Гипертрофия левого желудочка и ренин-ангиотензин-альдостероновая система: в фокусе блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов №01 2013

Кардиология Системные гипертензии - Гипертрофия левого желудочка и ренин-ангиотензин-альдостероновая система: в фокусе блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов

Номера страниц в выпуске:88-96
Для цитированияСкрыть список
А.В.Барсуков1, Д.В.Глуховской1, М.С.Таланцева1, З.В.Багаева2, Е.В.Пронина3, М.П.Зобнина1, Т.С.Свеклина1, А.Е.Коровин1 . Гипертрофия левого желудочка и ренин-ангиотензин-альдостероновая система: в фокусе блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов . Системные гипертензии. 2013; 01: 88-96
Резюме
Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) – один из компонентов сердечно-сосудистого континуума, определяющих прогноз пациента с артериальной гипертензией (АГ). Патогенез ГЛЖ имеет мультифакторный характер. Важная роль в развитии гипертрофии кардиомиоцитов, интракардиального фиброза, дилатации полости левого желудочка (ЛЖ) принадлежит ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС). Фармакологическая блокада РААС составляет основу терапии, ориентированной на достижение регресса ГЛЖ. Применение телмисартана считается высокообоснованным подходом к лечению пациента с АГ, имеющего ГЛЖ.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, гипертрофия левого желудочка, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, телмисартан.

Left ventricular hypertrophy and renin-angiotensin-aldosterone system: AT1-receptor blockers are in the focus
A.V.Barsukov, D.V.Glukhovskoy, M.S.Talantseva, Z.V.Bagaeva, E.V.Pronina, M.P.Zobnina, T.S.Sveklina, A.E.Korovin

Summary
Left ventricular hypertrophy (LVH) is one of the cardio-vascular continuum components, determining the prognosis of patient with essential hypertension (EH). Pathogenesis of LVH has a multifactor character. Important role in development of cardiomyocites hypertrophy, Intracardiac fibrosis, left ventricle cavity dilation belongs to renin-angiotensin-aldosteron system (RAAS). Pharmacologic blockade of RAAS composes the basis of therapy, directed to LVH regress. Application of Telmisartan is considered high-reasonable approach to treatment of EH-patient with LVH.
Key words: essential hypertension, left ventricular hypertrophy, renin-angiotensin-aldosteron system, Telmisartan.

Сведения об авторах
Барсуков Антон Владимирович – д-р мед. наук, доц., зам. нач. каф. госпитальной терапии ФГКВОУ ВПО Военная медицинская академия им. С.М.Кирова Минобороны РФ. E-mail: avbarsukov@yandex.ru
Глуховской Дмитрий Владимирович – ассистент каф. госпитальной терапии ФГКВОУ ВПО Военная медицинская академия им. С.М.Кирова Минобороны РФ
Таланцева Марина Сергеевна – канд. мед. наук, докторант 1 кафедры (терапии усовершенствования врачей) ФГКВОУ ВПО Военная медицинская академия им. С.М.Кирова Минобороны РФ
Багаева Зарина Владиковна – кан. мед. наук, врач-кардиолог ГБУЗ «Госпиталь ветеранов войн» Департамента здравоохранения г. Москвы
Пронина Елена Вячеславовна – канд. мед. наук, зам. нач. Санкт-Петербургского филиала ФГБМУ «Медицинский центр при Спецстрое России»
Зобнина Мария Павловна – врач кабинета функциональной диагностики клиники госпитальной терапии ФГКВОУ ВПО Военная медицинская академия им. С.М.Кирова Минобороны РФ
Свеклина Татьяна Сергеевна – канд. мед. наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГКВОУ ВПО Военная медицинская академия им. С.М.Кирова Минобороны РФ
Коровин Александр Евгеньевич – д-р мед. наук, ст. науч. сотр. НИЛ боевой травмы ФГКВОУ ВПО Военная медицинская академия
им. С.М.Кирова Минобороны РФ

Актуальность проблемы ГЛЖ

Россия относится к странам со значительной распространенностью АГ: повышенным артериальным давлением (АД) страдают 40% взрослого населения России, что несколько превышает аналогичный показатель в странах Западной Европы и Северной Америки [1]. Примечательно, что в последние годы, несмотря на активные профилактические меры, проводимые в государственном масштабе, продолжает сохраняться тенденция к возрастанию заболеваемости АГ среди россиян [2]. Встречаемость этого заболевания с возрастом увеличивается, достигая среди пожилых людей 80%. По распространенности, тяжести осложнений, моральному и материальному ущербу АГ является одной из главных медико-социальных проблем современности, так как ассоциируется с резким увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний (ESH/ESC 2009) [3].
Неоспоримым является положение о роли АГ как фактора патогенеза поражений органов-мишеней и связанных с ними осложнений – церебральных и когнитивных, коронарных и аортальных, офтальмологических и почечных, приводящих к росту инвалидизации и смертности пациентов. Ремоделирование сердечно-сосудистой системы является неизменным атрибутом гипертонической болезни. К числу наиболее частых структурно-функциональных изменений сердца при АГ относят ГЛЖ и его диастолическую дисфункцию. Термин «ремоделирование», дополняющий понятие ГЛЖ, подразумевает весь комплекс изменений, возникающих на различных уровнях – от макроскопического до биохимического [3].
Гипертрофия миокарда при АГ, с одной стороны, представляет собой компенсаторную реакцию, обеспечивающую сердцу в течение определенного периода времени возможность работать в условиях повышенного АД. С другой стороны, это один из этапов прогрессирования изменений сердца, следствием которого является формирование дисфункции ЛЖ и развитие сердечной недостаточности [5]. Развитие ремоделирования сердца у пациента с гипертензией выступает в качестве важного элемента сердечно-сосудистого континуума.
Признанной классификацией вариантов геометрии ЛЖ при АГ является классификация, предложенная A.Ganau, которая выделяет концентрическую и эксцентрическую ГЛЖ, концентрическое ремоделирование и нормальную геометрию миокарда [6]. Частота встречаемости ГЛЖ во взрослой популяции существенно варьирует в зависимости от возрастной и гендерной принадлежности, наличия или отсутствия АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний, метода верификации ГЛЖ.
Частота выявления ГЛЖ у больных АГ повышается с возрастом (от 6% среди лиц моложе 30 лет до 43% среди лиц старше 70 лет по данным электрокардиографического (ЭКГ) и ультразвукового методов исследований) [7]. Кроме того, частота выявления ГЛЖ зависит от степени АГ (от 20% при мягкой до 50% и более при тяжелой) и применяемого метода исследования: от 7% по данным ЭКГ и 45% по данным эхокардиографии и до 70% по данным магнитно-резонансной томографии и вентрикулографии [8].
Выполненный авторами настоящей статьи ретроспективный анализ 1906 историй болезни пациентов – жителей Санкт-Петербурга в возрасте от 45 до 75 лет, страдающих гипертонической болезнью II–III стадии (1–3 степень повышения АД в соответствии с классификацией ESH/ESC, 2007) позволил также получить опирающееся на результаты ультразвукового исследования представление о характере структурно-функциональных изменений со стороны ЛЖ. Так, у 885 (46,4%) пациентов наблюдалась нормальная геометрия сердца, у 287 (15%) пациентов отмечалось концентрическое ремоделирование ЛЖ, у 418 (21,9%) пациентов – концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ, у 316 (16,7%) пациентов – эксцентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ [9].
Распределение вариантов изменения геометрии ЛЖ при гипертензии существенно зависит от характера сопутствующей патологии. Так, проанализировав данные эхокардиографических исследований у 158 пациентов с АГ в сочетании с сахарным диабетом (СД) типа 2 и 133 пациентов с АГ в сочетании с фибрилляцией предсердий (ФП), сопоставимых между собой по возрасту (64±7 и 67±8 лет соответственно, p>0,05), полу, индексу массы тела и индексу массы миокарда ЛЖ – ИММЛЖ (141±17 и 136±17 г/м2, p>0,05), Т.С.Свеклиной (2011) было показано следующее. Среди пациентов с АГ в сочетании с СД типа 2 весьма часто выявлялась концентрическая ГЛЖ (48%), значительно реже эксцентрическая ГЛЖ (25%), нормальная геометрия ЛЖ (16%), концентрическое ремоделирование ЛЖ (11%). Среди пациентов с АГ в сочетании с ФП доли больных с эксцентрической и концентрической ГЛЖ оказались сходными (32 и 36%), нормальная геометрия ЛЖ встречалась у 22% лиц и концентрическое ремоделирование ЛЖ наблюдалось у 10% пациентов [10].
В более раннем исследовании, выполненном на достаточно большом архивном материале (анализ 5714 историй болезни), нами было установлено, что в 0,91% случаев эссенциальной АГ встречалась асимметричная ГЛЖ [11]. Схожая частота встречаемости этого редкого варианта ГЛЖ была отмечена в работе Е.В. Шляхто (1999) [4].

