Значение нагрузочных и поддерживающих доз в терапии клопидогрелом: через историю вопроса к системному подходу №3 2011

Кардиология Болезни сердца и сосудов - Значение нагрузочных и поддерживающих доз в терапии клопидогрелом: через историю вопроса к системному подходу

Для цитированияСкрыть список
А.Б.Сумароков, Л.И.Бурячковская, И.А.Учитель Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития РФ. Значение нагрузочных и поддерживающих доз в терапии клопидогрелом: через историю вопроса к системному подходу. Болезни сердца и сосудов (архив 2006-2011 гг.). 2011; 03: 
Применение тиенопиридинов у пациентов c ишемической болезнью сердца (ИБС) после коронарной ангиопластики и имплантации стента и, в частности, наиболее распространенного из них – клопидогрела – имеет непростую историю. Знакомство с ней позволяет лучше понять весь комплекс решенных и нерешенных проблем антиагрегантной терапии (ААТ).
К моменту всеобщего признания высокой эффективности клопидогрела были выяснены далеко не все аспекты механизма его действия. При лечении возникает ряд проблем, которые еще только предстоит решить: индивидуальные различия в выраженности фармакодинамического эффекта (вариабельность ответа); резистентность к препарату; генетический полиморфизм; лекарственные взаимодействия из-за конкуренции с другими препаратами на цитохроме Р-450; синдром отмены.
Задержка с выяснением клинико-фармакологических механизмов, лежащих в основе этих проблем, была вызвана рядом объективных причин:
• биохимические и биофизические процессы, лежащие в основе клеточной адгезии и агрегации весьма сложны;
• клопидогрел обладает сложной фармакокинетикой, поскольку является пролекарством и его действие на рецепторы тромбоцитов развивается только после прохождения нескольких этапов метаболизма с участием различных ферментов;
• эффект препарата невозможно воспроизвести in vitro;
• для клинической оценки эффекта препарата необходимы наблюдения на больших группах больных с достаточной статистической разрешающей способностью;
• фармакокинетика препарата не играет первостепенной роли в продолжительности его действия, которая определяется в первую очередь продолжительностью жизни тромбоцитов, рецепторы которых клопидогрел необратимо блокирует;
• биоусвояемость препарата невысока – 85% действующего вещества теряется.

Принцип назначения препарата
Целью ААТ является снижение активности тромбоцитов до уровня, при котором риск тромбоза минимален. В то же время желательно избежать избыточного снижения агрегации тромбоцитов (АТ) и риска кровотечения. Основное правило применения антиагрегантов в начальном периоде – назначать всем при отсутствии противопоказаний – в определенной степени актуально и по сей день. Тиенопиридины считаются относительно безопасными, поскольку серьезные побочные эффекты возникают нечасто и у большинства больных назначение, период поддерживающей терапии и прекращение приема проходят без осложнений. С другой стороны, осложнения, наблюдаемые при лечении антиагрегантами, – тромбоз стента, острое желудочно-кишечное кровотечение, синдром отмены, кровоизлияния, часто развиваются без клинических предвестников, внезапно, на амбулаторном этапе и могут сопровождаться высокой летальностью. Кроме того, даже правильно подобранная терапия тиенопиридинами может вызвать кровотечение при экстренных больших хирургических вмешательствах. Можно предположить, что определенная часть осложнений впоследствии приписывается естественному течению заболевания. Этому, вероятно, способствует их междисциплинарный характер, поскольку пациент в подобных случаях может попасть к специалистам разных специальностей (кардиолог, хирург, невролог, офтальмолог). Большинство этих явлений возникает на фоне либо неэффективной и недостаточной ААТ, либо из-за дальнейшего усугубления течения основного заболевания.
В настоящее время очевидна необходимость внедрения принципа индивидуализации ААТ. Такой подход, конечно, трудоемок, но способен воспрепятствовать развитию осложнений, сократить случаи неэффективной терапии и предотвратить часть случаев кровотечений. Влияние эмпирического подхода в лечении клопидогрелом можно уменьшить, опираясь на ориентиры результатов фармакодинамически выверенного эффекта, что подразумевает практическое внедрение лабораторной оценки эффекта дезагрегантов. Прием новых дезагрегантов, например прасугрела, который имеет менее сложные пути метаболизма, может сократить число резистентных больных, однако резистентность отмечается и при его приеме; кроме того, прием прасугрела сопровождается более высокой частотой геморрагий в отличие от комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК).

