утв. Минздравсоцразвития РФ от 29 декабря 1998 г.) [4, 5, 8–12].
Основные этические и правовые принципы клинических исследований, сформулированные в Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации врачей, принятой на 18-й Генеральной ассамблее Всемирной ассоциации врачей (Хельсинки, Финляндия, 1964 г.), декларируют, что:
• обязанность исследователя – защита жизни, здоровья, неприкосновенности частной жизни и достоинства испытуемых;
• план и способ выполнения исследования должны быть четко сформулированы в протоколе;
• протокол должен быть одобрен независимым этическим комитетом (ЭК);
• исследователь обязан предоставлять в ЭК текущую информацию, особенно о любых неблагоприятных явлениях;
• исследование должно проводиться только квалифицированными лицами;
•  обязательна оценка возможного риска и ожидаемой пользы от проведения исследования;
• ожидаемая польза должна превалировать над возможным риском;
• конфиденциальность участия испытуемого в исследовании;
• если испытуемые недееспособны, согласие на их участие в исследовании должны дать их законные представители.
Кроме того, в 1966 г. была принята международная Конвенция гражданских и политических прав, ст. 7 которой гласит, что «Никто не должен подвергаться пытке, жестокости, негуманному или неполноценному лечению, а также наказанию. В частности, никто не может подвергаться медицинским или научным экспериментам без свободно принятого согласия».
За все время существования клинических исследований лекарственных средств (ЛС) произошли следующие наиболее крупные нарушения этики:
• 40-летнее исследование естественного течения сифилиса на афроамериканцах (1933–1972 гг., Алабама, США);
• исследования на узниках фашистских концлагерей, эксперименты по введению раковых клеток умственно неполноценным пациентам;
• применение сульфаниламидов на основе этиленгликоля;
• применение талидомида (1959– 1961 гг., Германия).

Этическая экспертиза
За соблюдением этических норм при клинических исследованиях следят ЭК – независимые органы, основанные на добровольном членстве. Они создаются на базе медицинских учреждений или других национальных, региональных, местных представительных органов. Существует три вида ЭК:
• локальный – действует на базе учреждения, в котором проходят клинические исследования, и осуществляет наблюдение за ходом работ;
• региональный – действует в рамках региона;
• национальный (центральный) – действует на территории всей страны.
ЭК обычно формируется на междисциплинарной основе из лиц, обладающих опытом и достаточной квалификацией для научной и медицинской информации, а также с опытом применения этических требований, компетентных в вопросах фармакологии, фармакотерапии, использования изделий и материалов медицинского назначения, знанием гражданских прав и свобод. В состав комитета входит не более 12 человек, в том числе мужчины и женщины разных возрастных категорий, представители различных профессий (медики, ученые, а также не относящиеся к ним группы – священнослужители, юристы и др.). Члены ЭК должны быть хорошо знакомы с культурными и этическими традициями региона, население которого предполагается привлекать к участию в исследовании.
Основными целями работы ЭК является защита прав и интересов вовлеченных в исследование испытуемых, защита прав и интересов исследователей, обеспечение этической и нравственно правовой оценки материалов клинического исследования. Для выполнения указанных целей ЭК решает следующие задачи:
• независимо и объективно оценивает безопасность и неприкосновенность прав испытуемых на стадиях планирования и проведения исследования;
• оценивает соответствие исследования гуманистическим и этическим нормам, целесообразность проведения каждого исследования;
• оценивает соответствие исследователей, технических средств, протокола (программы) проведения исследования, подбора субъектов исследования, метода рандомизации правилам проведения качественных клинических исследований;
• осуществляет наблюдение за выполнением стандартов качества проведения клинических исследований для обеспечения достоверности и полноты данных.
Вариантами заключений ЭК по рассмотренным материалам клинических исследований являются:
• одобренное мнение (в странах ЕС используется термин «благоприятная оценка» – favorable opinion, в США – «утвердить» – approve);
• для благоприятного решения требуется внесение изменений.
Основные принципы этической экспертизы научных исследований на людях включают в себя оценку и минимизацию рисков; оценку ожидаемой пользы; анализ соотношения риска и пользы; рассмотрение информированного согласия и процесса его получения, подбора испытуемых и их стимулирования к участию в исследованиях.

Оценка риска
Потенциальный риск, который может принести исследование, связан как с отдельными действиями, осуществляемыми в ходе его проведения, так и с методами оценки достоверности резуль-
татов.
Субъекты, участвующие в исследованиях, которые предусматривают распределение в лечебную и контрольную группы случайным образом (т.е. методом рандомизации), в итоге могут не получить эффективного лечения.
Участвующие двойного слепого исследования мoгут столкнуться с тем, что в нужный момент врач не сможет оперативно найти информацию, необходимую для их лечения.
Существуют следующие потенциальные риски для здоровья, которые рассматриваются и проверяются ЭК: физический и психологический ущерб; вторжение в личную жизнь; нарушение конфиденциальности; социальные и экономические травмы. Физический ущерб здоровью при проведении клинических исследований могут нанести активные медицинские процедуры или побочное действие ЛС.
Процедуры, проводимые при медицинском исследовании, как правило, вызывают лишь минимальный дискомфорт (например, временное головокружение, боль, связанная с проколом вены). Как правило, они предназначены лишь для осуществления более точной оценки терапевтических или диагностических процедур, проводимых в ходе обычного лечения болезни. Психологический ущерб и нежелательные изменения в мышлении и эмоциях также могут стать последствием участия в исследовании (например, приступы депрессии, растерянность или галлюцинации, вызванные ЛС, чувство стресса, вины и изменение самооценки).
Вторжение в личную жизнь является отдельным видом риска, возникающим при скрытом наблюдении за участниками исследования. Для оценки его этичности рассматриваются следующие аспекты:
• является ли нарушение частной жизни приемлемым с точки зрения представлений испытуемых;
• является ли исследуемый вопрос таким важным, чтобы вторжение было оправданным;
• может ли исследование быть изменено таким образом, чтобы его можно было проводить без вторжения в личную жизнь субъектов.
Нарушение конфиденциальности (врачебной тайны) часто рассматривается как форма вторжения в частную жизнь, хотя это является другой проблемой. При проведении некоторых исследований требуется использование больничных, школьных или трудовых записей, касающихся субъекта, но при этом исследователь обязан сохранять ее конфиденциальность.
Нарушение конфиденциальности может привести к психологической травме индивидуума или создать социальные проблемы. Социальные и экономические травмы (ухудшение репутации человека, его социального положения, потеря работы, уголовное наказание) могут стать следствием вторжения в личную жизнь и нарушения конфиденциальности. Зоны особой чувствительности – это информация, касающаяся злоупотреблений алкоголем или наркотиками, психических заболеваний, инфицированности ВИЧ, сексуального поведения и др. Применяется кодирование информации для защиты конфиденциальности. Наличие механизма, позволяющего вскрыть защитный код, необходимо, когда в ходе исследования ухудшается состояние испытуемого или возникает неблагоприятная реакция на терапию, что требует назначения подходящего лечения.

Оценка ожидаемой пользы
Положительный эффект исследования может включать в себя прямую пользу для участников исследований и получение более широких сведений о заболеваниях и методах лечения, полезных для общества в целом.
Одни испытуемые могут полагать, что хирургическое вмешательство – это благо, поскольку они избегают хронического заболевания и его длительного лечения, другие же могут относиться к нему как к значительному риску, полагая, наоборот, что длительное лечение – это незначительный риск, в то время как они избегают необходимости хирургического вмешательства. Пожилой человек может счесть, что потеря волос или небольшой шрам – это незначительный риск, в то время как подросток может быть этим серьезно озабочен.

Согласие пациента на участие в исследовании

Добровольное информированное согласие гарантирует, что будущие испытуемые понимают характер исследования и могут со знанием дела и добровольно принять решение о своем участии или неучастии. Эта гарантия защищает и испытуемого, к самостоятельности которого проявляется уважение, и исследователя, который в противном случае вступает в противоречие с законом. Документальная форма информированного согласия обычно предполагает применение заполненного бланка о согласии, содержащего всю информацию, которую предусмотрено раскрыть, и подпись испытуемого.
Адекватное понимание особенно важно, когда информация, которая должна быть передана будущим участникам исследования, является настолько сложной, что для ее усвоения и оценки может потребоваться некоторое время. Во время ожидания будущим испытуемым рекомендуется привлечь к обсуждению членов семьи, близких друзей, семейных врачей, адвокатов. При подборе испытуемых необходимо обеспечить подлинную добровольность решения испытуемого об участии в исследовании. Важно, чтобы обращение за получением согласия происходило только в обстановке, обеспечивающей будущему испытуемому достаточные возможности для принятия решения об участии или неучастии и минимизирующей возможность принуждения. Зависимое положение и подверженность манипулированию часто накладываются друг на друга. Чтобы исключить возможность манипулирования, испытуемые не должны быть зависимы от лиц, которые выбирают их для участия в исследовании.
Так, заключенные и пациенты учреждений для умственно отсталых содержатся под строгим контролем людей, расположения которых они должны добиваться рациональным поведением, и поэтому могут демонстрировать готовность выполнить необходимые задания, чтобы заслужить освобождение.
Подобные ситуации привели к рекомендации требовать от исследователей обоснования любых предложений о привлечении пациентов тюремных больниц и других лиц, находящихся на лечении в спецучреждениях, а также непропорционально большого числа лиц, принадлежащих к расовым или этническим меньшинствам, или лиц с низким социально-экономическим уровнем, солдат срочной службы, находящихся на излечении в госпиталях, студентов кафедр, проводящих клинические исследования.
Если исследователь одновременно является лечащим врачом пациента, последний может счесть себя обязанным участвовать в исследовании из желания сделать ему приятное или из страха, что отказ от участия ухудшит их взаимоотношения. Пациенты, прикрепленные для оказания медицинской помощи к конкретному учреждению (например, госпитали для ветеранов или просто рай-онные поликлиники), могут решить, что с ними будут хуже обращаться, если они откажутся от участия в исследовании.
Во всем мире каждый год тысячи пациентов получают деньги за участие в биомедицинских исследованиях или исследованиях поведения человека. Примерами альтернативных форм вознаграждения могут быть бесплатное медицинское обслуживание, снабжение дорогими ЛС, дополнительный отпуск, академические поощрения (в форме оценки или рекомендательного письма).

Включение женщин в исследование
Клинические исследования с участием женщин, которые на момент проведения исследования беременны или могут забеременеть, должны находиться под особым контролем ЭК. Столь пристальное внимание к этой проблеме объясняется присутствием третьей стороны (плода), который фактически принимает участие в исследовании, но не может дать на это согласие и поэтому нуждается в максимальной защите от возможного нанесения вреда его здоровью. При этом беременная женщина может быть субъектом исследования, только если его цель отвечает потребностям здоровья матери и плода, а риск для их здоровья минимален. Так, в ст. 40 ч. 7 закона «О лекарственных средствах» сказано, что запрещается проведение клинических исследований лекарственных средств на женщинах, в том числе беременных. В то же время за последние 20 лет накоплены данные о половых различиях на разных уровнях: от клеточного до поведенческого. Клиническая картина многих заболеваний различна у мужчин и женщин. К примеру, инфаркт миокарда у мужчин развивается на 7–10 лет раньше, чем у женщин, а симптоматика случившегося инфаркта имеет свои особенности. Представители обоих полов по-разному реагируют на некоторые лекарства. Другой стороной рассматриваемой проблемы является гендерный подход. При этом термин «gender» используется для описания тех различий между полами, которые являются продуктом социального конструирования. Таким образом, мужчины и женщины отличаются, с одной стороны, своими социальными характеристиками, а с другой – биологическими. До 90-х гг. XX в. включение женщин репродуктивного возраста в I и II фазы клинических исследований сильно ограничивалось. Это было связано со случившейся в 1958–1961 гг. катастрофой: около 10 тыс. женщин из 46 стран, принимавших в I триместре беременности препарат талидомид, родили детей с пороками развития конечностей. Талидомидовая трагедия не затронула США, где эксперт администрации по контролю пищевых продуктов (FDA) Фрэнсис Келси посчитала недостаточными результаты доклинических исследований, в которых изучалось влияние препарата на нервную систему, в результате чего в США не были зарегистрированы врожденные пороки, индуцированные талидомидом. Ф.Кэлси была награждена одним из высших орденов страны.
В 1977 г. FDA издало директиву, запрещающую включение женщин репродуктивного возраста в ранние (I и II) фазы исследований. В протоколах исследований критерии исключения сформулированы следующим образом: «беременные женщины и небеременные женщины». Позднее, учитывая биологические и гендерные особенности полов, в 1993 г. FDA приняло руководство «Guideline for the Study and Evaluation of Gender Differences in the Clinical Evaluation of Drugs». В соответствии с этим документом в клинические исследования ЛС даже ранних фаз необходимо включать женщин. До настоящего времени, несмотря на принятое руководство, разрешающее клинические исследования на женщинах, важным условием принятия ЭК решения о проведении исследования является оценка возможного риска для здоровья плода. Правильное определение минимального риска для здоровья плода накладывает большую ответственность на всех членов ЭК. Минимальный риск означает, что потенциальный риск для плода не больше, чем при выполнении обычных процедур при нормальной или осложненной беременности, и сравним с таковым при обследовании. Если ЭК не может точно установить, что риск для плода минимален, то при определенных условиях возможно принятие решения о проведении исследования.

Клинические исследования с участием детей
Необходимо более подробно остановиться на этических проблемах клинических исследований ЛС с участием детей. Согласно существующей в РФ практике клинические исследования ЛС на детях, за редким исключением, когда препараты предназначены для применения в педиатрии, проводятся по завершении клинических исследований на эффективность и безопасность ЛС у взрослых. Известно, что эффект различных ЛС у детей может кардинально отличаться от такового у взрослых (Белоусов Ю.Б., 2001, Малышева Е.А., Мохов О.И., 2002). Фармакокинетика многих ЛС изменяется в зависимости от возраста пациента, а их желательные и побочные эффекты могут быть разными у детей и взрослых. Например, фенобарбитал оказывает седативный эффект у взрослых, при этом у детей он может вызывать возбуждение. С точки зрения философии этично разрешить ребенку принять участие в исследованиях только в том случае, если в процессе его проведения предполагается минимальный риск – не выше, чем в обычных условиях.
Прежде чем приступить к исследованию с привлечением детей, исследователям и ЭК необходимо ответить на следующие вопросы:
• обоснованно ли клиническое исследование, важны ли предполагаемые результаты и будут ли в результате получены ответы на поставленные вопросы;
• не являются ли достаточными результаты исследований, полученные на взрослых;
• допустимы ли риск и нагрузки, которым будут подвергнуты субъекты исследования;
• не нарушаются ли права субъектов исследования при получении согласия.
При проведении клинических исследований на детях запрещается убеждать родителей и ребенка принять решение об участии в исследовании с помощью финансовых или иных материальных механизмов. Не следует привлекать к участию в исследованиях детей, содержащихся в домах для сирот, исправительных учреждениях, а также необходимо резко ограничить участие детей из неблагополучных семей (родители – алкоголики, наркоманы, безработные, неоднократно судимые). При этом согласно Хельсинкской декларации согласие ребенка должно быть получено в дополнение к разрешению его родителей.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Бабанов С.А. Испытания лекарственных средств с позиции доказательной медицины: Проблемы и решения. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2007; 2: 5–12.
2. Белоусов Ю.Б. и соавт. Вопросы этики биомедицинских исследований в педиатрии. Фарматека. 2001; 5: 10–4.
3. Малышева Е.А., Мохов О.И. Информированное согласие в клинических испытаниях лекарственных средств. Качественная клинич. практ. 2002; 1.
4. Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан от 22 июля 1993 г. №5487-1 (с изм. от 20 декабря 1999 г.).
5. Отраслевой стандарт ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ» (утв. МЗ РФ от 29 декабря 1998 г.).
6. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств. Под ред. проф. Ю.Б.Белоусова. М., 2000; с. 481–7.
7. Сторожаков Г.И., Малышева Е.А. Оценка методик проведения исследований. Качественная клинич. практ. 2001; 1: 21–30.
8. Федеральный закон «О лекарственных средствах» от 22 июня 1998 г. №86.
9. Хельсинкская декларация. Всемирная медицинская ассоциация, 2001. Department of Health and Social Security. Great Britain. Committee of Inquiry into Human Fertilisation and Embryology. M.Warnock, Chair. A Question of Life: The Warnock Report on Human Fertilisation and Embryology. New York. Basil Blackwell, 1985. Text of 1984 Report, with added introduction and conclusion by M.Warnock.
10. FDA. Guideline for the Study and Evaluation of Gender Differences in the Clinical Evaluation of Drugs. 1993.
11. U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service. National Institutes of Health. Policy Concerning Inclusion of Women and Minorities in Study Populations. NIH Guide for Grants and Contracts 20. 1991; 32: 1–3.
12. U.S. General Accounting Office. Women\'s Health: PDA Needs to Ensure More Study of Gender Differences in Prescription Drug Testing. Washington, D.С.: U.S. Government Printing Office. October 1992. GAO/HRD-93-17.
В избранное 0
Количество просмотров: 609
Предыдущая статьяСтатины в лечении заболеваний печени: возможно ли такое в XXI веке?
Следующая статьяНасколько оправданы рекомендации широкого повышения доз клопидогрела?