ГЛЖ и прогноз
Прогностическое значение ГЛЖ при гипертензии очевидно, поскольку ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений, заболеваний и смертности [12, 13]. Наличие ГЛЖ почти автоматически позволяет отнести пациента к категории так называемого высокого риска кардиоваскулярных осложнений. Среди лиц без клинических проявлений сердечно-сосудистой патологии, но с признаками ГЛЖ на ЭКГ, 33% мужчин и 21% женщин умирают в течение 5 лет. Примечательно, что увеличение ММЛЖ на 100 г ассоциируется с возрастанием риска смертности от различных причин более чем в 2 раза [14]. Как элемент сердечно-сосудистого континуума, ГЛЖ сопоставима с хронической болезнью почек по предопределению неблагоприятного прогноза в отношении возникновения ишемического инсульта у пациентов с АГ [15].
R.B.Devereux и соавт. (2001) [16] представили метаанализ 20 исследований, проведенных в период с 1960 по 2000 г., в которые были включены в общей сложности 48 545 человек. Установленный риск кардиоваскулярной смертности у пациентов с ГЛЖ составил 2,3 (95% доверительный интервал – ДИ 1,5–3,5), риск смерти от всех причин – 2,5 (95% ДИ 1,5–8,0). В обсервационном исследовании P. Verdecchia и соавт. (1998) [17], в котором приняли участие 430 пациентов с неосложненной АГ (средний возраст 48 лет), было установлено, что частота кардиоваскулярных осложнений в группе больных, ИММЛЖ которых превышал 125 г/м2, почти в 2,5 раза оказалась выше таковой у лиц с нормальным ИММЛЖ, составив 3,9 случая на 100 человеко-лет (в группе контроля – 1,6 случая на 100 человеко-лет). Подобные результаты получены в крупном итальянском исследовании MAVI (45 центров, 1033 больных АГ, медиана наблюдения 3 года). Общий риск сердечно-сосудистых событий в группе лиц с нормальной ММЛЖ составил 1,3, а в группе больных с ГЛЖ – 3,2 случая на 100 человеко-лет. Авторы исследования установили, что при увеличении ИММЛЖ на каждые 39 г/м2 риск кардиоваскулярных осложнений возрастал на 40% [18]. В опубликованном метаанализе 8 крупных рандомизированных исследований, включавшем данные 24 390 пациентов с АГ, ГЛЖ оказалась более значимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, чем возраст, АГ, СД, инфаркт миокарда в анамнезе и почечная недостаточность, уступив лишь мужскому полу и инсульту в анамнезе [19].
Наличие ГЛЖ ассоциируется с нарушением коронарной гемодинамики, ускорением прогрессирования коронарного атеросклероза, снижением коронарного резерва, возникновением стенокардии, систолической и диастолической дисфункции сердца и жизнеугрожающих аритмий. ГЛЖ служит независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и других форм кардиоваскулярной патологии. Так, во Фремингемском исследовании 4-летнее наблюдение за имеющими ГЛЖ 388 мужчинами и 682 женщинами в возрасте 59–90 лет показало, что наличие ГЛЖ ассоциируется с четырехкратным увеличением риска инфаркта миокарда, более тяжелым его течением и высоким риском жизнеугрожающих осложнений [20].
Прогностический анализ пациентов с АГ, основанный на массовых (скрининговых) ультразвуковых исследованиях сердец, свидетельствует о существенной роли ГЛЖ. Так, в некоторых обсервационных исследованиях было продемонстрировано, что выявленная при эхокардиографии ГЛЖ повышает относительный риск возникновения ИБС более чем в 2 раза, инсульта – более чем в 3 раза, сердечной недостаточности – почти в 8 раз [21]. Столь значимая связь между наличием ГЛЖ и риском ишемических событий объясняется, прежде всего, снижением на фоне ГЛЖ коронарного резерва, сопутствующей эндотелиальной дисфункцией, относительной ишемией гипертрофированного миокарда при недостаточном его кровоснабжении. Гипертрофия миокарда потенциально аритмогенна независимо от ее степени. Гипертрофированные кардиомиоциты и разрастание соединительной ткани – это факторы электрической гетерогенности миокарда. Для гипертрофии миокарда любого происхождения характерны желудочковые эктопии, а при вовлечении в процесс левого предсердия возникают разнообразные суправентрикулярные нарушения ритма сердца [22]. По данным Фремингемского исследования у больных с ГЛЖ желудочковые нарушения ритма встречаются чаще, чем у здоровых лиц. Среди этих нарушений преобладающими являются желудочковая экстрасистолия и неустойчивые пароксизмы желудочковой тахикардии. Механизмы развития нарушений ритма при ГЛЖ окончательно не установлены, но они, очевидно, разнообразны и включают в себя как непосредственные изменения электрофизиологических свойств сердечной мышцы вследствие ее гипертрофии и фиброза, так и опосредованные причины, связанные со снижением коронарного резерва, систолической и диастолической дисфункцией, активацией симпатической нервной системы и других нейрогуморальных систем [12]. Фремингемское исследование продемонстрировало прирост частоты встречаемости ФП в 1,45 раза при увеличении ИММЛЖ на каждые 40 г/м2 [23]. В последующем было установлено, что ГЛЖ увеличивает риск ФП в 3–4 раза при одинаковом возрасте пациентов, и каждые 4 мм утолщения стенки ЛЖ приводят к увеличению риска ФП на 28% [24]. ГЛЖ сопровождается увеличением объема левого предсердия, что также вносит существенный вклад в возникновение суправентрикулярных нарушений ритма.
Нами было проанализировано 1116 историй болезни пациентов с эссенциальной АГ 1–3 степени, средний возраст которых составил 57 лет. У 46% пациентов наблюдался увеличенный индексированный по площади поверхности тела объем левого предсердия (31±5,5 мл/м2), а у 54% – нормальный (22±3,2 мл/м2). Лица с нормальным объемом левого предсердия характеризовались достоверно меньшими величинами ИММЛЖ, чем пациенты с увеличенным объемом левого предсердия (124±15 и 150±31 г/м2 соответственно, p<0,001). Частота указаний в анамнезе на любую из форм ФП по определению оказалась выше среди лиц с увеличенным объемом левого предсердия (26 и 10% соответственно, p<0,001) [25].
В последние два десятилетия появился ряд работ, отражающих важность прогностического значения различных вариантов геометрии ЛЖ. Так, данные Фремингемского исследования показали, что концентрическая гипертрофия характеризуется худшим общим прогнозом по сравнению с эксцентрической ГЛЖ, концентрическим ремоделированием ЛЖ и нормальной геометрией ЛЖ [26]. В ранее опубликованной работе J.Ghali и соавт. (1991) [27], были приведены результаты девятилетнего динамического наблюдения за пациентами с ГЛЖ, имеющими и не имеющими сопутствующую ИБС. Авторы показали, что концентрическая гипертрофия сопровождалась более высоким риском смерти, чем эксцентрическая, хотя влияние на прогноз относительной толщины стенок ЛЖ оказалось менее значительным чем ИММЛЖ. В пятилетнем проспективном исследовании, выполненным под руководством А.О.Конради (2005) [12], был осуществлен анализ исходов у 450 больных неосложненной АГ. По данным экспоненциального регрессионного анализа, признаками, определяющими сроки достижения комбинированной конечной точки (смерть + инсульт + инфаркт миокарда), оказались возраст пациентов и толщина задней стенки ЛЖ. Концентрическая ГЛЖ сопровождалась существенным увеличением риска неблагоприятных исходов по сравнению с эксцентрической. Расхождение «кривых дожития» в этих группах было также отмечено для инфаркта миокарда [12]. Авторами указанного проспективного наблюдения было отмечено, что наличие концентрической ГЛЖ у пациента с исходно неосложненным течением АГ является самостоятельным фактором риска неблагоприятного прогноза, прежде всего в отношении развития ИБС и ее осложнений.
Нами был ретроспективно оценен общий прогноз 368 пациентов, страдающих эссенциальной АГ с учетом принадлежности к концентрическому или эксцентрическому варианту ГЛЖ. Средняя продолжительность ретроспективного наблюдения составила 4,9 года. На исходном этапе у 220 пациентов была выявлена концентрическая ГЛЖ (средний возраст 64,4±14,3 года, 59% мужчин), у 148 пациентов – эксцентрическая ГЛЖ (средний возраст 65,2±13,8 года, 60% мужчин). Следует принять во внимание, что к моменту начала наблюдения за больными часть из них имела в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда (26,1% лиц среди пациентов с концентрической ГЛЖ и 24,8% лиц среди пациентов с эксцентрической ГЛЖ соответственно). Включенные в исследования больные были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела, ИММЛЖ [162±58 г/м2 у лиц с концентрической ГЛЖ и 158±61 г/м2 у лиц с эксцентрической ГЛЖ (p>0,05)]. Общая смертность по истечении наблюдения составила 29,7% среди лиц с концентрической ГЛЖ и 28,5% среди лиц с эксцентрической ГЛЖ (p>0,05). Более 90% летальных исходов в каждой группе имели кардиоваскулярный характер [28]. Исследования K.Kohara и соавт. (1999) [29] по изучению взаимосвязи ГЛЖ у больных АГ и асимптомного поражения головного мозга показали, что концентрическая ГЛЖ является предиктором наличия у пациента доклинического поражения центральной нервной системы, выражающегося в развитии лейкоареоза.