Оценка фармакодинамических параметров
Выявление и оценка каким-либо лабораторным методом изменений фармакодинамических параметров и их корреляция с течением болезни трудоемки, но оправданны. Владение такой информацией поможет врачу избежать последствий ятрогенного синдрома отмены и кровотечений.
Противники подобного подхода указывают на отсутствие у исследователей единого мнения о наиболее предпочтительном для клинических целей методе контроля АТ при значительном количестве конкурирующих методик, основанных на разных физических принципах и малом числе сравнительных исследований; на трудности организации лабораторного контроля в условиях многоцентровых вмешательств; на сложности трактовки показателей агрегации; а также на достаточно высокую стоимость исследования. Следует признать, что объективной основой такой позиции является отсутствие оптимального для практики метода. Желательно, чтобы его можно было применять быстро (в течение нескольких минут), используя малое количество крови пациента (1–2 мл) без ее предварительной подготовки (пипетирование) и привлечения врачей лаборатории. Необходимо также, чтобы метод давал возможность одновременно оценивать действие различных дезагрегантов (АСК, клопидогрела) и при этом был бы недорогим, поскольку стоимость расходного материала с учетом необходимости повторных исследований в большинстве методик достаточно высока.

Длительность терапии
Важным шагом на пути совершенствования медикаментозной поддержки коронарной ангиопластики стало определение оптимальной ее длительности в зависимости от антипролиферативных характеристик поверхности имплантированного коронарного стента. Появились рекомендации по удлинению сроков применения двойной ААТ (ДААТ) АСК и клопидогрелом до 12 мес при использовании покрытых лекарствами стентов и не менее 3 мес при применении стентов без покрытия [1]. Данный вопрос окончательно не решен. Считается, что в этот интервал времени должны укладываться период реэндотелизации стента с покрытием и срок ААТ, необходимый для профилактики позднего тромбоза стента у большинства больных. В будущем, возможно, будет учитываться и степень риска тромбоза.

Генетические аспекты и состояние организма
Следующим важным шагом в совершенствовании терапии клопидогрелом и в более глубоком понимании проблемы резистентности к антиагрегантам стало выяснение роли генетического фактора [2]. Активный метаболит клопидогрела нарабатывается у большинства людей на цитохроме Р-450 системой изоферментов, синтез белков которой кодируется генетическим вариантом, называемым «диким» типом (вариант CYP2C19*1, наиболее распространенный в популяции). При наличии полиморфизма генов, кодирующих белки рецепторов P2Y12, были установлены различия в скорости превращения препарата на цитохроме Р-450. Генетические варианты основного метаболизатора CYP2С19 (CYP2С19*2, 2C19*3 и 2C19*17) и CYP2C9 (CYP2C9*2 и CYP2C9*3) характеризуются снижением продукции активного метаболита клопидогрела. Появилось понятие о быстрых и медленных метаболизаторах клопидогрела. Замедление выработки и снижение концентрации активного метаболита клопидогрела рассматривается в качестве одной из причин недостаточного антиагрегантного эффекта. Необходимо учесть, что другие ферментные системы (например, изоферменты CYP3А4, CYP3А5, CYP1А2) печени и кишечника (АВСВ1) принимают участие в биотрансформации клопидогрела, хотя их роль вспомогательная. Место генотипирования при проведении терапии клопидогрелом пока не определено, а доказательная база, необходимая для обоснования лечебной тактики при различных результатах теста, еще недостаточна. Несомненно, что определение генотипа привнесло многое в понимание индивидуальных основ ААТ. Существование условий для биотрансформации клопидогрела одновременно на нескольких ферментных изоформах может снижать значение выявления конкретного полиморфизма для выбора лечения.
Чувствительность к клопидогрелу может зависеть от ряда особенностей организма больного – прежде всего от наличия вялотекущего воспалительного процесса, состояния эритроцитов, влияния ряда факторов, действующих на клеточном уровне.

Клинические исследования
Исследования, выполненные с лабораторным контролем, показали неблагоприятное прогностическое значение высокой остаточной АТ, которая считается фактором риска подострого тромбоза стента [3–11]. Сведения о наиболее важных исследованиях представлены в табл. 1.
Для улучшения с помощью ААТ результатов непосредственных и отдаленных исходов вмешательства поиск вели по нескольким направлениям. Первое – это применение более высоких, чем первоначально рекомендованные, НДК. Прием более высоких доз клопидогрела был мотивирован наибольшим риском тромботических осложнений в зоне имплантированного стента. Активные разработки на этом пути велись на протяжении всех последних 20 лет. НДК 150 мг/сут и ПДК 75 мг/сут были выбраны, поскольку их эффект оказался сопоставим с антиагрегантным эффектом начальной дозы тиклопидина 500 мг, первого препарата из группы тиенопиридинов, активно применяемого в тот период. Подобный режим доз был закреплен результатами исследований CAPRIE и CLASSIC [13, 14]. Уже в пилотных исследования на здоровых добровольцах было показано, что НДК до 600 мг/сут хорошо переносится и в дальнейшем при применении ПДК 75 мг/сут обеспечивается двукратное увеличение времени кровотечения [15, 16]. Дальнейшие усилия исследователей были направлены на как можно более быстрое достижение оптимального уровня агрегации, баланса между угрозами тромбоза и кровотечения.
t4-1.jpg


Уже очень скоро в исследованиях стали применять НДК 300 мг, а затем и НДК 600 мг [17]. В крупном исследовании ARMYDA-2 [18] достигнуты лучшие показатели 1-месячного прогноза у пациентов с ИБС, принимавших перед коронарным вмешательством НДК 600 мг по сравнению с больными, принимавшими НДК 300 мг. К сожалению, в этой работе не оценивались показатели АТ. В небольшом (всего включено 3 группы по 20 больных), но важном исследовании ISAR-CHOICE было проведено сравнение НДК 300, 600 и 900 мг [19]. Сопоставление данных фармакокинетики (определение максимальной концентрации) и фармакодинамики (исследование АТ) показало, что увеличение НДК до 900 мг не приводит к росту концентрации метаболита клопидогрела и не вызывает дальнейшего достоверного увеличения влияния на агрегацию. В исследовании PRACTICAL сравнили две НДК у пациентов с ОИМбпST [20]. Уровень тропонина 1 на следующие сутки после ЧКВ значимо не отличался в подгруппах с разной НДК. Лабораторно было достигнуто снижение АТ в ответ на индуктор 20 мкмоль АДФ, однако влияния НДК 600 мг по сравнению с НДК 300 мг на отдаленные исходы (6-месячный прогноз) не было обнаружено.
Другое решение для достижения необходимого подавления активности тромбоцитов у возможно большего числа больных нашлось в назначении 1-й дозы (150 мг) препарата на протяжении нескольких дней до проведения ЧКВ. Такой прием называют предлечением (pre-treatment). Оно принесло некоторую пользу при плановых ЧКВ, но не годилось в случае ОИМ. В исследовании PREPAIR был предложен прием двойной НДК (600 мг за 15 ч до ЧКВ + 600 мг за
2 ч до вмешательства), позволивший достичь более высокой степени антиагрегантного эффекта [21]. Однако в исследовании ARMYDA-5 PRELOAD [22] было показано, что назначением НДК 600 мг непосредственно перед ЧКВ можно достичь даже более эффективного подавления агрегации, чем при использовании предлечения.
Отдельно стоит вопрос о выборе дозы перед повторным ЧКВ, так как нередко оно проводится у больных, уже находящихся на ДААТ. Почти у 70% больных, длительно находящихся на лечении клопидогрелом, при новом коронарном событии отмечается увеличение АТ, что указывает на повышенный риск осложнений при проведении коронарных вмешательств [23]. В исследовании RELOAD [24] применение дополнительной НДК 900 мг, разбитой на 2 приема c 4-часовым интервалом, обеспечило дополнительное снижение исходно повышенной АТ и добиться низкой частоты повышенного остаточного уровня АТ спустя 24 ч всего на 5,3%. Влияния на 1-месячный прогноз и частоту кровотечений авторы не отметили. Однако короткий период наблюдения и небольшой объем исследования (n=166) не позволили ответить на вопрос: нуждаются ли все такие пациенты в НДК перед ЧКВ? Авторы исследования ARMYDA-4 RELOAD [25] наблюдали 503 больных, находившихся на длительной (не менее 10 дней) ДАТТ клопидогрелом и АСК. 252 больным перед проведением ЧКВ была назначена НДК 600 мг, 251 больной получил плацебо. ПДК 75 мг и АСК (100 мг) больные продолжали получать после вмешательства. Лабораторная оценка АТ не использовалась. Не было отмечено статистически достоверного вклада назначения НДК в снижении частоты КТ, в том числе в подгруппе больных сахарным диабетом и при многососудистом поражении. Не было также отмечено различий по частоте геморрагий. Оба исследования не дали окончательного ответа на вопрос об оптимальных дозировках. Их результаты показывают, что наращивание НДК вызывает более глубокое подавление АТ, но дозировки выше 600 мг не привносят существенного вклада в итоговый результат коронарного вмешательства. Применение НДК 600 мг вполне может быть оправдано у больных, подготовленных к ЧКВ, особенно если есть данные о повышенной агрегации. Однако механическое распространение высоких НДК на всех больных, особенно с указаниями на геморрагии, недопустимо. У пациентов с ОИМ, когда включаются дополнительные факторы, ведущие к активации тромбоцитов, более оправдано применение дозировки НДК 600 мг, при плановом ЧКВ – НДК 300 мг. Угроза кровоточивости возрастает при параллельном применении блокаторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Применение НДК 900 мг не оправдано, так как доказана склонность к геморрагиям больных, получающих клопидогрел по данной схеме [18].
Таким образом, нагрузочные дозы на старте терапии клопидогрелом обеспечивают:
1) ускорение достижения необходимого антиагрегантного эффекта клопидогрела, что принципиально важно при ограниченности времени для принятия решения о способе реваскуляризации;
2) преодоление резистентности, обусловленной замедленным метаболизмом активного метаболита клопидогрела вследствие полиморфизма генов, кодирующих белки цитохрома
Р-450; возможно, преодоление других механизмов резистентности;
3) подавление подъема АТ, существовавшей у больного исходно до старта терапии, предотвращение дальнейшего подъема АТ, вызванной воспалительным ответом на манипуляцию и реакцией на имплантированный стент;
4) достижение антиагрегантного эффекта, обеспечивающего профилактику острого тромбоза стента при экстренном и плановом ЧКВ;
5) у больных, уже находящихся на терапии клопидогрелом, применение НДК способствует снижению повышенной АТ в случае недостаточной эффективности проводимой терапии, верифицированной (редко) или нет (сегодня в большинстве случаев).
С другой стороны, высокие НДК могут провоцировать кровотечения и не гарантируют решения проблемы резистентности у некоторых больных.
Период поддерживающей терапии клопидогрелом внешне не ставит каких-либо проблем. Антиагрегантный эффект клопидогрела у индивидуума лишен значительных колебаний, так как опосредован через необратимую блокаду рецепторов и срок жизни тромбоцита. Поэтому не следует ожидать значительных колебаний агрегации при стабильно сохраняющейся дозировке препарата и стабильном состоянии пациента. К тому же подавляющее большинство больных после ЧКВ принимают АСК. Однако после коронарного вмешательства нужно ясно представлять существование нескольких терапевтических проблем, которые несут угрозу больному.
Основными проблемами в период поддерживающей терапии клопидогрелом являются резистентность к препарату (в большинстве случаев скрытая от врача и больного), угроза последствий синдрома отмены и избыточность антиагрегантного эффекта, выявляемая при отсутствии лабораторного контроля АТ только по подкожным гематомам, кровоточивости либо по более тяжелым геморрагиям. Грамотное решение каждой из этих проблем невозможно без лабораторной поддержки.

Этап поддерживающей терапии клопидогрелом.
1. Обеспечивается сохранение достигнутого дезагрегантного эффекта, сдерживающего избыточную активность тромбоцитов вследствие внутрисосудистого воспаления, наличия хронических воспалительных процессов в других органах, нарушений метаболических процессов при диабете и в ряде других причин.
2. Дозировка препаратов может быть недостаточной или субоптимальной вследствие феномена резистентности различного происхождения (пропуски приема препарата, острый воспалительный процесс, генетический полиморфизм, лекарственные взаимодействия, индивидуальные особенности организма больного). Нередко в этом случае больные длительно принимают фармакологически неэффективное лечение, лишенное превентивного эффекта.
3. Дозировка препарата в период поддерживающей терапии может быть избыточной, что проявляется геморрагическими осложнениями, чаще всего подкожными геморрагиями, но отмечаются и гораздо более серьезные, в том числе фатальные: желудочно-кишечные и внутриглазные кровотечения, инсульты.

Основные нововведения в схеме поддерживающей терапии коснулись дозировок в первые дни и месяц после ЧКВ. Появилась тенденция увеличения ПДК в первые недели лечения после ЧКВ (табл. 2).
t4-2.jpg
В исследовании CURRENT/OASIS 7 [29] были включены свыше 25 тыс. пациентов с ОИМ. Оценивали применение НДК 600 мг и далее ПДК 150 мг/сут на протяжении 6 дней с последующим переходом на ПДК 75 мг/сут на фоне терапии АСК. Фармакотерапевтический смысл такого подхода, по-видимому, оправдан у пациентов с ОИМ после ЧКВ, когда наблюдаются многочисленные острофазовые нарушения, обусловленные как реакцией организма на некроз тканей миокарда, так и на внутрисосудистое вмешательство. Эта схема сравнивалась со стандартным подходом (НДК 300 мг, затем ПДК 75 мг/сут длительно) на фоне вариантов терапии АСК (300–325 мг/сут или 75–100 мг/сут). Оценивался 30-дневный прогноз. Предложенная схема (НДК 600 мг + ПДК 150 мг в течение 6 дней) снижала риск тромбоза стента. Повышенная доза АСК (300– 325 мг/сут) не влияла на исходы заболевания по сравнению с обычной дозой (75–100 мг/сут). Повторные ИМ и ишемия, а также сердечная смерть и инсульт отмечены с одинаковой частотой в обеих подгруппах. Повышение дозировок клопидогрела сочеталось со статистически достоверным ростом частоты больших и средних кровотечений (p<0,01). В подгруппе больных после ЧКВ исследуемая схема позволила снизить частоту тромбоза стента (1,6% против 2,3%, p<0,001).
Большие надежды возлагались на результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого с активным контролем исследования GRAVITAS (Gauging Responsivenes with A VerifyNow assay – Impact on Thrombosis And Safety), в которое были включены 2800 больных со стабильной ИБС или ИМбпST, прошедших ЧКВ [31]. Это крупнейшее на сегодняшний день рандомизированное исследование с индивидуализированным подбором терапии. Сравнивали группы из 2214 больных, имевших повышенные значения активности тромбоцитов по показателям анализатора VerifyNow (свыше 230 ед. активности, в среднем 282 ед. 255–320), и группу (n=586) без повышения индекса активности (в среднем 151 ед. 105–191). Первая группа была разбита на две сравнимые половины, одна из которых получала ПДК 150 мг в день (2 таблетки) на протяжении полугода (n=1109), другая (n=1105) – ПДК 75 мг (также 2 таблетки в день, но одна таблетка – плацебо). Больные, не имевшие высоких показателей активности тромбоцитов, получали ПДК 75 мг в день. Естественно, лечение клопидогрелом проводилось на фоне терапии АСК 75–162 мг/сут. Больные с высокими показателями реактивности тромбоцитов, по сравнению с группой больных с нормальными значениями агрегации, были старше, среди них было больше мужчин, они имели меньшее значение индекса массы тела, реже имели сахарный диабет и гипертонию, а также снижение клиренса креатинина, чаще курили. ПДК 150 мг вызывала достоверно более низкие показатели индекса реактивности (p<0,01) по сравнению с ПДК 75 мг/сут через 1 и 6 мес терапии. Однако через 6 мес исследователи не отметили достоверных различий в показателях прогноза между группами получавших ПДК 150 и 75 мг в день, а также между группами с различной реактивностью. Не было обнаружено и различий по частоте кровотечений. При этом следует учесть, что больные с кровотечениями, развившимися непосредственно в ходе ЧКВ, в дальнейший анализ не вошли. В исследовании не выявлена польза от назначения высокой дозы клопидогрела больным с повышенной активностью тромбоцитов, определенной методом VerifyNow. Возможная причина может заключаться в неудачном времени взятия проб крови, которые выполняли спустя 12–24 ч после ЧКВ. В это время наблюдается определенная степень активации тромбоцитов, индуцированная процедурой ангиопластики, что размывает картину повышения активности тромбоцитов. Как было показано в исследовании PRONTO [32], через 2 ч после проведения ЧКВ наблюдается дополнительная активация тромбоцитов, которая прослеживается по крайней мере на протяжении 2 сут. На наш взгляд, этот факт следует учитывать при трактовке результатов исследования GRAVITAS.

Клинические примеры
Как было упомянуто выше, избыточность антиагрегантного эффекта порождает склонность к геморрагиям различной выраженности во время длительной терапии клопидогрелом. По данным исследования CHARISMA до 2% больных, получавших на протяжении 2,5 лет ДААТ, перенесли эпизод умеренного или тяжелого кровотечения [33]. Незначительные кровотечения при длительном приеме отмечаются еще у 30% больных [34].
Существование подобных проблем на этапе длительного лечения иллюстрируют 2 собственных наблюдения.

Больная Л., 63 года. Обратилась через 3 нед после успешной ангиопластики с имплантацией стента Cypher в правую коронарную артерию, перед которой была назначена НДК 300 мг/сут с последующим приемом ПДК 150 мг/сут без АСК вследствие аллергии на препарат. Выписана на 4-й день после ЧКВ. Через 3 нед у больной появились кровоподтеки на сгибательных поверхностях предплечий, кровоточивость десен, эпистаксис. Высказано предположение об избыточном подавлении агрегации под действием дезагреганта, что подтвердилось при исследовании АТ: отмечено выраженное подавление агрегации спонтанной и на дозы индуктора 0,1, 1,0 и 5,0 мкмоль АДФ. ПДК была снижена до 75 мг/сут, что привело к исчезновению жалоб и нормализации показателей АТ. В дальнейшем жалоб не предъявляла.
В срок 12 мес при контрольном исследовании выявлены оптимальные показатели АТ, произведена отмена клопидогрела, сопровождаемая некоторым повышением показателей агрегации до верхней границы нормы.
Данное наблюдение демонстрирует избыточность эффекта ПДК в дозе 150 мг/сут, клинические проявления которой наступили на амбулаторном этапе в течение
2,5 нед лечения.

4-1.jpgБольной Г., 56 лет. Обратился через 4 мес после ЧКВ с имплантацией стента Cypher в переднюю нисходящую артерию. После ЧКВ в течение 1 мес получал ПДК
150 мг/сут и АСК, затем перешел на ПДК 75 мг. При обращении в клинику жаловался на обширные подкожные гематомы на предплечьях, возникавшие при физическом усилии, при работе руками, кровоизлияния в склеры, кровоточивость десен, при порезах после бритья. Болей в грудной клетке нет. На кривых АТ отмечено ее подавление при различных концентрациях индуктора (см. рисунок). Больной был переведен на ПДК 37,5 мг (прием 1 таблетки через день). Через 12 дней показатели АТ в рамках нормы на нижней ее границе; геморрагические проявления исчезли. Назначено контрольное обследование через 2 мес. В данном случае проявления подавленной тромбоцитарной активности выявились на 5-м месяце лечения. Можно предполагать, что вероятность тромбоза стента у этого больного невелика, но полная отмена препарата повышает риск его развития (синдром отмены), поэтому решено продолжить терапию на минимальных дозах клопидогрела и АСК. Данное наблюдение иллюстрирует более позднее появление картины избыточности антиагрегантного эффекта ДААТ. Вопрос об оптимальной ее продолжительности у больных с покрытыми стентами и низким риском тромбоза пока остается открытым [35].

Заключение
Клопидогрел в силу межиндивидуальной неоднородности ответа иногда может вызывать затруднения при определении стартовой дозы терапии, но в то же время является удобным антиагрегантом для длительного лечения при условии документированного подтверждения эффекта.
Новые более мощные антиагреганты, возможно, смогут потеснить клопидогрел при лечении ОИМ и диабета, но для подтверждения этого понадобится проведение новых крупных международных исследований. При этом свой вклад в снижение тромботических осложнений должны привнести новые модели стентов. Клопидогрел и его генерики сохранят свои позиции у пожилых и больных с малой массой тела и исходными низкими значениями АТ.
В настоящее время поддерживающие дозы антиагрегантов и оптимальная длительность лечения исследуются в ряде контролируемых клинических исследований ARCTIC, DANTE, ELEVATE TIMI 56, TARGET-PCI, TRIGGER PCI, PRODIGY.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Комитет экспертов ВНОК. Российские рекомендации: Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеросклероза. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2009; 86 (6): 1–20.
2. Mega JJ, Close SL, Wiwiott SD et al. Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel. N Engl J Med 2009; 360 (4): 354–62.
3. Gurbel PA, Blinden KP, Samara W et al. Clopidogrel Effect on Platelet Reactivity in Patients With Stent Thrombosis. Results of the CREST Study. JACC 2005; 46: 1827–32.
4.Guisset T, Frere C, Quilici J et al. High post-treatment plateletb reactivity identified low-responders to dual antiplatelet therapy at increased risk of recurrent cardiovascular events after stenting for acute coronary syndrome. J Thromb Haemostasis 2005 (3): 1–8.
5. Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn H-P et al. Impact of Degree of Peri-Intervention Platelet inhibition After Loading With Clopidogrel on Early Clinical Outcome of Elective Coronary Stent Placement. JACC 2006; 48 (9): 1742–50.
6. Buonamici P, Marcucchi R, Migliorini A et al. Impact of Platelet Reactivity After Clopidogrel Administration on Drug-Eluting Stent Thrombosis. JACC 2007; 49: 2312–7.
7. Geisler T, Langer H, Wydymus M et al. Low response to clopidogrel is associated with cardiovascular outcome after coronary stent implantation. Eur Heart J 2006; 27: 2420–5.
8. Gori AM, Marcucci R, Migliorini et al. Incidence and Clinical Impact of Dual Nonresponsiveness to Aspirin and Clopidogrel in Patients With Drug-Eluting Stents. JACC 2008; 52 (9): 734–9.
9. Bonello L, Camoin-Jau L, Arques S et al Adjusted Clopidogrel Loading Doses According to Vasodilatator-Stimulated Phosphoprotein Phosphorylation Index Decrease Rate of Major Adverse Cardiovascular Events in Patients with Clopidogrel Resistance, A Multicenter Randomized Prospective Study. JACC 2008; 51: 1404–11.
10. Sibbing D, Braun S, Morath T et al. Platelet Reactivity After Clopidogrel Treatment Assessed With Point-of Care Analysis and Early Drug-Eluting Stent Thrombosis. JACC 2009; 53 (10): 857–9.
11. Marcucchi R, Gori AM, Paniccia R et al. Cardiovascular Death and Nonfatal Myocardial Infarction in Acyte Coronary Syndrome Patients Receiving Coronary Stenting Are Predicted by Residual Platelet Reactivity to ADP Detected by a Point-of-Care Assay: A 12-Month Follow-Up. Circulation 2009; 119 (23): 242.
12. Breet N et al. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patient undergoing coronary stent implantation. JAMA 2010; 303 (8): 754–62.
13. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348, (9038): 1329–39.
14. BertrandME, Rupprecht HJ, Urban P et al. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin after coronary stenting: the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation 2000; 102: 624–9.
15. Thebault JJ, Kiefer G, Lowe GD et al. Repeated-dose pharmacodynamics of clopidogrel in healthy subjects. Semin Thromb Haemost 1999; Suppl. 2: 9–14.
15. Pache J, Kastrati A, Mehilli J et al. Clopidogrel Therapy in Patients Undergoung Coronary Stenting: Value of a High-Loading-Dose Regimen, Catheter Cardiovascular Interv 2002; 55 (4): 436–41.
16. Kastrati A, Beckerath N, Joost A et al. Loading With 600 mg Clopidogrel in Patients With Coronary Artery Disease With and Without Chronic Clopidogrel Therapy. Circulation 2004; 110: 1916–9.
17. Patti G, Colonna G, Pasceri V et al. Randomized Trial of High Loading Dose of Clopidogrel for Reduction of Periprocedual Myocardial Infarction in Patients Undergoing Coronary Intervention. Results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet Therapy for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty) Study. Circulation 2005; 111: 2099–106.
18. Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G et al. Absorbtion, Metabolization, and Antiplatelet Effects of 300, 600, and 900 mg Loading Doses of Clopidogrel. Resuls of the ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose Between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect) Trial. Circulation 2005; 112: 2946–50.
19. Yong G, Rankin J, Ferguson L et al. Randomized trial comparing 600 with 300 mg loading dose ofin patients with non-ST elevation acute coronary Syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: Results of the Platelet Responsiveness to Aspirin and Clopidogrel and Troponin Increment after Coronary Intervention in Acute coronary Lesions (PRACTICAL) Trial Am Heart J 2009; 157 (1): e60/1–e60/19.
20. L’Allier PhL, Ducrosq G, Pranno N et al. Clopidogrel 600 Mg Double Loading Dose Achieves Stronger Platelet Inhibition Than Conventional Regimens. Results From the PREPAIR Randomized Study. JACC 2008; 51 (11): 1066–72.
21. Di Sciascio G, Patti G, Pasceri V. Effectiveness of In Laboratory High-Dose Clopidogrel Loading Versus Routine Pre-Load in Patients Undergoing Percuteneous Coronary Intervention. Results of the ARMYDA-5 Preload (Antiplatelet therapy for the Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty) Randomized Trial. JACC 2010; 56 (7): 550–7.
22. Bliden KP, DiChiara J, Tantry U et al. Increased Risk in Patients With High Platelet Aggregation Receiving Chronic Clopidogrel Therapy Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Is the Current Antiplatelet Therapy Adequate? JACC 2007; 49 (6): 657–66.
23. Collet J-P, Silvain J, Landivier A et al. Dose Effect of Clopidogrel Reloading in Patients Already on 75-mg Maintaince Dose. The Reload With Clopidogrel Before Coronary Angioplasty in Subjects Treated Long Term With Dual Antiplatelet Therapy (RELOAD) Study. Circulation 2008; 118: 1225–33.
24. Di Sciascio G, Patti G, Pasceri V et al. Clopidogrel reloading in patients undergoing percutaneous coronary interventions on chronic clopidogrel therapy: results of the ARMYDA-4 RELOAD (Antiplatelet therapy for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty) randomized trial. Eur Heart J 2010; 31: 1337–43.
25. Beckerath N, Kastrati A, Wiezorek A et al. A double-blind, randomized study on platelet aggregation in patients treated with a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days. Eur Heart J 2007; 28 (15): 1814–9.
26. Angiolillo DJ, Bernardo E, Palazuelos J et al. Functional impact of high clopidogrel maintance dosing in patients undergoing percutaneous coronary interventions. Results of a randomized study. Thromb Haemost 2008; 99: 161–8.
27. Han Y-L, Wang B, Li Y et al. A high maintance dose of clopidogrel improves short-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndrome undergoing drug-eluting stent implantation. Chines Med J 2009; 122 (7): 793–7.
28. Migliorini A, Valenti R, Marcucci R et al. High Residual Platelet Reactivity After Clopidogrel Loading and Long-Term Clinical Outcome After Drug-Eluting Stenting for Unprotected Left Main Coronary Disease. Circulation 2009; 120: 2214–21.
29. The CURRENT-OASIS 7 Investigators, Dose Comparisons of Clopidogrel and Aspirin in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2010; 363 (10): 930–42.
30. Neubauer H, Kaiser AFC, Endres HG et al. Tailored antiplatelet therapy can overcome clopidogrel and aspirin resistance-The Bochum CLopidogrel and Aspirin Plan (BOCLA-Plan) to improve antiplatelet therapy BMC Medicine 2011; 9 (3). http:/www.biomedcentral.com/1741–7015/9/3
31. Price MJ, Berger PB, Teistein PS et al. Standart-vs High-Dose Clopidogrel Based on Platelet Function Testing After Percutaneous Coronary intervention. The GRAVITAS Randomized Trial. JAMA 2011; 305 (11): 1097–105.
32. Gurbel PA, Cummings CC, Bell S et al. Onset and extent of platelet inhibition by clopidogrel loading in patients undergoing elective coronary stenting: the Plavix Reduction Of New Thrombus Occurrence (PRONTO) Trial. Am Heart J 2003; 145 (2): 239–47.
33. Berger PB, Bhatt D, Fuster V et al. Bleeding Complications With Dual Antiplatelet Therapy Among Patients With Stable Vascular Disease Risk or Risk Factors for Vascular Disease. Results From the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization? Management? And Avoidence (CHARISMA) Trial. Circulation 2010; 121: 2575–83.
34. Ben Dor I, Torguson R, Scheinowitz M et al. Incidence, Correlates, and Clinical Impact of Nuisance Bleeding after Antiplatelet therapy for Patients With Drug-eluting Stents Am HJ 2010; 159 (5): 871–5.
35. Byrne RA, Schulz S, Mehilli J et al. 2009, Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 versus 12 months clopidogrel therapy after implantation of a drug-eluting stent: The Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Safety and Efficacy of Months Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stenting (ISAR-SAFE) Study. Am Heart J 2009; 157 (4): 620–4.
Количество просмотров: 742
Предыдущая статьяЧастота и предикторы тромбоза стента после чрескожного коронарного вмешательства
Следующая статьяВенозные трофические язвы. Современное состояние проблемы