Статины в лечении заболеваний печени: возможно ли такое в XXI веке? №3 2011

Кардиология Болезни сердца и сосудов - Статины в лечении заболеваний печени: возможно ли такое в XXI веке?

Для цитированияСкрыть список
О.М.Драпкина, О.Н.Корнеева ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ. Статины в лечении заболеваний печени: возможно ли такое в XXI веке? . Болезни сердца и сосудов (архив 2006-2011 гг.). 2011; 03: 
Введение
«Статины и заболевания пече-ни» – подобное сочетание еще несколько лет назад даже не обсуждалось. Статины необоснованно считали крайне гепатотоксичными. Сегодня утверждается, что они достаточно безопасны в отношении повреждения гепатоцитов [1]. Более того, в научном мире идет активная дискуссия о благотворном влиянии статинов на состояние печени и их возможностях при хронических заболеваниях печени.
Сегодня отмечается рост числа лиц с хроническими заболеваниями печени, особенно с метаболическим синдромом (МС) в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) или метаболическими расстройствами на фоне хронического вирусного гепатита С, вынужденных для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) принимать статины. Клиницистам следует учитывать сложные механизмы взаимодействия статинов с метаболизмом печени в данных условиях и обдуманно подходить к их выбору.

Статины и НАЖБП
НАЖБП и гиперлипидемия часто сосуществуют у одного пациента, поскольку данные состояния связаны с наличием МС. Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия являются независимыми предвестниками стеатоза. Согласно собственным данным (О.Н.Корнеева, О.М.Драпкина, В.Т.Ивашкин, 2011), НАЖБП встречается у 100% лиц с МС и у 42% пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), причем 52% страдают атерогенной дислипидемией [2].
Более высокая смертность пациентов с НАЖБП в основном обусловлена ССЗ, кроме того, НАЖБП часто связана с целым спектром заболеваний сосудов, включая эндотелиальную дисфункцию, истончение комплекса интима–медиа и формирование атеросклеротической бляшки. По результатам S.Ramilli (2009 г.), НАЖБП в 1,85 раза повышает риск каротидного атеросклероза [3] и позиционируется как новый предиктор ССЗ независимо от других факторов риска. По данным M.Hamaguchi (2007 г.), риск ССЗ повышен в 4,12 раза (95% доверительный интервал – ДИ 1,58–10,75; р=0,004) у пациентов с НАЖБП по сравнению с лицами без нее [4].
Это определяет возрастающее значение статинов в дополнительном лечении пациентов с НАЖБП не только из-за их гиполипидемического действия, что расширяет их терапевтический потенциал.
Действие статинов основано на ингибировании гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМК-КоА-редуктазы), которое приводит к уменьшению синтеза мевалоната. Это в свою очередь ведет к снижению содержания в печени внутриклеточного холестерина (ХС), что обеспечивает липидснижающее действие статинов и уменьшение синтеза промежуточных продуктов обмена мевалоната (изопрениодного фарнезил пирофосфата и геранилгеранил пирофосфата). Именно блокадой изопреноидного пути объясняются плейотропные свойства статинов. Плейотропное действие заключается во влиянии на процессы сосудистого воспаления, пролиферации, оксидативного стресса, адгезию клеток крови к эндотелию, тромбо- и фибриногенез, противоопухолевую активность [5].
Механизмом благоприятного действия статинов на течение НАСГ служит снижение TNF-a, интерлейкина-6 (ИЛ-6), С-реактивного белка (СРБ), поскольку повышение уровня этих маркеров ассоциируется с прогрессированием гистологических изменений печени при НАЖБП.
Статины также могут оказаться эффективными при стеатозе благодаря способности уменьшать доставку свободных жирных кислот в печень или воздействию на сигнальную систему инсулина через изменение обмена адипонектина.
Действие статинов на клетку при НАЖБП до конца не изучено. Существует вероятность взаимодействия статинов с факторами, включенными в метаболизм жиров, такими как рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором (PPAR). В культуре клеток многие статины индуцировали активацию PPAR в макрофагах и моноцитах. У крыс статины влияют на активацию гена PPAR и, вероятно, играют роль в активации перикисного окисления жиров. В исследовании на первичных гепатоцитах крыс выявлено, что симвастатин обладает защитным действием на клетки печени, увеличивая активность фактора транскрипции Nrf2, контролирующего экспрессию множества протективных генов в ответ на оксидативный стресс. Данное антиоксидантное действие является одним из плейотропных эффектов статинов.
Несколько исследований на животных продемонстировали влияние статинов на апоптоз. В культуре гепатоцитов крыс правастатин запускал апоптоз большего числа клеток, по-видимому, за счет изменения митохондриальной проницаемости. Однако симвастатин и ловастатин приводили к торможению апоптоза, ослабляя ответ гена супрессора опухоли p53 в ответ на повреждение ДНК в гепатоцитах.
Несмотря на положительный и отрицательный опыт использования статинов при НАЖБП, только в 6 пилотных исследованиях произведена оценка терапевтического их действия у ограниченного числа пациентов, а изучение гистологической картины проведено только в 3 из них [6].
Промежуточные результаты обнадеживают. Некоторые работы показали улучшение гистологической картины в отношении воспаления без изменений в отношении фиброза. Также показано отсутствие специфического маркера повреждения. Недавно проведенные клинические исследования внесли дополнительный вклад в поддержку безопасности применения статинов у пациентов с НАЖБП. По данным M.Ekstedt (2007 г.), у пациентов с НАЖБП, принимавших статины, отмечалось достоверно более выраженное снижение стеатоза печени, подтвержденное гистологически, в сравнении с пациентами с НАЖБП, не получавшими статины [7].
В работах E.Gomez-Dominguez (2006 г.) и M.Kiyici (2003 г.) аторвастатин в высокой дозе (80 мг) у пациентов с НАСГ снижал уровень аспартат- и аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ) и уменьшал стеатоз [8, 9]. J.Lewis (2007 г.) также продемонстрировал снижение уровня АЛТ на фоне 80 мг правастатина [10].
Большое значение для пациентов с хроническими заболеваниями печени, такими как НАЖБП, приобретают новые молекулярные механизмы действия статинов, которые могут объяснять их потенциальный антифибротический эффект. По данным C.Argo (2008 г.), статины влияют на метаболизм гена sonic hedgehog (sHh), так называемый «звуковой ежик», который, в свою очередь, влияет на строение тела, прогрессирование фиброза и репаративные механизмы. Результаты исследований на грызунах показали, что прямое ингибирование белков гена sHh снижает прирост массы тела, обусловленный диетическими привычками. Продемонстрирована роль sHh как жизнеобеспечивающего аутокринного фактора для звездчатых клеток печени, а также его возможное участие в патогенезе цирроза печени [11].
Компоненты МС усугубляют течение НАЖБП и служат факторами риска развития цирроза печени и, возможно, гепатоцеллюлярной карциномы. Имеющиеся данные показывают возможную способность статинов предотвращать развитие опухолей, в том числе гепатоцеллюлярной карциномы.
Считается, что статины могут влиять на ангиогенез, рост опухолевых клеток, апоптоз, метастатическую активность ряда опухолей. Хотя существует и противоположное мнение, что антиангиогенная активность варьирует в зависимости от действующего вещества и дозы. Статины в низких дозах в основном имеют склонность повышать проангиогенное действие сосудистого эндотелиального фактора роста, в то время как высокие дозы ингибируют активируемый им ангиогенез. Статины влияют на ангиогенез путем воздействия на продукцию белка Akt и B киназ, Ras, Ras гомолога, ИЛ-18. Статины также снижают продукцию геранилгеранил пирофосфата, которая ведет к снижению гибели клеток и замедляет ангиогенез. И напротив, статины могут обладать проангиогенным эффектом, воздействуя на эндотелиальную синтазу оксида азота (NO), продукцию NO, стимуляцию эндотелий-релаксирующего фактора, снижение активности эндотелиального NO.
Убедительных данных о наличии связи между повышением уровня аминотрансферазы и подтвержденным гистологически повреждением печени у пациентов, принимающих статины, нет. Частота развития нежелательных явлений на фоне приема статинов у лиц с хроническими заболеваниями печени или исходно повышенным уровнем печеночных аминотрансфераз не превышает таковую в популяции [12].

Лечение дислипидемии при НАЖБП: возможности розувастатина (Крестор®)
В реальной клинической практике перед врачом стоит проблема выбора: какой из статинов назначить тучному пациенту с НАЖБП?
В связи с наличием выраженной дислипидемии, высоким сердечно-сосудистым риском и «скомпрометированной» печенью пациентам с МС и НАЖБП следует назначать статины с минимальным метаболизмом в печени и высокой липидснижающей способностью. При НАЖБП и МС привлекательно назначение розувастатина, который в меньшей степени влияет на печень, биотрансформируется в ней в небольшой степени (около 10%), 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом. Розувастатин является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р-450 (основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты). Это добавляет преимущества розувастатину в плане снижения риска лекарственного взаимодействия у полиморбидных больных с МС, вынужденных одновременно принимать несколько лекарственных препаратов.
Помимо описанных фармакокинетических свойств розувастатин (Крестор®), как продемонстрировано в двух исследованиях MERCURI I и MERCURI II, более эффективен в достижении целевого уровня ХС липопротеидов низкой плотности у пациентов высокого риска по сравнению с эквивалентными дозами аторвастатина, симвастатина и правастатина. В исследовании JUPITER была доказана эффективность розувастатина (Крестор®) в первичной профилактике ССЗ. У практически здоровых мужчин и женщин без гиперлипидемии, но с повышенными концентрациями высокочувствительного СРБ длительная терапия розувастатином в дозе 20 мг/сут значительно снижает риск развития ССЗ, что особенно актуально для тучных пациентов [13].

Заключение
Статины – группа препаратов, обладающих множеством различных механизмов действия на биохимические процессы в организме. Благодаря плейотропным эффектам их применение возможно при многих патологических состояниях. Во многих работах доказаны эффективность и безопасность терапии статинами при НАЖБП. Обнадеживающие результаты последних исследований указывают на высокие потенциальные свойства статинов в предотвращении прогрессирования фиброза печени. Учитывая минимальную биотрансформацию в печени, отсутствие метаболизма в системе цитохрома Р-450 и доказанную высокую эффективность в снижении риска сердечно-сосудистой смертности, розувастатин по праву можно считать приоритетным в назначении пациентам с МС и НАЖБП.
Практикующим врачам следует руководствоваться следующими положительными свойствами розувастатина (Крестор®) при лечении тучных больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и сопутствующей НАЖБП:
• минимальный метаболизм розувастатина в печени;
• низкий риск межлекарственного взаимодействия розувастатина в печени, что выгодно для пациентов с ожирением и множественной сочетанной патологией, нуждающихся в одновременном приеме нескольких лекарственных препаратов;
• максимальная эффективность розувастатина в достижении целевого уровня ХС по сравнению с другими статинами;
• доказанная эффективность розувастатина в первичной профилактике ССЗ, что позволяет назначать розувастатин достаточно молодым пациентам с МС и стеатозом печени для предотвращения развития ИБС и сердечно-сосудистых катастроф.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, III пересмотр. Рекомендации ВНОК, 2009.
2. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома. М.: МИА, 2011.
3. Ramilli S, Pretolani S, Muscari A et al. Carotid lesions in outpatients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2009; 15 (38): 4770–4.
4. Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N et al. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease. World J Gastroenterol 2007; 13 (10): 1579–84.
5. Бритов А.Н., Гомазков О.А. Биохимический, структурный и клинический анализ плейотропных эффектов статинов. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2009; 5: 92–102.
6. Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В. Статины и печень: тупик или новые горизонты. Рус. мед. журн. 2009; 17 (4): 210–4.
7. Ekstedt M M, Franzеn L E, Mathiesen U L et al. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: A histopathological follow-up study. J Hepatol 2007; 47 (1): 135–41.
8. Gomez-Dominguez E, Gisbert J, Moreno-Monteagudo J et al. A pilot study of atorvastatin treatment in dyslipemid, non-alcoholic fatty liver patients. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 698–9.
9. Kiyici M, Gulten M, Gurel S et al. Ursodeoxycholic acid and atorvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Can J Gastroenterol 2003; 17: 713–8.
10. Lewis J, Mortensen M, Zweig S et al. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease: results of a prospective, randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter trial. Hepatology 2007; 46: 1453–63.
11. Argo CK, Loria P, Caldwell SH, Lonardo A. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? Hepatology 2008; 48 (2): 662–9.
12. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Шаварова Е.К. Безопасность статинов: реальное и надуманное. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2007; 6 (2): 105–12.
13. Бритов А.Н., Чурина М.П. Клиническая, липиднормализующая и плейотропная эффективность розувастатина; обзор серии исследований GALAXY. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2011; 10 (1): 104–9.
В избранное 0
Количество просмотров: 922
Предыдущая статьяОстеоартроз и кардиоваскулярные заболевания: простое совпадение или закономерное сочетание?
Следующая статьяЭтические проблемы клинических исследований