Особенности патогенеза ГЛЖ. Роль РААС

Данные о патогенезе гипертрофии миокарда у больных АГ во многом спорные и неполные. Не представляется возможным объяснить выраженную вариабельность массы миокарда с позиций только лишь нагрузки давлением. Большое значение имеют активация определенных участков генома, молекулярные, клеточные, интерстициальные изменения, клинически выражающиеся в динамике размера, формы и функциональных возможностей сердца в ответ на действие патологического фактора [6]. На процесс сердечного ремоделирования влияют гемодинамические условия, нейрогормональная активация и ряд других факторов, которые в настоящее время активно изучаются. Модель развития ГЛЖ предполагает три основных механизма, которые могут одновременно встречаться у одного и того же пациента: увеличение массы кардиомиоцитов, возрастание соединительнотканного компонента миокарда, расширение полости ЛЖ [17]. При ГЛЖ происходит структурная перестройка всех компонентов миокарда: кардиомиоцитов, интерстиция, внутримиокардиальных коронарных артерий [30]. Морфологическим субстратом ремоделирования ЛЖ являются процессы, происходящие на всех уровнях структурной организации сердца. Перестройка кардиомиоцитов изначально направлена на увеличение их сократительной способности. По мере прогрессирования ГЛЖ организация и форма кардиомиоцитов отчетливо нарушаются. Последняя фаза гипертрофии характеризуется утратой сократительных элементов, дезорганизацией мышечных волокон, образованием участков соединительной ткани, заменяющей мышечную. Развивается перикардиомиоцитарный (интерстициальный) и периваскулярный фиброз, который является специфичной реакцией на высокую постнагрузку и действие нейрогормональных факторов. Меняются электрические и механические свойства гипертрофированного миокарда.
Среди нейрогуморальных факторов, ассоциирующихся с развитием ГЛЖ, следует отметить повышение активности симпатико-адреналовой системы и РААС. Избыточное образование норадреналина и ангиотензина II с последующим связыванием с рецепторами приводит к вазоконстрикции, активации гипертрофии и пролиферации, а гиперальдостеронемия – к задержке жидкости, коллагенообразованию и фиброзу [31]. Примечательно, что у некоторых больных АГ без ГЛЖ уровень карбокси-концевого пропептида проколлагена 1-го типа оказывается даже выше, чем у лиц с ГЛЖ, позволяя предположить, что процессы фиброза опережают по времени формирование ГЛЖ [32]. Уровень ангиотензина II коррелирует с массой миокарда: чем он выше, тем больше вероятность развития ГЛЖ. Своеобразной яркой моделью участия РААС в ремоделировании сердца могут быть пациенты с первичным гиперальдостеронизмом. Минералокортикоидный эксцесс у таких больных реализуется формированием ГЛЖ, выраженной в значительно большей мере, чем у пациентов с эссенциальной АГ [33, 34]. Частота возникновения таких кардиоваскулярных осложнений, как инсульт, инфаркт, мерцательная аритмия у больных первичным гиперальдостеронизмом в 4,2; 6,5 и 12,1 раза соответственно выше, чем у нормотензивных субъектов с нормальным минералокортикоидным обменом [35].
Применительно к ГЛЖ, значимость клеточных механизмов, присущих альдостерону, доказывается наличием четкой взаимосвязи между его содержанием в плазме крови и величиной ММЛЖ у лиц с эссенциальной АГ [36]. Пациенты, у которых уровень альдостерона относительно повышен (даже в пределах физиологического диапазона значений), склонны к развитию скорее концентрической ГЛЖ, нежели эксцентрической. Перегрузка давлением в сочетании с нейрогормональными эффектами, в частности, присущими названному минералокортикоиду, характеризуется аддитивным действием в отношении увеличения массы сердца и его ремоделирования. Роль альдостерона, как причинного фактора в развитии ГЛЖ, подтверждается также способностью блокаторов минералокортикоидных рецепторов спиронолактона и эплеренона вызывать ее регресс [37]. Участие РААС и симпато-адреналовой системы в развитии ГЛЖ было также ранее продемонстрировано в исследовании, в котором у молодых пациентов с эссенциальной АГ, реагирующих на предъявление дозированных физического и интеллектуально-эмоционального нагрузочных тестов большими величинами прироста содержания в крови катехоламинов, ангиотензина I и альдостерона, наблюдались и более высокие значения ИММЛЖ [38]. Активность РААС в значительной степени генетически детерминирована. Одним из подобных факторов, способствующих развитию ГЛЖ, является полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который относится к регуляторным генам. Для последнего характерен инзерционно-делеционный (I/D) полиморфизм в 16-м интроне хромосомы 17q23 [39].
Выделяют два вида РААС – циркулирующую (плазменную) и тканевую (локальную). Процессы, активирующиеся плазменной и тканевой РААС, во многом различны. Циркулирующее звено РААС характеризуется преимущественно эндокринным эффектом, обеспечивая быстрый, но кратковременный ответ на изменения гемодинамики, возникающие при значительных кровопотерях (физиологическая роль), острой сердечной недостаточности и обострениях хронической сердечной недостаточности. Тканевая (локальная) РААС обладает преимущественно паракринными свойствами, обеспечивая медленное модулирующее действие и способствуя развитию морфологических изменений, происходящих в сердце (гипертрофия и ремоделирование миокарда), сосудах (концентрическая гипертрофия мышечного слоя артериол) и почках (гипертрофия и гибель клубочков). Активность тканевой РААС нарастает постепенно и остается высокой даже после компенсации и нормализации уровней ренина и ангиотензина II в плазме крови [40]. Тканевая РААС вызывает хронические неблагоприятные и трудно устранимые последствия.
Гипертрофические и профибротические миокардиальные эффекты ангиотензина II имеют большое значение. Так, в миокарде локально синтезирующийся ангиотензин II активирует протоонкогены (факторы, регулирующие процессы клеточного роста и деления), вызывая развитие гипертрофии мышечных волокон и изменение архитектоники миокарда; стимулирует локальный синтез норадреналина, основного эффектора симпатико-адреналовой системы. Определенную роль в локальной гиперпродукции ангиотензина II играет растяжение полости ЛЖ [41]. Подобный механический стресс способствует усилению высвобождения ангиотензина II в миокарде и культуре кардиомиоцитов [42]. ГЛЖ, индуцируемая экспериментально посредством лигирования аорты, сопровождается значительным возрастанием тканевой продукции ангиотензиногена, ренина в левом желудочке и отсутствием существенных изменений активности ренина плазмы [43]. Ангиотензин II в свою очередь увеличивает экспрессию компонентов РААС, таких как ангиотензиноген, ренин, АПФ, рецепторы ангиотензина II 1 и 2-го типа по механизму положительной обратной связи [44].
Поскольку активация преимущественно тканевой фракции РААС играет важнейшую роль в стимуляции гипертрофии кардиомиоцитов на клеточном уровне, синтеза коллагена и подавления активности коллагеназы [45], терапевтические возможности ослабления патологических эффектов ангиотензина II и альдостерона связаны с применением ингибиторов АПФ (ИАПФ), блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, антагонистов альдостерона [46].
Ангиотензин II прямо вовлечен в развитие кардиального фиброза. Результатом усиленного образования ангиотензина II может быть интерстициальный и периваскулярный фиброз, который, в свою очередь, ухудшает расслабление миокарда и растяжимость ЛЖ и приводит к повышению диастолического давления при любом фиксированном объеме его наполнения. Длительная инфузия ангиотензина II индуцирует развитие фиброза, а ИАПФ и блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов замедляют этот процесс. Сопутствующая гипертрофии пролиферация миокардиальных фибробластов и интерстиция способствует развитию ригидности стенок ЛЖ, его диастолической дисфункции и сердечной недостаточности. Активация рецепторов АТ1 в фибробластах индуцирует экспрессию ангиотензиногена и коллагена [47]. Оба подтипа рецепторов (АТ1 и АТ2) практически одинаково экспрессированы в сердце и изолированных кардиомиоцитах [48]. Интракардиальные фибробласты в нормальных условиях содержат ангиотензиновые рецепторы только 1-го типа, однако при развитии сердечной недостаточности в фибробластах наблюдается экспрессия АТ2-рецепторов [49]. Возможные механизмы развития гипертрофии миокарда, обусловленные воздействием ангиотензина II на одноименные рецепторы 1 и 2-го типа, суммированы в таблице 1.
t12-1.jpg

Таким образом, РААС играет ключевую роль в патофизиологии гипертензии и ГЛЖ, ассоциирующихся с развитием его диастолической дисфункции и хронической сердечной недостаточности. Считается доказанным, что ангиотензин II не только стимулирует клеточный рост за счет синтеза протеина в кардиомиоцитах, но и посредством активации секреции альдостерона в тканях сердца оказывает влияние на темпы отложения коллагена и развития интерстициального фиброза [51].
В ряде экспериментальных исследований неоднократно была подтверждена роль катехоламинов в качестве одного из пусковых механизмов ГЛЖ. Выраженная гипертрофия миокарда – частое явление при таких гиперадренергических состояниях, как феохромоцитома, нейрофиброматоз. В экспериментальных исследованиях было показано, что взаимодействие активации симпатического звена вегетативной нервной системы и РААС осуществляется на различных уровнях: центральном, барорецепторном, надпочечниковом, адренергического синапса. Хорошо изучено взаимодействие этих систем на уровне синаптического окончания симпатического нейрона. Здесь находятся специфические рецепторы, которые при стимуляции циркулирующим ангиотензином II способствуют высвобождению норадреналина из нервного окончания [52]. Активация РААС приводит к увеличению высвобождения норадреналина в симпатических окончаниях, повышению восприимчивости адренорецепторов к медиатору, увеличению активности центрального звена симпатической регуляции [53].

Современные подходы к фармакотерапии больных АГ с ГЛЖ
Анализ обобщенных данных (4 исследования; 1145 больных), основанный на результатах преимущественно ультразвуковых исследований, показал, что ежегодная частота развития сердечно-сосудистых осложнений при прогрессирующей ГЛЖ составляет от 13 до 59%, а при обратном развитии ГЛЖ – от 7 до 12% [54]. Современные тенденции антигипертензивной терапии требуют не только снижения АД, но и воздействия на обратимые или поддающиеся коррекции факторы риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Ряд авторов считает, что корригирующее влияние немедикаментозных средств на ремоделирование миокарда сравнимо с действием некоторых лекарственных препаратов [55]. В 4-летнем исследовании TOMHS соблюдение диетических рекомендаций и изменение образа жизни привело к существенному уменьшению массы миокарда, а сочетание с антигипертензивной терапией обеспечивало лишь незначительный дополнительный эффект [56]. Исходя из патогенеза ГЛЖ, методы немедикаментозного воздействия направлены в основном на уменьшение массы тела и потребления поваренной соли. При применении вышеуказанных мер отмечается не только снижение АД, но и уменьшение гипертрофии миокарда. Сообщается о позитивном (и даже не зависящем от уровня АД) влиянии снижения массы тела на обратное развитие ГЛЖ [57]. В ряде работ показано, что динамическая физическая нагрузка, которая нередко благоприятно влияет на уровень АД, не уменьшает массы миокарда, однако способствует трансформации концентрической гипертрофии в эксцентрическую, более благоприятную в прогностическом отношении [55].
Регресс ГЛЖ на фоне лечения АГ сопровождается уменьшением частоты развития сердечно-сосудистых осложнений на 50% и более [58], поэтому в настоящее время обязательным критерием успешности антигипертензивной терапии считается обеспечение протективного действия на органы-мишени. Хорошо известно, что антигипертензивная терапия посредством снижения АД может обеспечить регресс ГЛЖ. Вместе с тем, при сопоставимой антигипертензивной эффективности антигипертрофический потенциал используемых для лечения АГ средств неодинаков, что может быть обусловлено различным характером их воздействия на симпатико-адреналовую, РААС и пролиферативные процессы.
ИАПФ и блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов в отличие от других антигипертензивных препаратов характеризуются наиболее выраженными дополнительными (негемодинамическими) свойствами, актуальными для снижения ММЛЖ. Каждый из названных классов препаратов обеспечивает снижение степени патогенетически важного участия ангиотензина II – главного эффекторного гормона РААС, играющего ключевую роль в не зависящей от снижения АД индукции ГЛЖ. Считается твердо доказанной способность ИАПФ улучшать функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и качество жизни, уменьшать ГЛЖ у пациентов с АГ [59].
Открытие сартанов, ограничивающих эффекты ангиотензина II посредством блокады одноименных рецепторов 1-го типа (АТ1), значительно усилило интерес к изучению патофизиологической роли ангиотензина II и простимулировало ряд исследований с целью оценить эквивалентность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов и ИАПФ в лечении гипертензии, обеспечении регресса ГЛЖ, профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Актуальность прямой блокады АТ1-рецепторов обусловлена, по меньшей мере, тем, что 80% ангиотензина II, продуцируемого локальной интракардиальной РАС, образуется с участием не АПФ, а иных альтернативных ферментативных систем, в частности, химазных [60]. Таким образом, применение сартанов обеспечивает блокаду эффектов ангиотензина II независимо от АПФ-обусловленных механизмов.
Сартаны специфически блокируют взаимодействие ангиотензина II с одноименным рецептором 1-го типа, тем самым препятствуя эндотелиальной дисфункции, вазоконстрикции, росту кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, усилению коагуляции и симпатического паттерна. Установлено, что селективная блокада АТ1-рецепторов приводит к увеличению плазменного и тканевого уровня ангиотензина II, который оказывает стимулирующее воздействие на одноименные рецепторы 2-го типа (АТ2), способствуя возрастанию продукции оксида азота [61] и замедлению пролиферативных процессов. Имеются указания о пользе применения сартанов с точки зрения уменьшения опосредованного активацией АТ-рецептора оксидативного стресса [62]. Таким образом, селективная блокада АТ1-рецепторов прямо и опосредованно (через рецепторы 2-го типа) способствует благоприятным гемодинамическим и органопротективным последствиям. В многочисленных лабораторных моделях ГЛЖ была доказана способность средств-блокаторов РААС уменьшать не только массу ЛЖ, но и выраженность миокардиального фиброза [63].
Эффективность лозартана, валсартана, ирбесартана, кандесартана, телмисартана применительно к снижению ММЛЖ подтверждена в различных клинических исследованиях, предполагая наличие подобного класс-эффекта блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов [46]. В 2003 г. были опубликованы результаты метаанализа 80 небольших рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, согласно которым блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов заняли лидирующие позиции по способности обеспечить регресс ГЛЖ [64], что принципиально подчеркнуло кардиопротективную значимость фармакологической блокады РААС.
R.H.Fagard и соавт. (2009) [65], выполнив метарегрессионный парный анализ 78 исследований, посвященных влиянию антигипертензивной терапии на динамику ГЛЖ, показали, что сартаны достоверно превзошли другие классы препаратов. 40% исследований, вошедших в метаанализ, были посвящены монотерапии. Средняя продолжительность наблюдения за динамикой ММЛЖ составила 6 мес. При обобщенной оценке эффективности антигипертензивной терапии было установлено, что к моменту завершения исследований ММЛЖ снизилась в среднем на 10% от исходных величин. Важно отметить, что максимальный регресс ГЛЖ, отмеченный на фоне терапии сартанами, коррелировал с наибольшей степенью снижения систолического АД, наблюдавшейся у этих препаратов по сравнению с другими антигипертензивными средствами. Данные парных сравнений эффективности антигипертензивной терапии применительно к динамике ГЛЖ в метаанализе R.H.Fagard и соавт. (2009) [65] приведены в таблице 2.
t12-2.jpg

Поскольку ГЛЖ и показатели суточного мониторирования АД тесно взаимосвязаны, применение телмисартана, обеспечивающего длительный и устойчивый контроль АД, может быть ассоциировано с более выраженным регрессом ГЛЖ по сравнению с иными лекарственными агентами, обладающими менее пролонгированным антигипертензивным действием [66]. Длительный антигипертензивный эффект телмисартана обусловлен особенностями его фармакокинетического профиля: период полувыведения препарата составляет не менее 24 ч, степень сродства к АТ1-рецептору превышает таковой у других сартанов (период полудиссоциации составляет не менее 200 мин), наблюдается высокая липофильность [67]. Липофильный компонент телмисартана обеспечивает способность проникать через клеточную мембрану, позволяя активному веществу связываться с внутриклеточными белками. Среди всех блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов у телмисартана также отмечается наибольший объем распределения (500 л), что гарантирует устойчивую блокаду не только системной, но и местной (тканевой) РААС [68]. Важным свойством телмисартана считается его способность к активации рецепторов пролиферации пероксисом γ, с чем ассоциирован целый ряд позитивных (метаболически выгодных, противовоспалительных, антиоксидантных) эффектов [67].
В серии доклинических исследований получены факты, свидетельствующие о способности телмисартана к эффективному уменьшению ГЛЖ. В культуре кардиальных фибробластов телмисартан полностью подавил индуцированное ангиотензином II увеличение продукции коллагена [68]. Напротив, блокада АТ2-ангиотензинового рецептора не оказывала сколько-нибудь значимого влияния на синтез коллагена. Исследования на спонтанно-гипертензивных крысах и мышах, крысах с воспроизведенным диабетом показали способность телмисартана значительно снизить ММЛЖ [67].
Телмисартан – непептидный блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов. В 1998 г. Американская администрация по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) и Европейское агентство по оценке медицинской продукции (EMEA) одобрили применение телмисартана в целях лечения АГ. Однократный прием препарата в течение суток обеспечивает устойчивый антигипертензивный эффект у большинства пациентов с мягкой и умеренной АГ. Остаточный эффект телмисартана, определяемый по отношению к пиковому, составляет более 85% для систолического АД и более 80% для диастолического АД [69]. В ряде клинических исследований были подтверждены кардиопротективные свойства телмисартана у пациентов с АГ. В таблице 3 приведены результаты нескольких пилотных проектов, в которых была выполнена оценка влияния терапии, основанной на применении телмисартана, в отношении ГЛЖ.
t12-3.jpg

В крупномасштабном пятилетнем исследовании ONTARGET (25 620 участников) было показано, что блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов телмисартан в суточной дозе 80 мг не уступает ИАПФ рамиприлу в суточной дозе 10 мг, а комбинация указанных препаратов не превосходит каждый из них по отдельности в отношении снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также общей смертности у пациентов высокого кардиоваскулярного риска. 287 участникам исследования ONTARGET была проведена магнитно-резонансная томография на этапе рандомизации и спустя 2 года активного лечения (90, 100 и 97 человек в группах рамиприла, телмисартана и их комбинации соответственно). По истечении двухлетней фазы исследования было установлено, что ММЛЖ снизилась достоверно в каждой ветви пациентов [71]. Сходство антигипертрофического потенциала указанных препаратов свидетельствует о принципиальной важности фармакологической блокады РААС у больных с ГЛЖ. Примечательно, что сопоставимое влияние рамиприла и телмисартана в отношении ГЛЖ отражало сходные прогностические тенденции в отношении достижения первичной конечной точки.
В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании TRANSCEND у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, имеющих в анамнезе побочные эффекты ИАПФ, была изучена клиническая эффективность, безопасность и переносимость терапии, основанной на применении телмисартана. В названное исследование были включены 5926 пациентов, рандомизированных на две группы. 2954 человека составили группу лиц, принимавших комбинированную терапию, содержавшую 80 мг телмисартана. 2972 субъекта составили группу лиц, получавших комбинированное лечение, содержавшее плацебо. Средняя продолжительность наблюдения составила 56 нед. Среди детерминант неблагоприятного прогноза у участников исследования TRANSCEND наблюдались следующие: средний возраст 67 лет, АГ у 76,4%, инфаркт миокарда в анамнезе у 46,3%, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе у 22%, СД у 35,7% [72]. На начальном этапе исследования больные обеих групп характеризовались сопоставимым спектром сопутствующей терапии (в 80% случаев они получали антиагреганты, в 60% случаев – b-блокаторы, в 55% случаев – статины, в 40% случаев – антагонисты кальция, в 33% случаев – диуретики). На протяжении всего периода исследования пациенты, получавшие активную терапию, имели меньшие цифры систолического и диастолического АД по сравнению с терапией, содержащей плацебо (в среднем на 6,6/2,6 мм рт. ст.). В ходе исследования TRANSCEND было отмечено, что телмисартан достоверно превзошел плацебо по предупреждению новых случаев возникновения ЭКГ-признаков ГЛЖ (5,0 и 7,9% соответственно, p<0,0001).
Вопрос о целесообразности двойного ингибирования РААС у пациентов с АГ продолжает оставаться предметом дискуссий, однако репутацию подобного подхода по состоянию на текущий момент нельзя считать безупречной. Во многом это представление базируется на результатах исследования ONTARGET, показавших, что использование комбинации рамиприла и телмисартана не обеспечило дополнительного кардиопротективного эффекта, но способствовало достоверному ухудшению выделительной функции почек [73].
Таким образом, ГЛЖ, являясь одним из важнейших вариантов поражения сердца как органа-мишени у больных АГ, заслуживает весьма пристального внимания с точки зрения расширения представлений о патогенезе с последующей оптимизацией антиремоделирующих терапевтических подходов. Сегодня неоспоримым является факт, что РААС выступает в качестве непременного участника сердечно-сосудистого континуума, начиная с этапа воздействия факторов риска и завершая финальной стадией кардиоваскулярного заболевания, сердечной недостаточности, хронической болезни почек. Фармакологическая блокада РААС представляет собой наиболее надежный инструмент фармакологического воздействия на ведущие звенья патогенеза не только АГ но и ГЛЖ.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Pereira M, Lunet N, Azevedo A, Barros H. Differences in prevalence, awareness, treatment and control between developing and developed countries. J Hypertens 2009; 27 (5): 963–75.
2. Шальнова С.А. Эпидемиология артериальной гипертензии в России: портрет больного. Артериальная гипертензия (Клінічний семінар). 2008; 2 (2).
3. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27 (11): 2121–58.
4. Шляхто E.В., Конради А.О., Захаров Д.В., Рудоманов О.Г. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1999 (2): 49–55.
5. Fagard RH, Celis H, Thijs L, Wouters S. Regression of left ventricular mass by antihypertensive treatment. A meta-analysis of randomized comparative studies. Hypertension 2009; 54: 1084–91.
6. Rosei EA et al. Hypertensive heart disease: diagnostic and therapeutic guidelines Commissione congiunta Società Italiana dell\'lpertensione Arteriosa; Società Italiana di Cardiologia. Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri. G Ital Cardiol 2008; 9 (6): 427–54.
7. Artham SM. Clinical impact of left ventricular hypertrophy and implications for regression Prog. Cardiovasc Dis 2009; 52 (2): 153–67.
8. Budoff MJ, Ahmadi N, Sarraf G et al. Determination of left ventricular mass on cardiac computed tomographic angiography. Acad Radiol 2009; 16 (6): 726–32.
9. Барсуков А.В., Багаева З.В., Пронина Е.В. и др. Гипертрофия левого желудочка при эссенциальной гипертензии: актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения. Артериальная гипертензия. 2009; 15 (4): 436–9.
10. Свеклина Т.С. Комплексная клинико-анамнестическая, лабораторно-инструментальная и прогностическая оценка больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом типа 2 и фибрилляцией предсердий. Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2011; 24.
11. Barsukov A, Shoustov S, Resvantzev M, Pronina E. Asymmetrical left ventricle hypertrophy in essential hypertension: echocardiographic data. J Hypertens 2007; 25 (Suppl. 2): 99.
12. Конради А.О. Лечение артериальной гипертензии в особых группах больных. Гипертрофия левого желудочка. Артериальная гипертензия. 2005; 11 (2): 105–9.
13. Preis SR et al. Trends in cardiovascular disease risk factors in individuals with and without diabetes mellitus in the Framingham Heart Study. Circulation 2009; 120 (3): 212–20.
14. Lieb W et al. Longitudinal tracking of left ventricular mass over the adult life course: clinical correlates of short- and long-term change in the Framingham offspring study. Circulation 2009; 119 (24): 3085–92.
15. Tsioufis C et al. Left ventricular hypertrophy vs chronic kidney disease as predictors of cardiovascular events in hypertension: a Greek 6-year follow-up study. Original papers. Epidemiol 2009; 27 (4): 744–52.
16. Devereux RB, Vakili BA, Okin PM. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy. Am Heart J 2001; 141 (3): 334–41.
17. Verdecchia P et al. Prognostic significance of serial changes in left ventricular mass in essential hypertension. Circulation 1998; 97 (1): 345–52.
18. Verdecchia P et al. Left ventricular mass and cardiovascular morbidity in essential hypertension: the MAVI study. J Am Coll Cardiol 2001; 3 (7): 1829–35.
19. Gueyffier F et al. Identification of risk factors in hypertensive patients. Circulation 1999; 100 (18): 88–94.
20. Casale PN et al. Value of echocardiographic measurements of left ventricular mass in predicting cardiovascular morbid events in hypertensive men. Ann Intern Med 1986; 105: 173–8.
21. Verdecchia P et al. Regression of left ventricular hypertrophy and cardiovascular risk changes in hypertensive patients. J Heart 2004; 5 (7): 505–10.
22. Haywood LJ et al. ALLHAT Collaborative Research Group Atrial fibrillation at baseline and during follow-up in ALLHAT (Antihypertensive and ipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). J Am Coll Cardiol 2009; 54 (22): 2023–31.
23. Kannel WB et al. Concept and usefulness of cardiovascular risk profiles. Am Heart J 2004; 148 (1): 16–26.
24. Schnabel RB et al. Development of a risk score for atrial fibrillation (Framingham Heart Study): a community-based cohort study. Lancet 2009; 373 (9665): 739–45.
25. Барсуков А.В., Глуховской Д.В. Некоторые клинико-анамнестические особенности пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от объема левого предсердия. Вестн. РВМА. 2011; 2: 41.
26. Krumholz HM, Larson M, Levy D. Prognosis of left vernacular geometric patterns in Framingham Heart Study. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 884–97.
27. Ghali J, Kadakia S, Cooper R et al. Impact of left ventricular hypertrophy patterns on ventricular arrhythmias in the absence of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 1277–82.
28. Барсуков А.В., Зобнина М.П., Багаева З.В. и др. Ретроспективная оценка выживаемости пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с концентрической или эксцентрической гипертрофией левого желудочка. Материалы III Всероссийской научно-практической конференции c международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика». СПб., 2011; 20.
29. Kohara K. Relation of left ventricular hypertrophy and geometry to asymptomatic cerebrovascular damage in essential hypertension. Am J Cardiol 1999; 17: 1277–82.
30. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия). СПб.: СОТИС, 1995; с. 311.
31. Jansen PM, Danser AH, Imholz BP et al. Aldosterone-receptor antagonism in hypertension. J Hypertens 2009; 27 (4): 680–9.
32. Muller-Brunotte R et al. Myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in patients with hypertension: results from the Swedish Irbesartan left ventricular hypertrophy investigation versus Atenolol (SILVHIA). J Hypertens 2007; 25: 1958–66.
33. Шустов С.Б., Баранов В.Л., Кадин Д.В. Состояние сердечной мышцы у больных, прооперированных по поводу синдрома Кона. Вестн. ВМА. 2000; 1: 40–4.
34. Барсуков А.В., Багаева З.В., Кадин Д.В. и др. Минералокортикоидный эксцесс и гипертрофия левого желудочка. Артериальная гипертензия. 2008; 14 (3): 211–9.
35. Carey RM. Primary aldosteronism. Horm Res 2009; 7 (Suppl. 1): 8–12.
36. Navarro-Lopez F et al. Left ventricular hypertrophy in asymptomatic essential hypertension: its relationship with aldosterone and the increase in sodium-proton exchanger activity. Eur Heart J 1993; 14 (Suppl. 1): 38–41.
37. Ruilope LM. Aldosterone, hypertension, and cardiovascular disease. Hypertension 2008; 52: 207–8.
38. Барсуков А.В. Состояние сердечно-сосудистой и нейрогуморальной регуляторной систем у лиц молодого возраста с артериальной гипертензией с различной степенью стабильности гипертензионного синдрома. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2001; 48.
39. Le Winter M et al. Heart failure with normal systolic function. Online Coverage from the American College of Cardiology 48 Annual Scientific Session 1999.
40. Евдокимова А.Г. Особенности применения эналаприла (Берлиприл®) у больных с артериальной гипертонией. Трудный пациент. 2008; 10: 4–10.
41. Dostal DE. The cardiac renin-angiotensin system: novel signaling mechanisms related to cardiac growth and function. Regul Pept 2000; 91: 1–11.
42. Leri A, Liu Y, Claudio PP, Kajstura J et al. Insulin-like growth factor-1 induces Mdm2 and down-regulates p53, attenuating the myocyte renin-angiotensin system and stretch-mediated apoptosis. Am J Pathol 1999; 154 (2): 567–80.
43. Zhang DY, Morgan TO. Effects of aortic ligation on the renin angiotensin system in hydronephrotic mice. Blood Press 1999; 8 (2): 122–8.
44. Malhotra R, Sadoshima J, Brousius FC. Mechanical stretch and angiotensin II differentially upregulate the renin-angiotensin system in cardiac myocytes in vitro. Circ Res 1999; 85: 137–46.
45. Verdecchia P. Controlling blood pressure in patients with left ventricular hypertrophy. Renin Angiotens System Cardiovascular Med 2006; 2 (3): 2–5.
46. Xi GL, Cheng JW, Lu GC. Meta-analysis of randomized control trials comparing telmisartan with losartan in the treatment of patients with hypertension. Am J Cardiol 2008; 21: 546–52.
47. Murasawa S, Matsubara H, Mori Y. Angiotensin II initiates tyrosine kinase Pyk2-dependent signalings leading to activation of Rac1-mediated c-Jun NH2-terminal kinase. J Biol Chem 2000; 275: 26 856–63.
48. Booz GW, Baker KM. Role of type 1 and type 2 angiotensin receptors in angiotensin II–induced cardiomyocyte hypertrophy. Hypertension 1996; 28: 635–40.
49. Wharton J, Morgan K, Rutherford RA et al. Differential distribution of angiotensin AT2-receptors in the normal and failing human heart. J Pharmacol Exp Ther 1998; 284: 323–8.
50. Yasunari K, Yasunari K, Maeda K et al. Left ventricular hypertrophy and angiotensin II receptor blocking agents. Curr Med Chem Cardiovascular & Hematological Agents 2005; 3: 61–7.
51. Young M et al. Mineral corticoids, hypertension and cardiac fibrosis. J Clin Invest 1994; 93: 2578–83.
52. Brunner HR, Gavras H, Mimran A et al. Eprosartan Monograph. London 2000; 250.
53. Grassi G. Renin-angiotensin-sympathetic cross-talks in hypertension: reappraising the relevance of peripheral interactions. J Hypertens 2001; 19: 1713–6.
54. Devereux RB et al. Regression of left ventricular hypertrophy as a surrogate end-point for morbid events in hypertension treatment trials. J Hypertens 1996; 14 (Suppl.): 95–101.
55. Schmieder RE. Hypertension and diabetes: what are the pros to treating early surrogates? Diabet Care 2009; 32 (Suppl. 2): 294–7.
56. Sheridan DJ. Regression of left ventricular hypertrophy: do antihypertensive classes differ? J Hypertens 2000; 18 (3): 21–7.
57. Horký K et al. Reducing food salt content – a neglected approach to hypertension prevention and treatment in the population. Vnitr Lek 2009; 55 (9): 797–801.
58. Muisan M et al. Association of change in left ventricular mass with prognosis during long-term antihypertensive treatment. J Hypertens 1995; 13: 1091–105.
59. Yasunari K, Maeda K, Nakamura M. Pressure promotes angiotensin II-mediated migration of human coronary smooth muscle cells through increase in oxidative stress. Hypertension 2002; 39: 433–7.
60. Wong PC, Hart SD, Zaspel AM et al. Functional studies of nonpeptide angiotensin II receptor subtype-specific ligands J Pharmacol Exp Ther 1990; 255: 584–92.
61. Gohlke P, Linz W, Scholkens BA et al. Cardiac and vascular effects of long-term losartan treatment in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1996; 28: 397–402.
62. Wong WT, Tian XY, Xu A et al. Angiotensin II type 1 receptor-dependent oxidative stress mediates endothelial dysfunction in type 2 diabetic mice. Antioxid Redox Signal 2010; 13: 757–68.
63. Bohm M, Lippoldt A, Wienen W et al. Reduction of cardiac hypertrophy in TGR (mREN) 27 by angiotensin II receptor blockade. Mol Cell Biochem 1996; 163–164: 217–21.
64. Klingbeil AU et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003; 115 (1): 41–6.
65. Fagard RH, Celis H, Thijs L, Wouters S. Regression of left ventricular mass by antihypertensive treatment. A meta-analysis of randomized comparative studies. Hypertension 2009; 54: 1084–91.
66. Mancia G, Parati G, Omboni S et al. Ambulatory blood pressure monitoring. Clin Exp Hypertens 1999; 21: 703–15.
67. Wienen W, Richard S, Champeroux P, Audeval-Gerard C. Comparative antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan and lisinopril after long-term treatment in hypertensive diabetic rats. JRAAS 2001; 2: 31–6.
68. Lijnen PJ, Petrov VV, Fagard RH. Angiotensin II-induced stimulation of collagen secretion and production in cardiac fibroblasts is mediated via angiotensin II subtype 1 receptors. JRAAS 2001; 2: 117–22.
69. Schumacher H, Mancia G. The safety profile of telmisartan as monotherapy or combined with hydrochlorothiazide: a retrospective analysis of 50 studies. Blood Press 2008; 1 (Suppl.): 32–40.
70. Friedrich MG, Dahlöf B, Sechtem U et al. TELMAR Investigators of telmisartan with metoprolol over a period of six months rationale and study design imaging in patients with mild-to-moderate hypertension a prospective, randomised, double-blind comparison. J Renin-Angiotensin-Aldosterone Syst 2003; 4: 234–43.
71. Cowan BR, Young AA, Anderson C et al. Left ventricular mass and volume with telmisartan, ramipril, or combination in patients with previous atherosclerotic events or with diabetes mellitus (from the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial – ONTARGET). Am J Cardiol 2009; 104 (11): 1484–9.
72. Yusuf S. and TRANSCEND investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372 (9644): 1174–83.
73. Yusuf S, Teo KK, Pogue J et al. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358 (15): 1547–59.
Количество просмотров: 2523
Предыдущая статьяНовые широко обсуждаемые клинически значимые аспекты влияния b-блокаторов

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир