Новая возможность повышения эффективности неинвазивного лечения острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ №3 2011

Кардиология Болезни сердца и сосудов - Новая возможность повышения эффективности неинвазивного лечения острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ

Для цитированияСкрыть список
И.С.Явелов Кафедра клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ, Москва. Новая возможность повышения эффективности неинвазивного лечения острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ . Болезни сердца и сосудов (архив 2006-2011 гг.). 2011; 03: 
В настоящее время общепризнанным подходом к антитромботическому лечению острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST (ОКСбпST) на ЭКГ является сочетание 2 антиагрегантов с различным механизмом действия – неопределенно долгого приема ацетилсалициловой кислоты (АСК) и годового использования необратимого блокатора рецептора 2PY12 тромбоцитов клопидогрела – с краткосрочным (1-недельным) парентеральным введением антикоагулянта [1, 2]. При этом в случаях, когда в ранние сроки заболевания выполняется чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и риск тромботических осложнений достаточно высок, речь идет о целесообразности добавления четвертого компонента – краткосрочной внутривенной инфузии блокатора гликопротеинов (БГП) IIb/IIIa тромбоцитов, начатой непосредственно до инвазивной процедуры.
Тем не менее при достаточно длительном наблюдении частота неблагоприятных исходов после ОКСбпST остается неприемлемо высокой, особенно в случаях, когда надлежащее инвазивное лечение не проводилось [3–7]. Полагают, что одним из путей увеличения эффективности лечения может стать использование более действенных антитромботических вмешательств за счет новых комбинаций препаратов или замены существующих лекарственных средств на более перспективные. Однако обратной стороной подобного подхода является опасность спровоцировать избыточное количество кровотечений, способных свести на нет дополнительную пользу достаточно агрессивного антитромботического лечения. Поэтому обеспечение приемлемой безопасности – не менее значимый аспект совершенствования лечения ОКС.
В последние годы появился ряд новых препаратов, блокирующих рецепторы 2PY12 тромбоцитов. Среди них широкое практическое применение получили производное тиенопиридина прасугрел и прямой конкурентный обратимый блокатор рецептора 2PY12 тикагрелор [8–11]. Оба указанных лекарственных средства быстрее и в значительно большей степени, чем применяемые в клинике дозы клопидогрела, угнетают агрегацию тромбоцитов в ответ на аденозиндифосфат (АДФ) и характеризуются крайне малой частотой выявления больных с пониженным ответом на лечение. Кроме того, их итоговое воздействие, судя по всему, не зависит от наличия ряда генетических особенностей, способных уменьшить эффект клопидогрела. Вместе с тем прасугрел изучен только в случаях, когда в ранние сроки ОКС выполняется стентирование коронарных артерий (КА) и, соответственно, до появления новых фактов не может использоваться при неинвазивном лечении заболевания [1, 12]. Данные о возможности замены клопидогрела на новые антиагреганты у более широкого контингента больных с ОКСбпST, в том числе при отказе от инвазивных вмешательств на КА, были получены только с использованием тикагрелора. Сведения об эффектах, которых можно ожидать при применении тикагрелора у больных с ОКС, получены в исследовании PLATO [13]. Анализу некоторых результатов этого исследования посвящено настоящее сообщение.
Результаты исследования PLATO
В крупное (18 624 пациента) проспективное многоцентровое (862 лечебных учреждения в 43 странах) двойное слепое исследование PLATO включали широкий круг больных с ОКС и началом симптомов в предшествующие 24 ч. Наличие ОКСпST у 7544 больных предполагало намерение выполнить первичное ЧКВ. При ОКСбпST (11 074 пациента) обязательным условием было наличие как минимум двух из следующих критериев: смещения сегмента ST на ЭКГ, характерные для ишемии миокарда, повышенный уровень маркеров некроза миокарда в крови или хотя бы
1 дополнительный фактор риска неблагоприятного исхода (включая возраст не более 60 лет, атеросклеротическое сосудистое заболевание в анамнезе, сахарный диабет или скорость клубочковой фильтрации  менее 60 мл/1,73 м2). Таким образом, очевидно, что в данное исследование включали больных с ОКСбпST, исходно имеющих умеренный или и высокий риск неблагоприятного исхода заболевания.
Не включали в исследование пациентов, получивших фибринолитик в ближайшие сутки, с противопоказаниями к использованию клопидогрела или показаниями к длительному применению антикоагулянтов, а также с повышенным риском брадикардии.
Подходы к ведению больных были максимально приближены к применяемым на практике.
В частности, до включения в исследование допускалось использование клопидогрела, в том числе в нагрузочной дозе. С самого начала (до осуществления рандомизации) инвазивно планировали лечить 72% больных. Коронарную ангиографию (КАГ) в период госпитализации выполнили в 81% случаев. По ее итогам ЧКВ в первые 24 ч было проведено у 49% больных, за период госпитализации – у 61%. Операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ) во время первоначальной госпитализации выполнили в 4,5% случаев. За весь период исследования ЧКВ (как правило, стентирование КА) было выполнено у 64% больных, операции АКШ подверглись 10%.
Основные результаты исследования PLATO представлены в табл. 1.
t1-1-2.jpgt1-1-2.jpg

Сумма случаев сосудистой смерти, ИМ или инсульта в ближайший год была достоверно ниже в группе тикагрелора, причем это различие выявлялось уже в 1-й месяц после начала исследования и нарастало на протяжении оставшихся 11 мес. Больные в группе тикагрелора достоверно реже умирали от сосудистой и любой причины, у них реже развивался ИМ и возникал тромбоз стента. При этом по частоте крупных кровотечений группы тикагрелора и клопидогрела существенно не различались (в том числе при использовании критериев группы TIMI). Однако при более детальном анализе оказалось, что у получавших тикагрелор чаще возникали крупные кровотечения, не связанные с операцией КШ. Очевидно, в целом эта особенность уравновешивалась тенденцией к более редкому возникновению крупных кровотечений, сопряженных с выполнением указанной операции.
Кроме того, на тикагрелоре несколько чаще возникали внутричерепные кровотечения (0,3% против 0,2% на клопидогреле; р=0,06), в том числе смертельные (0,1 против 0,01% соответственно; р=0,02). С другой стороны, при этом было меньше смертельных кровотечений другой локализации (0,1 против 0,3% соответственно; р=0,03). Однако следует учитывать, что в данном случае речь идет о достаточно редких событиях, поэтому результаты анализа указанных вторичных конечных точек нельзя считать достаточно надежными.
По суммарной частоте случаев сосудистой смерти, ИМ и инсульта в ближайший год достоверных различий между больными с ОКСпST и ОКСбпST не было. Аналогичный результат был получен также в случаях, когда с самого начала исследования планировали инвазивный или неинвазивный подход к лечению заболевания. Таким образом, очевидно, что основной результат, полученный в исследовании в целом, можно распространить и на больных с ОКСбпST, которым планировалось неинвазивное лечение заболевания.
Нарушенная функция почек не оказывала существенного влияния на результаты сопоставления эффективности и безопасности тикагрелора и клопидогрела [14].
При заранее запланированном анализе подгрупп в исследовании PLATO неожиданно оказалось, что в отличие от других регионов мира в Северной Америке не выявлялось преимущества тикагрелора перед клопидогрелом по влиянию на сумму случаев сосудистой смерти, ИМ или инсульта (напротив, тенденция была противоположной) [13, 15]. Углубленное изучение этого феномена дало две наиболее вероятные гипотезы, объясняющие подобную находку, – влияние случайности (неизбежное при анализе результатов в подгруппах, особенно если они немногочисленны) и длительное использование более высоких доз АСК в США. Так, в США были включены всего 1413 больных и в 61% случаев использовались дозы АСК 300 мг и более. Причины, по которым высокие дозы АСК могут уменьшать клинический эффект тикагрелора, в настоящее время не ясны. Вероятна возможность неблагоприятного воздействия снижения синтеза простациклина под воздействием повышенных доз АСК, теоретически способных противодействовать антитромботическому эффекту тикагрелора. С другой стороны, поскольку частота неблагоприятных исходов у больных, получающих клопидогрел, при различных дозах АСК существенно не различалась, предположение о возможном увеличении эффективности клопидогрела при его сочетании с повышенной дозой АСК кажется малореальным. Как бы то ни было, в настоящее время при применении тикагрелора после однократного приема нагрузочной дозы АСК рекомендуют ограничиться суточной дозой 75–100 (США) или 75–150 мг (Евросоюз) [16, 17].

Результаты исследования PLATO в случаях, когда изначально планировалось неинвазивное лечение ОКС
У 5216 больных (28% включенных в исследование PLATO) с самого начала инвазивного лечения не планировалось. По сравнению со всеми больными, включенными в исследование, этот контингент был старше, включал больше женщин и характеризовался более частой встречаемостью сердечно-сосудистых факторов риска и клинических проявлений ИБС в анамнезе [18]. При этом повышенный уровень сердечного тропонина в крови выявлялся в 75% случаев, депрессии сегмента ST на ЭКГ – в 63%, значения индекса риска TIMI более 2 – в 89% случаев (в исследовании в целом 87, 46 и 69% соответственно). Таким образом, очевидно, что неинвазивное лечение первоначально планировали у больных, которые по профилю риска не только не уступали, но и во многом превосходили тех, для кого планировались инвазивные вмешательства. По-видимому, это, с одной стороны, соответствует сохраняющейся тенденции лечения ОКСбпST с отказом от инвазивных вмешательств у многих больных с высоким риском неблагоприятного исхода, с другой – отражает вклад стран, участвовавших в исследовании PLATO, где инвазивное лечение было малодоступно [19–22].
В этой подгруппе ОКСбпST имелось у абсолютного большинства больных (91,3%), поскольку по условиям данного клинического испытания при наличии ОКСпST речь должна была идти о намерениях прибегнуть к первичному ЧКВ.
Тем не менее КАГ в период госпитализации выполнили в 42% случаев, а за весь период исследования – в 55%. По ее итогам ЧКВ и операция АКШ во время госпитализации проведены у 20 и 4%, за весь период исследования – у 29 и 10,7% больных соответственно. Таким образом, очевидно, что речь здесь не идет о неинвазивном лечении заболевания. Соответственно, хотя для неинвазивного лечения первоначально отбирали больных с достаточно высоким риском неблагоприятного исхода, исследование PLATO было выполнено преимущественно в условиях доступности инвазивного подхода к ведению ОКСбпST, когда при возникновении дополнительных показаний КАГ как начальный шаг к процедурам реваскуляризации миокарда выполняется, в том числе в ранние сроки заболевания. Даже если инвазивное лечение исходно не планировалось, у многих больных эта необходимость была осознана и осуществлена в дальнейшем.
Основные результаты исследования PLATO в подгруппе больных, у которых сначала планировалось неинвазивное лечение, представлены в табл. 2.
Очевидно, что эти данные повторяют результаты исследования в целом, однако из-за меньшего числа наблюдений отдельные тенденции потеряли статистическую значимость. Так, у получавших тикагрелор отмечались достоверно более низкая сумма случаев сосудистой смерти, ИМ или инсульта и общая смертность. При этом по частоте ИМ достоверных различий между получавшими тикагрелор и клопидогрел не было.
Достоверных различий по частоте крупных кровотечений, как связанных, так и не связанных с операцией АКШ, а также сумме угрожающих жизни и смертельных кровотечений между получавшими тикагрелор и клопидогрел не было. Однако на тикагрелоре имелась тенденция к более частому возникновению внутричерепных кровотечений (0,5 против 0,2% на клопидогреле; р=0,075), а также крупных кровотечений другой локализации (6,8 против 4,9%, соответственно; р=0,009) в основном за счет не связанных с операцией АКШ.

Результаты исследования PLATO при неинвазивном лечении больных с ОКС
В настоящее время в Российской Федерации больных с ОКСбпST лечат в основном неинвазивно, даже в тех случаях, когда безотлагательная реваскуляризация миокарда настоятельно рекомендуется [21]. Ответ на вопрос, каких эффектов можно ожидать при замене клопидогрела на тикагрелор в этой клинической ситуации, дает дальнейший анализ результатов исследования PLATO. При этом была выделена подгруппа из 3948 больных, в которой вне зависимости от первоначальных намерений во время исходной госпитализации инвазивного лечения не проводилось [18]. У них применение тикагрелора тоже было сопряжено с достоверным снижением относительного риска суммы случаев сосудистой смерти, ИМ или инсульта на 19% (12,2 и 15,2% у получавших тикагрелор и клопидогрел соответственно). Подобный результат позволяет надеяться, что использование нового, более эффективного антиагреганта окажется полезным и в условиях фактической недоступности инвазивного лечения для тех, кому оно показано. Тем более что при неизбежно более высоком риске неблагоприятного исхода, связанного с отказом от инвазивного лечения, ожидаемое 20% дополнительное снижение частоты клинически значимых неблагоприятных исходов способно принести пользу значительному числу больных.
Вместе с тем необходимо учитывать, что в данном случае речь идет о небольшой подгруппе 2-го порядка, которая была выделена ретроспективно. Представленный результат с точки зрения доказательной медицины не является ни надежным, ни окончательным. Тем не менее нельзя не заметить, что он не отличается от полученного в исследовании в целом и не дает оснований предполагать, что эффекты тикагрелора у данной категории больных могут существенно отличаться.
Современные рекомендации по применению антиагрегантов при неинвазивном лечении ОКСбпST
В обновленных рекомендациях Европейского кардиологического общества по ведению больных с ОКСбпST, опубликованных в сентябре 2011 г., тикагрелор рассматривается как предпочтительный антиагрегант, который следует добавить к АСК на ближайшие 12 мес у больных с умеренным и высоким риском неблагоприятного исхода (например, с повышенным уровнем сердечного тропонина в крови) вне зависимости от первоначального подхода к лечению заболевания (инвазивный или консервативный) и предшествующего использования клопидогрела (класс рекомендаций I, степень доказанности В) [1]. В рекомендациях Американской Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца по лечению больных с нестабильной стенокардией/ИМбпST, тоже обновленных в 2011 г., тикагрелор не упоминается, поскольку к моменту их разработки препарат не был одобрен для применения в США (это произошло только 20 июля 2011 г.).

Заключение
Накопленные факты и современные клинические рекомендации свидетельствуют в пользу замены клопидогрела на тикагрелор при неинвазивном лечении больных с ОКСбпST на ЭКГ, имеющих умеренный или высокий риск неблагоприятного исхода. При этом предшествующее использование клопидогрела (в том числе в нагрузочной дозе), а также возможное последующее инвазивное лечение не являются препятствиями для применения препарата. Повышение риска крупных кровотечений, не связанных с операцией АКШ, на тикагрелоре в сравнении с клопидогрелом не устраняет итогового положительного влияния нового вмешательства. Вместе с тем это указывает на целесообразность повышенного внимания к больным с факторами риска геморрагических осложнений с тщательной индивидуальной оценкой соотношения ожидаемой пользы и возможной опасности более активной антитромботической терапии в каждом подобном случае.
Список исп. литературыСкрыть список
1. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2011: doi:10.1093/eurheartj/ehr236
2. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011; 123: 104–23.
3. Lagerqvist B, Husted S, Kontny F et al. and The Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease (FRISC-II) Investigators. 5-year outcomes in the FRISC-II randomised trial of an invasive versus a non-invasive strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome: a follow-up study. Lancet 2006; 368: 998–1004.
4. Fox KAA, Poole-Wilson P, Clayton TC et al. 5-year outcome of an interventional strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome: the British Heart Foundation RITA 3 randomised trial. Lancet 2005; 366: 914–20.
5. Bavry AA, Kumbhani DJ, Rassi AN et al. Benefit of Early Invasive Therapy in Acute Coronary Syndromes. A Meta-Analysis of Contemporary Randomized Clinical Trials. JACC 2006; 48: 1319–25.
6. Chan MY, Mahaffey KW, Sun LJ et al. Prevalence, Predictors, and Impact of Conservative Medical Management for Patients With Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes Who Have Angiographically Documented Significant Coronary Disease. JACC Intv 2008; 1: 369–78.
7. Chan MY, Sun JL, Newby LK et al. Long-Term Mortality of Patients Undergoing Cardiac Catheterization for ST-Elevation and Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation 2009; 119: 3110–7.
8. Wallentin L. P2Y12 inhibitors: differences in properties and mechanisms of action and potential consequences for clinical use. Eur Heart J 2009; 30: 1964–77.
9. Cattaneo M. New P2Y12 Inhibitors. Circulation 2010; 121: 171–9.
10. Husted S, van Giezen JJJ. Ticagrelor: The First Reversibly Binding Oral P2Y12 Receptor Antagonist. Cardiovascular Therapeutics 2009; 27: 259–74.
11. Anninos H, Koulouris S, Manolis AS. Ticagrelor: a Novel P2Y12 Platelet Receptor Antagonist – A Review of its Properties, Pharmacology and Clinical Usefulness. Hospital Chronicles 2010; 5: 70–5.
12. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al. for the TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2007; 357: 2001–15.
13. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045–57.
14. James S, Budaj A, Aylward P et al. Ticagrelor Versus Clopidogrel in Acute Coronary Syndromes in Relation to Renal Function Results From the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) Trial. Circulation 2010; 122: 1056–67.
15. Mahaffey KW, Wojdyla DM, Carroll K et al. on behalf of the PLATO Investigators Ticagrelor Compared With Clopidogrel by Geographic Region in the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) Trial. Circulation 2011; 124: 572–81.
16. Brilique: EPAR – Product information. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001241/WC500100494.pdf
17. Brilinta: full prescribing information. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022433s000lbl.pdf
18. James SK, Roe MT, Cannon CP et al. for the PLATO study group. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective randomized PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) Trial. BMJ 2011; 342: d3527 doi: 10.1136/bmj.d3527.
19. Yusuf S, Flather M, Pogue J et al. Variations between countries in invasive cardiac procedures and outcomes in patients with suspected unstable angina or myocardial infarction without initial ST-elevation. OASIS (Organisation to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes) Registry Investigators. Lancet 1998; 352: 507–14.
20. Fox KAA, Anderson FA, Dabbous OH et al. on behalf of the GRACE investigators. Intervention in acute coronary syndromes: do patients undergo intervention on the basis of their risk characteristics? The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Heart 2007; 93: 177–82.
21. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. от имени участников регистра РЕКОРД. Регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара. Кардиология. 2009; 7: 4–12.
22. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. и участники регистра РЕКОРД. Регистр «РЕКОРД». Лечение больных острым коронарным синдромом без подъемов ST на ЭКГ в стационарах, имеющих и не имеющих возможности выполнения инвазивных коронарных процедур. Атеротромбоз. 2010; 1 (4): 101–8.
В избранное 0
Количество просмотров: 1099
Следующая статьяВозможности реперфузионной терапии при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST