Эффективность и безопасность комбинации амлодипина и валсартана в лечении артериальной гипертонии в условиях реальной клинической практики: первые результаты российского наблюдательного исследования ЭКСТРА №02 2010

Кардиология Системные гипертензии - Эффективность и безопасность комбинации амлодипина и валсартана в лечении артериальной гипертонии в условиях реальной клинической практики: первые результаты российского наблюдательного исследования ЭКСТРА

Номера страниц в выпуске:20-27
Для цитированияСкрыть список
И.Е.Чазова1, Ю.А.Карпов1, А.В.Вигдорчик2 от лица исследовательской группы* . Эффективность и безопасность комбинации амлодипина и валсартана в лечении артериальной гипертонии в условиях реальной клинической практики: первые результаты российского наблюдательного исследования ЭКСТРА. Системные гипертензии. 2010; 02: 20-27
Резюме.
Основной целью исследования являлось изучение антигипертензивной эффективности комбинации амлодипина и валсартана в условиях реальной клинической практики в России.
Методы. Данное исследование было многоцентровым открытым наблюдательным не интервенционным  постмаркетинговым и являлось частью многонационального международного протокола.
Результаты. 956 пациентов с гипертензией были включены в России, 4 пациента выбыли, 952 завершили участие по плану. Средний возраст 56 лет, 49,8% мужчины, 25,2% курильщики, у 41,4% имелась ишемическая болезнь сердца, у 28,4% – сердечная недостаточность, у 21% – сахарный диабет, 92,3% получали антигипертензивную терапию до назначения комбинации амлодипин/валсартан и включения в данное исследование (75,3% исходно получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, 60,7% – диуретики, 47,2% – β-адреноблокаторы, 24% – антагонисты кальция). Исходный уровень артериального давления (171,8±17,4/101,5±9,3 мм рт. ст.) достоверно снизился на 41,8/20,6 мм рт. ст. (p<0,0001) в течение 12 нед лечения. Целевого уровня артериального давления менее 140/90 мм рт. ст. достигли 76,5% пациентов. При этом в качестве сопутствующей терапии только 17,3% пациентов получали β-адреноблокаторы и 16,5% – диуретики. Снижение уровня артериального давления было наименьшим у пациентов с артериальной гипертонией 1-й степени и наибольшим у пациентов с артериальной гипертонией 3-й степени.
Заключение. Наши результаты демонстрируют мощное снижение артериального давления при применении комбинации амлодипина и валсартана в условиях реальной клинической практики в России.

Efficacy and safety of amlodipine and valsartan combination in treatment of arterial hypertension in real life practice: first results of the Russian observational study EXTRA
I.E.Chazova1, Y.A.Karpov1, A.V.Vigdorchik2  on behalf of research group
1Russian Cardiology Research Complex,
2Novartis Pharma Russia

Summary.
The aim of our analysis was to evaluate the efficacy of amlodipine/valsartan (A/V) free combination in a large subgroup of Russian Caucasian patients (pts).
Methods: This was a multi-centre, multinational, open-label observational non-interventional post marketing surveillance study.
Results: 956 pts with hypertension (HTN) were enrolled in Russia, 4 pts discontinued the study, and 952 completed: mean age 56,0 yrs, 49.8% men, 25,2% smokers, 41,4% had coronary heart disease, 28,4% had heart failure, 21,0% diabetic, 92,3% received HTN treatment before they were prescribed A/V and enrolled in our study (75,3% ACE inhibitors, 60,7% diuretics, 47,2% β-blockers, 24,0% calcium antagonists). The baseline SBP/DBP (171,8±17,4/101,5±9,3 mmHg) was reduced by 41,8/20,6 mmHg (p<0,0001) during 12 wks of A/V treatment. 76,5% of pts reached BP goal <140/90 mmHg. Only 17,3% pts received β-blockers and 16,5% diuretics concomitantly. We analyzed data for pts on stable doses of A/V and observed dose-dependant BP drops. The BP reduction was smallest in pts with grade I HTN and greatest in grade III pts.
Conclusion:
Our results show powerful BP drops achieved with A/V combination in a real life setting in Caucasian pts.

Введение
Артериальная гипертония (АГ) является основной причиной смерти в мире [1] и встречается со стандартизованной по возрасту и полу частотой от 28% в Северной Америке до 44% в европейских странах [2]. Примерно 54% всех случаев инсульта и 47% случаев ишемической болезни сердца (ИБС) во всем мире связаны с повышенным артериальным давлением (АД) в соответствии с недавно опубликованными результатами эпидемиологического анализа [3]. Неудивительно, что около 80% бремени осложнений артериальной гипертензии приходится на страны с низким и средним уровнем доходов населения, таких как Азия, Латинская Америка, Ближний Восток, Африка и Европа [3]. Установлено, что риск сердечно-сосудистых осложнений удваивается при повышении уровня АД на каждые 20/10 мм рт. ст. выше «здорового» уровня (115/75 мм рт. ст.), предопределяя тем самым необходимость расширения и усиления мер по лечению и профилактике гипертонии в условиях рутинной клинической практики в мире в целом и в  России в частности [4].
Большинство имеющихся рекомендаций по АГ признает, что антигипертензивные препараты должны снижать не только АД, но и риск таких сердечно-сосудистых осложнений, как инсульт и инфаркт миокарда (ESH/ESC, WHO/ISH, JNC-7). Тем не менее, несмотря на широкую доступность разных препаратов, около 45,5% пациентов с АГ, получающих антигипертензивную терапию в США, не достигают целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.) [5]. В европейских странах количество пациентов, не контролирующих уровень АД, варьирует от 59,7% в Англии до 81,3% в Испании [5], что наглядно демонстрирует существенную потребность в эффективном лечении АГ в мире. Ситуация с контролем уровня АД в Восточной Европе и Азии не сильно отличается от таковой в западноевропейских странах. Так, если приводить данные по России, то только 21,5% леченых пациентов с АГ достигают целевого уровня АД (20,5% мужчин и 22,5% женщин), а у 78,5% пациентов уровень контроля АД остается неэффективным [6, 7]. При этом указанные значения контроля АД отстают от таковых у 54,5% пациентов, контролирующих уровень АД в США [5], и 40,3% в Англии [5], означая, что существует огромный потенциал для улучшения эффективности применяемой в настоящее время антигипертензивной терапии. Уровень контроля АД в восточно-европейских и азиатских странах находится не на самом лучшем уровне, и данных по пациентам из этих регионов мира в рамках крупных клинических исследований немного. И очень мало исследований проводится специально для изучения антигипертензивной эффективности разных режимов терапии в данных популяциях. Следовательно, необходимо проводить собственные локальные исследования в таких странах, как Россия, чтобы иметь доказательства эффективности и хорошей переносимости широко используемых в западных странах антигипертензивных препаратов и их комбинаций.
Существующие рекомендации указывают на то, что большинству пациентов с АГ требуется назначение 2 и более антигипертензивных препаратов для достижения контроля уровня АД. Кроме того, начало терапии с двух препаратов рекомендовано пациентам, у которых уровень АД на 20/10 мм рт. ст. превышает целевой, или тем, у кого имеется высокий и очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. При этом прием нескольких препаратов рекомендован как в виде свободных комбинаций, так и в виде одной таблетки. Одной из рекомендованных рациональных комбинаций для лечения АГ в России и Европе является комбинация антагониста кальция (АК) и блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА). Поскольку амлодипин является наиболее часто назначаемым АК в мире, а валсартан – самым назначаемым в мире БРА, но при этом их комбинация пока широко не распространена в России, мы спланировали настоящее наблюдательное исследование антигипертензивной эффективности и переносимости свободной комбинации двух данных препаратов в условиях реальной клинической практики. Данное исследование стало частью международной программы изучения эффективности и переносимости комбинации амлодипина и валсартана, которая проводилась в странах Азии, Ближнего Востока и России.

Материалы и методы
Дизайн исследования

Данное открытое наблюдательное неинтервенционное постмаркетинговое исследование проведено с участием 221 врача в России. Оно проводилось в соответствии с определением «наблюдательных исследований» (non-interventional trials), опубликованным в Европейской директиве по клиническим исследованиям (Directive 2001/20/EC of the European parliament and of the council of 4 April). Согласно требованиям, предъявляемым к наблюдательным исследованиям, назначение лекарственной терапии осуществлялось строго в соответствии с одобренной инструкцией по медицинскому применению препаратов амлодипин и валсартан только по зарегистрированным показаниям к применению и в соответствии с принятой клинической практикой. Решение о назначении лекарственной терапии должно было основываться только на медицинских показаниях и решении врача и не должно было зависеть от желания включить пациента в исследование. Наблюдательное исследование не предполагало проведение дополнительных диагностических процедур (помимо используемых в обычной клинической практике), интервалы визитов пациента к врачу не являлись фиксированными, но должны были соответствовать принятой клинической практике и национальным рекомендациям у данной категории пациентов.
Основной целью исследования являлось изучение антигипертензивной эффективности комбинации амлодипина и валсартана у пациентов с АГ и недостаточным контролем уровня АД в условиях реальной клинической практики в России. Вторичной целью исследования было изучение частоты встречаемости и степени выраженности периферических отеков при применении комбинации амлодипина и валсартана и способности валсартана снижать частоту и выраженность периферических отеков при присоединении к амлодипину.
Во время 1-го визита собирали демографическую информацию о каждом пациенте, данные анамнеза, регистрировали сопутствующие заболевания и предшествующую антигипертензивную терапию с применением эпидемиологических методов (табл. 1). Дозы амлодипина и валсартана, назначенные лечащим врачом-участником исследования, также регистрировались во время 1-го визита. В течение исследования пациенты не должны были принимать никакие фито- или другие антигипертензивные препараты, не назначенные лечащим врачом. Пациенты, которым требовалась сопутствующая терапия в течение исследования, могли принимать другие препараты после консультации с врачом. Пациенты должны были придерживаться общих рекомендаций врача о диете и физической нагрузке. Сопутствующая антигипертензивная терапия была разрешена на усмотрение лечащего врача и также должна была регистрироваться в течение всего исследования. Срок наблюдения за пациентами составлял 3 мес с ориентировочными нефиксированными интервалами между визитами в 1 мес в соответствии с принятой клинической практикой при данном заболевании. В результате каждый пациент мог посетить лечащего врача-участника исследования 4 раза в течение всего периода наблюдения. Во время каждого визита измеряли и регистрировали уровень АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), назначенную антигипертензивную терапию и всю сопутствующую терапию и ее изменения в течение исследования. Также во время каждого визита оценивали наличие и степень выраженности отеков. Пациентам не предоставляли исследуемые препараты в течение данного исследования, так как они были назначены лечащим врачом и исследование носило наблюдательный характер в условиях реальной клинической практики. Пациенты могли прекратить участие в исследовании в любое время. Данное прекращение лечения комбинацией амлодипина и валсартана документировалось с указанием даты и причины прекращения приема исследуемых препаратов.

Пациенты
Пациенты, которых включали в исследование, были мужчинами и женщинами с АГ, которым лечащим врачом была назначена антигипертензивная терапия в виде комбинации амлодипина (5–10 мг) и валсартана (Диован, «Новартис Фарма») 80–160 мг 1 раз в сутки (рекомендованные дозы для лечения АГ в соответствии с инструкциями по медицинскому применению препаратов). Пациент мог быть включен в исследование, если соответствовал следующим критериям: мужчина или женщина 18 лет и старше с систолическим АД (САД) более 140 мм рт. ст.  и/или диастолическим АД (ДАД) более 90 мм рт. ст. и если, по мнению лечащего врача, ему было показано и назначено лечение комбинацией амлодипина 5/10 мг и валсартана 80/160 мг. Никаких специальных критериев исключения не было, кроме противопоказаний к применению препаратов, указанных в инструкциях к ним. В исследование не включали беременных женщин или женщин, планировавших беременность или кормящих грудью, а также если у пациента была установленная гиперчувствительность к амлодипину или валсартану, или любому из компонентов в составе таблетки или если он имел тяжелое медицинское состояние/заболевание(я), что, по мнению врача-участника исследования, не позволяло пациенту быть включенным в исследование (например, тяжелое нарушение функции почек или печени).

Оценка исходов
В рамках данного исследования оценивали следующие параметры эффективности: сравнение ЧСС, САД и ДАД в начале и конце периода наблюдения, число пациентов, ответивших на терапию, а также достигших целевого уровня АД, в соответствии с международными (ESH/ESC, JNC-7) и российскими рекомендациями у всех пациентов и в клинически значимых подгруппах (например, у пациентов с сахарным диабетом – СД). Мы также провели дополнительный анализ эффективности и переносимости терапии в подгруппах пациентов, которые получали одну и ту же комбинацию доз амлодипина и валсартана в течение всего исследования (т.е. которым не был изменен исходно назначенный дозовый режим, что было возможно в течение исследования в условиях реальной клинической практики). Кроме того, также была оценена антигипертензивная эффективность в зависимости от исходного уровня АД в соответствии с критериями АГ 1–3-й степени по уровню САД на момент включения пациентов в исследование, а также у пациентов с САД≥190 и ≥200 мм рт. ст. и с изолированной систолической АГ (ИСАГ). Анализ безопасности проводили с помощью регистрации нежелательных явлений (НЯ) и серьезных НЯ, которые были отмечены вне зависимости от связи с применением комбинации амлодипина/валсартана. Также был проведен специальный анализ частоты встречаемости и выраженности отеков с целью оценки дозозависимых эффектов комбинации амлодипина/валсартана на данный хорошо известный побочный эффект АК. Врачей просили оценить наличие и выраженность отеков у пациентов исходно и во время каждого визита. Выраженность отеков клинически оценивалась как легкая, если при надавливании пальцем на кожу в области ноги или другом обследуемом месте образовывалась едва заметная ямка (углубление); как умеренная, если при надавливании образовывалась хорошо заметная ямка (углубление), которая быстро исчезала после прекращения давления, и как тяжелая, если при надавливании образовывалась выраженная ямка, которая после прекращения давления сохранялась в течение нескольких секунд. Также финальная оценка эффективности, переносимости и приверженности лечению осуществлялась врачом и пациентом с применением субъективных характеристик, описываемых как «отлично», «очень хорошо», «хорошо» и «плохо».

Статистический анализ
Статистический анализ выполнялся с использованием программы SAS 9.1.3. Выполнен унивариантный анализ всех переменных. Изменения в уровне АД и ЧСС описаны с применением количественной статистики. Применен тест ANOVA. Номинальные переменные, такие как субъективные показатели оценки эффективности, переносимости и приверженности лечению врачом и пациентом оценивали методом χ2. Коррекцию Бонферрони использовали для оценки переменных при повторных измерениях. Если не указано иначе, все непрерывные данные, такие как возраст, масса тела, рост, ЧСС, АД и т.д., представлены в виде среднего значения, стандартного отклонения, минимального и максимального значения. Все дискретные данные представлены в виде абсолютного значения и процента. Исходные характеристики, демографические данные проанализированы с помощью описательной статистики.

Результаты
Всего в исследование были набраны 956 пациентов (49,8% мужчины, 50,2% женщины). Первый визит первого пациента состоялся 11 июня 2007 г., последний пациент завершил исследование 28 августа 2008 г. В течение исследования выбыли 4 пациента: 3 – в связи с невозможностью установить с ними контакт, 1 – в связи с отзывом согласия на участие в исследование. Таким образом, данные 952 пациентов были приняты к итоговому анализу. Большинство (92,3%) пациентов на момент включения в исследование уже получали антигипертензивную терапию ранее. Наиболее часто используемыми препаратами до назначения исследуемой комбинации были ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), диуретики и β-адреноблокаторы (БАБ).
В течение исследования только 165 (17,3%) пациентам потребовалось назначение БАБ и 157 (16,5%) – диуретиков в качестве сопутствующей терапии. Эти данные показывают, что большинству пациентов предшествующая антигипертензивная терапия была отменена и назначена комбинация амлодипина и валсартана вместо неэффективного до этого лечения. Наиболее часто назначаемыми сопутствующими препаратами были статины (329 пациентов, 34,6%), ацетилсалициловая кислота (197, 20,7%) и пероральные гипогликемические препараты (97, 10,2%). Основными указанными врачами причинами к назначению сопутствующей терапии были дислипидемия (27,1%), ИБС (43,7%), СД (13,7%) и АГ (17,5%).

Антигипертензивная эффективность
Исходный уровень АД на момент включения пациентов в исследование составил 171,8±17,4/ 101,5±9,3 мм рт. ст. В течение 12 нед лечения комбинацией амлодипин/валсартан было достигнуто достоверное снижение АД на 41,8/20,6 мм рт. ст. (p<0,0001). Целевого уровня АД <140/90 мм рт. ст. достигли 76,5% пациентов. К концу исследования уровень АД составил 130,0±9,6/80,9±6,4 мм рт. ст. Поскольку исследование проводилось в условиях реальной клинической практики, периода отмывки не было предусмотрено для определения истинного уровня АД у включенных пациентов. Таким образом, указанный исходный уровень АД соответствует уровню АД во время 1-го визита и у большинства пациентов является достигнутым уровнем АД на предшествующей антигипертензивной терапии. Представляется интересным отмеченное достоверное, но очевидно клинически не значимое снижение ЧСС в течение исследования с 74,6±10,7 исходно до 70,0±6,7 в конце исследования (p<0,0001). Также важно, что достоверное снижение уровня АД отмечено уже в течение первых 4-х недель наблюдения (рис. 1).
В течение 12 нед наблюдения 685 (72,0%) пациентов находились на стабильных дозах комбинации амлодипин/валсартан. Анализ достигнутого снижения АД представлен на рис. 2. Отмечено дозозависимое снижение как САД, так и ДАД с наибольшим снижением АД у пациентов, получавших дозу 10/160 мг амлодипина/валсартана соответственно (-47,0/-23,7 мм рт. ст.; p<0,0001). Вне зависимости от дозового режима средний уровень достигнутого АД к моменту завершения наблюдения составлял менее 140/90 мм рт. ст., что позволяет говорить о высокой эффективности всех изученных дозовых режимов. Снижение АД также зависело от исходного уровня АД. Наименьшее снижение отмечено у пациентов с 1-й степенью повышения (26,0/17,4 мм рт. ст.), а наибольшее – у пациентов с уровнем САД ≥200 мм рт. ст. (72,5/28,1 мм рт. ст.). У пациентов с ИСАГ уровень САД снизился на 32,8 мм рт. ст., а уровень ДАД – всего на 6,8 мм рт. ст. Таким образом, было достигнуто адекватное снижение АД при всех степенях повышения АД, и достигнутый уровень АД к концу исследования во всех изученных подгруппах был менее 140/90 мм рт. ст. (рис. 3). Эти данные показывают, что применение комбинации амлодипина и валсартана позволяет добиваться оптимального снижения АД при всех степенях его повышения и у пациентов с ИСАГ, что обеспечит наибольшему числу пациентов с АГ возможность достижения целевого уровня АД.
Уровень контроля АД также был изучен в данном исследовании (рис. 4.). У 91,2% пациентов был достигнут контроль САД или ДАД (<140 или <90 мм рт. ст. соответственно). Контроль и САД, и ДАД (<140/90 мм рт. ст.) был достигнут у 76,5% пациентов. Анализ подгрупп пациентов выявил сходный уровень контроля АД (<140/90 мм рт. ст.) у пациентов с гиперхолестеринемией, ИБС, СД, сердечной недостаточностью и у пожилых больных (≥65 лет; рис. 5). При этом очень небольшое количество пациентов с СД (15,0%) достигли целевого уровня АД (менее 130/80 мм рт. ст.), что, возможно, свидетельствует о низкой информированности врачей о более низком целевом уровне АД для этой подгруппы пациентов. Однако не стоит также недооценивать сложность достижения целевого уровня АД у пациентов с СД в условиях реальной клинической практики.
Кумулятивный процент врачей и пациентов, оценивших эффективность терапии комбинацией амлодипин/валсартан как «отличную», «очень хорошую» и «хорошую», составил 99,7% среди врачей и 99,9% среди пациентов, что свидетельствует о высокой субъективной оценке эффективности данной комбинации.

Переносимость
Популяция, в которой оценивалась безопасность применения комбинации амлодипин/валсартан, состояла из 956 пациентов, принимавших участие в исследовании. Отмечено очень небольшое количество НЯ в течение 12 нед исследования, при этом не отмечено ни одного серьезного НЯ у российских пациентов, применявших комбинацию амлодипин/валсартан. Всего было сообщено о 72 НЯ у 29 (3,0%) пациентов. Наиболее частыми НЯ, отмеченными в исследовании, были отеки (1,8% пациентов), заболевания верхних дыхательных путей (1,6%), головная боль и озноб (по 1%). Остальные НЯ встречались с частотой менее 1%.
Поскольку периферические отеки считаются наиболее частым и специфическим побочным эффектом АК, проведен анализ этого НЯ в рамках данного исследования (табл. 2).
У 179 (18,8%) из 952 пациентов были выявлены отеки на момент включения в исследование (визит 1), у 159 (16,7%) отеки отмечались во время визита 2, у 119 (12,5%) – визита 3 и у 93 (9,8%) – во время последнего визита в данном исследовании. Доля отеков тяжелой и умеренной степени выраженности к концу исследования снизилась, а доля отеков легкой степени увеличилась: исходно у 63,1% пациентов отеки были легкой степени, у 34,1% – умеренной и у 2,8% – тяжелой до момента включения пациентов в исследование. По завершении периода наблюдения 93,5% пациентов имели отеки легкой степени и 6,5% – умеренной, тяжелых отеков к концу исследования отмечено не было. Данная последовательность наблюдалась не только в общей популяции пациентов, но также и при анализе данных пациентов, получавших стабильные дозы амлодипина и валсартана в течение всего исследования. Наиболее интересным представляется анализ частоты и выраженности отеков в подгруппах пациентов, получавших комбинации 10/160 и 5/160 мг амлодипина/валсартана. Исходная частота отеков в этих подгруппах в 1,5 раза превышала исходную частоту отеков в общей популяции (28,7 и 25,4% пациентов соответственно). При этом в обеих подгруппах к концу исследования частота отеков уменьшилась до 12,3% в группе 10/160 мг и 6,4% в группе 5/160 мг исследуемой комбинации. Несмотря на то что отеки могли выявляться в конце исследования, применение комбинации амлодипин/валсартан привело к снижению частоты отеков на 47,9% в общей популяции и существенному снижению тяжести отеков. Наибольшее уменьшение частоты периферических отеков отмечено в подгруппе 5/160 мг амлодипина/валсартана (-74,8%), далее в подгруппе 5/80 мг (-58,0%), 10/160 мг (-57,0%) и 10/80 мг (-50%) амлодипина/валсартана соответственно. Важно отметить, что при применении любого режима дозирования, который не менялся в течение всего периода наблюдения, было отмечено стабильное уменьшение частоты выявляемости и степени выраженности периферических отеков.
Кумулятивный процент оценивших переносимость терапии комбинацией амлодипин/валсартан как «отличную», «очень хорошую» и «хорошую» составил 99,9% среди врачей и 99,8% среди пациентов, что свидетельствует о высокой субъективной оценке переносимости данной комбинацией. Кумулятивный процент оценивших приверженность терапии как «отличную», «очень хорошую» и «хорошую» составил 99,9% среди врачей и 99,8% среди пациентов. Несмотря на то что данная оценка является нестандартизованной и субъективной, тем не менее, эти данные подтверждают отличную эффективность, переносимость и приверженность лечению, которых можно добиться в условиях реальной клинической практики в России. При этом, по результатам опроса по окончании исследования, 98,1% пациентов предполагали продолжить прием комбинации амлодипин/валсартан, из которых 53% в виде среднедозового и полнодозового режима (5/160 и 10/160 мг соответственно).

Обсуждение
Результаты нашего исследования показали, что комбинация амлодипин/валсартан достоверно снижает уровень АД у пациентов с АГ. Гипотензивный эффект был дозозависимым и соответствовал исходному уровню повышения АД. Данные результаты были получены в течение 12 нед лечения, и было выявлено очень небольшое количество НЯ в большой группе 956 российских пациентов. Другой интересной находкой в данном исследовании является некоторое снижение ЧСС, что подтверждает отсутствие негативного влияния амлодипина в комбинации с валсартаном на сердечный ритм, несмотря на то что этого можно было ожидать. Анализ частоты и выраженности периферических отеков убедительно продемонстрировал способность валсартана уменьшать риск отеков, вызванных амлодипином, и данные результаты были подтверждены при анализе всех режимов дозирования препаратов в комбинации.
Полученные нами результаты антигипертензивной эффективности комбинации амлодипин/валсартан соответствуют данным, полученным ранее в клинических исследованиях. Так, дозозависимый эффект был продемонстрирован в исследовании T.Philipp и соавт. [8] и дальнейший анализ этого исследования, проведенный T.Smith и соавт. [9], подтвердил, что степень снижения АД соответствует исходной степени АГ. Исследование D.Poldermans и соавт. показало, что у пациентов с АД>180/110 мм рт. ст. комбинация амлодипин/валсартан приводила к снижению САД на 43,0 мм рт. ст. [10]. Это было больше снижения, достигнутого при применении комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида в этой подгруппе пациентов
(-31,2 мм рт. ст.) [10]. Очевидно, что большинству пациентов комбинированная терапия назначается при неэффективности монотерапии, и в исследовании EX-FAST было проведено изучение такой клинической ситуации [11]. Было показано, что комбинация амлодипин/валсартан обеспечивала достоверное дополнительное дозозависимое снижение АД у пациентов, которых переключали с монотерапии любым из основных классов антигипертензивных препаратов (диуретиков, БАБ, ИАПФ, АК и БРА).
Дополнительные доказательства мощного гипотензивного эффекта и лучшего контроля АД у пациентов, не ответивших на комбинированную терапию, получены в исследовании P.Trenkwalder и соавт. [12]. В данном исследовании пациентов с умеренной гипертонией (САД ≥160 и <180 мм рт. ст.), которые не достигли контроля САД <140 мм рт. ст. через 5 нед лечения комбинацией ИАПФ и АК (рамиприл/фелодипин 5/5 мг), переводили на полнодозовую комбинацию амлодипин/валсартан (10/160 мг). Только у 12,8% пациентов удалось добиться контроля САД при применении комбинации ИАПФ и АК, притом что после перевода пациентов на амлодипин/валсартан 69,5% из них добились контроля АД через 5 нед терапии. Другое исследование у пациентов, не ответивших на терапию, было проведено N.Braun и соавт. [13] у пациентов с АГ 2-й степени (ДАД 100–109 мм рт. ст.), которые не достигли контроля ДАД (<90 мм рт. ст.) при применении другой комбинации АК и БРА (амлодипин/олмесартан 10/20мг). В данном исследовании только 30,4% пациентов нормализовали уровень ДАД через 4 нед лечения комбинацией амлодипин/олмесартан. Применение у этих пациентов фиксированной комбинации амлодипин/валсартан привело к достоверному дополнительному снижению АД на 7,9/9,1 мм рт. ст. и достижению контроля ДАД у 72,6% пациентов от числа тех, кто не нормализовал АД при применении предшествующей комбинации. В данном исследовании ЧСС также практически не изменилась, что подтверждает результаты нашего исследования.
Отдельно следует отметить результаты первого российского исследования фиксированной комбинации амлодипин/валсартан (препарат Эксфорж, «Новартис Фарма»), проведенного С.В.Недогодой и соавт. [14]. В данном прямом сравнительном исследовании комбинаций амлодипин/валсартан (5/80 мг) и лозартан/гидрохлоротиазид (50/12,5 мг, препарат Гизаар, «Мерк») у 40 пациентов с уровнем САД 140–170 мм рт. ст. продемонстрировано достоверное превосходство Эксфоржа над Гизааром в течение 12 нед терапии по гипотензивному эффекту, уменьшению гипертрофии левого желудочка и скорости распространения пульсовой волны, а также метаболическим эффектам терапии. Все эти исследования, включая первые опубликованные российские данные, подтверждают значимый антигипертензивный потенциал комбинации амлодипин/валсартан у пациентов не только при неэффективности предшествующей монотерапии, но и если не достигнуты целевые уровни АД при применении других комбинированных схем лечения.
В данном исследовании также можно найти этому подтверждение. Так, если посмотреть на исходные данные, 92,3% пациентов получали антигипертензивную терапию до назначения комбинации амлодипин/валсартан и включения в данное исследование (75,3% – ИАПФ, 60,7% – диуретики, 47,2% – БАБ, 24,0% – АК). При этом очевидно, что многие получали комбинацию разных препаратов. Таким образом, в условиях реальной клинической практики получено подтверждение возможности достижения целевых цифр АД <140/90 мм рт. ст. у большинства (76,5%) пациентов. Несмотря на то что мы не проводили анализ эффективности изучаемой схемы лечения в зависимости от исходных классов антигипертензивных препаратов или их комбинаций, тем не менее, продемонстрирован эффективный контроль уровня АД при применении комбинации амлодипин/валсартан. Мы также не проводили анализ исходного уровня АД и того, какие режимы дозирования были назначены врачами-участниками исследования, но мы можем предположить, что среднедозовый и полнодозовый режимы дозирования (5/160 и 10/160 мг соответственно) применялись у пациентов с АГ наиболее тяжелой степени повышения АД. Данный вывод поддержан тем, что сходное количество пациентов получали стабильные дозы 5/160 и 10/160 мг амлодипина и валсартана в течение исследования (297 пациентов, 43,3% от числа пациентов, получавших стабильные режимы дозирования) и суммарно это соответствовало доле пациентов
с 3-й степенью повышения САД (344 пациента, 36,1%). Тем не менее данная аналогия имеет очевидные ограничения и должна интерпретироваться с осторожностью.
Результаты нашего исследования доказали, что применение комбинации амлодипин/валсартан обеспечивает адекватное снижение АД в соответствии с потребностями пациента. При этом чем выше исходный уровень АД, тем большее его снижение может быть достигнуто. При применении всех режимов дозирования был достигнут средний уровень АД менее 140/90 мм рт. ст. и большинство пациентов достигли контроля АД. Анализ пациентов с ИСАГ поддерживает вывод о том, что снижение АД адекватно его исходному повышению, так как при значимом снижении САД в данной подгруппе пациентов не отмечено существенного снижения ДАД.
Вазодилатационные отеки являются хорошо известным побочным эффектом АК [15]. Доказано, что добавление ИАПФ или БРА к АК существенно снижает риск периферических отеков за счет нормализации артериолярной и венулярной микроциркуляции и внутрикапиллярного давления [15–18]. В исследовании R.Fogari и соавт. методом вытеснения жидкости показано, что добавление валсартана к амлодипину приводит к снижению выраженности периферических отеков на 70% по сравнению с монотерапией амлодипином [18]. Результаты нашего исследования показали, что частота исходно выявляемых отеков (18,7%) не только не увеличилась, как можно было бы ожидать, но существенно (на 47,9%) уменьшилась. Отмеченная высокая исходная частота отеков, выявленная при анализе подгрупп 5/160 и 10/160 мг амлодипина/валсартана (более 25%), может быть частично объяснена возможной попыткой врачей при помощи добавления валсартана решить не только проблему повышенного АД, но и проблему отеков при применении АК у пациентов, их уже получающих (24% пациентов исходно). Наибольшее снижение частоты отеков в данных подгруппах к концу исследования, а также отсутствие тяжелых отеков подтверждают данное предположение и эффективность такого подхода в условиях реальной клинической практики. Наибольшее достигнутое снижение частоты отеков в течение исследования при использовании дозы 5/160 мг (-74,8%) позволяет рекомендовать именно данную дозировку для пациентов, имеющих отеки исходно. При этом если отеки беспокоят на максимальной дозе 10/160 мг и требуется вмешательство врача в связи с этой проблемой, возможно снижение дозы амлодипина в комбинации под контролем уровня АД. Отсутствие случаев выраженных отеков в конце исследования вместе с очень низкой частотой других выявленных НЯ еще раз подтверждает отличную переносимость комбинации амлодипина и валсартана в условиях рутинной практики в России.
Данное исследование было посвящено исключительно изучению антигипертензивной эффективности и, конечно, не может отражать влияние на долгосрочный прогноз данного режима терапии. Тем не менее первичная цель лечения артериальной гипертензии – максимальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. В связи с этим стоит также упомянуть 2 многолетних клинических исследования, которые продемонстрировали преимущества амлодипина и валсартана по снижению риска смерти и осложнений у пациентов с артериальной гипертензией. Так, в исследовании ACCOMPLISH было изучено влияние блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), ИАПФ беназеприла в комбинации либо с амлодипином, либо с гидрохлоротиазидом на риск сердечно-сосудистой смертности и осложнений у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска [19]. Данное исследование продемонстрировало достоверное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности (первичная конечная точка) на 19,6% (p<0,001) у пациентов, получавших комбинацию блокатора РААС с амлодипином, по сравнению с его же комбинацией с тиазидным диуретиком. Результаты этого исследования необходимо рассматривать в сопоставлении с исходными характеристиками пациентов, среди которых оно было проведено. Так, у 60,4% включенных пациентов имелся СД, а у 46,0% – ИБС [20]. Все же в данном исследовании впервые были получены доказательства преимущества комбинации на основе амлодипина по улучшению прогноза жизни у пациентов с высоким риском. Другим важным аспектом этого исследования являются результаты контроля АД (<140/90 мм рт. ст.), достигнутые в конце исследования. Так, 75,4% пациентов в группе блокатор РААС/амлодипин достигли целевого уровня АД по сравнению с исходными 37,3% пациентов на момент включения в исследование. И это несмотря на то что исходно 74,7% пациентов были переведены с комбинаций с включением 2 и более антигипертензивных препаратов. В данном исследовании использовали именно фиксированные комбинации, и достигнутый прогресс в контроле АД, продемонстрированный в обеих группах сравнения, показывает важность применения именно комбинации препаратов в виде одной таблетки. Достигнутый в нашем исследовании в течение 12 нед лечения уровень контроля АД сопоставим с таковым в многолетнем исследовании ACCOMPLISH, что позволяет нам надеяться на возможность длительного сохранения антигипертензивного эффекта комбинации блокатора РААС и амлодипина.
Второе исследование, которое стоит упомянуть, – это исследование KYOTO Heart Study, завершившееся в 2009 г. в Японии [21]. Данное исследование было проведено у пациентов с неконтролируемой гипертонией (АД >140/90 мм рт. ст.) и также высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. В исследование были включены пациенты, получавшие любую предшествующую антигипертензивную терапию, кроме БРА; их рандомизировали в группу добавления валсартана или усиления текущей терапии, но без БРА. Данное исследование (как и исследование ACCOMPLISH) было прервано досрочно через 3,27 года наблюдения в связи с существенными преимуществами в пользу валсартана. Снижение риска фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений  в группе добавления валсартана составило 45% (p<0,00001). Особенно повлияло на данный результат снижение риска инсульта (45%, p=0,0149) и госпитализаций в связи со стенокардией (49%, p=0,0106). Несмотря на то что дизайн исследования предполагал сравнение валсартана со всеми разными классами антигипертензивных препаратов, кроме БРА, исходная терапия не отменялась, а к ней либо добавлялся валсартан, либо увеличивались дозы исходных препаратов и добавлялись другие (кроме ИАПФ и БРА) для достижения одинакового контроля АД в двух группах. Интересно, что 54% пациентов в группе валсартана и 55% – в группе терапии без БРА получали исходно АК. Следовательно, половина пациентов в группе валсартана получали комбинацию АК/валсартан. Также ИАПФ не могли добавляться ни к валсартану, ни к другой группе, но не отменялись, если были исходно (у 19% пациентов в группе валсартана и 20% – в группе без БРА). Следовательно, также была возможна комбинация валсартана с ИАПФ у практически каждого пятого пациента в этой группе, хотя такая комбинация не является рациональной с точки зрения современных рекомендаций.  Достоверное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений в группе добавления валсартана демонстрирует дополнительные преимущества БРА по улучшению прогноза жизни у пациентов с АГ, особенно высокого сердечно-сосудистого риска. Но наиболее важным является дизайн исследования – именно добавление валсартана к неэффективной исходной терапии сыграло ключевую роль по сравнению с усилением ее с помощью увеличения дозы и добавления препаратов, не влияющих на РААС.
Комбинированная терапия сегодня – это наиболее рациональный путь лечения АГ, и многие клинические исследования последних лет с использованием как свободных, так и фиксированных комбинаций предоставили уверенные доказательства для такого заключения. Проведенное нами исследование показывает высокую антигипертензивную эффективность и отличную переносимость изученной комбинации препаратов, которая обладает потенциалом длительного сохранения приверженности пациентов лечению. Все это должно привести к улучшению прогноза и качества жизни пациентов с АГ, которым назначается комбинация амлодипина и валсартана в условиях реальной клинической практики. Также имеющиеся результаты исследований ACCOMPLISH, KYOTO Heart и более раннего ASCOT-BPLA [22], свидетельствующие о преимуществах назначения именно комбинации блокатора РААС и АК, уверенно свидетельствуют о лучшем прогнозе пациентов с АГ и высоким сердечно-сосудистым риском, получающих такую комбинированную терапию. Одной из наиболее изученных комбинаций такого типа, в том числе в популяции российских пациентов, является комбинация валсартана и амлодипина.

Заключение
Комбинация АК амлодипина и БРА валсартана обеспечила эффективное дозозависимое снижение АД, которое соответствовало исходному уровню его повышения. Частота и тяжесть периферических отеков существенно снизились в течение исследования, и профиль переносимости данной комбинации можно охарактеризовать как отличный. Комбинация валсартана и амлодипина может быть рекомендована к широкому применению. У различных категорий пациентов с любой степенью АГ ее применение может обеспечить отличную переносимость лечения с длительной приверженностью и потенциалом значимого улучшения сердечно-сосудистого прогноза. Применение эффективных и хорошо переносимых комбинаций антигипертензивных препаратов в условиях необходимости пожизненного лечения АГ позволит удовлетворить потребности большинства пациентов. Это позволит создать основу для положительных изменений с точки зрения снижения риска смерти и сердечно-сосудистых осложнений как в мире, так и в такой стране как Россия, в которой уровень контроля АД в популяции далек от идеального и требует существенного улучшения.

Ограничения
У нашего исследования имеются очевидные ограничения, связанные с его наблюдательным, нерандомизированным, несравнительным, неинтервенционным характером, что может ограничить интерпретацию полученных результатов. При этом проведение исследования в условиях реальной клинической практики не позволяет сделать заключение о сравнительной эффективности изученного режима терапии. Тем не менее наблюдательный характер исследования дает возможность получить большой объем данных в широкой популяции российских пациентов с АГ, что делает результаты данного исследования особенно ценными для практикующих врачей нашей страны.

*Исследовательская группа: Абазова И.М., Абдолиева С.А., Абрамова Н.А., Авдеева О.В., Агапова В.И., Агоева М.Б., Адамов В.И., Александрова В.Н., Алфёрова И.В., Андриянов М.Т., Арсеньева О.А., Артамонова Ю.В., Архипова Ю.В., Ахтямов М.Н., Ашугян С.А., Багдулина Е.Н., Балкова С.Ф., Барац Е.C., Барбарин И.Н., Безлюдова Е.А., Белая В.A., Беловолова Т.И., Березин М.В., Березина Е.Г., Богомолова С.В., Богородский О.М., Бородулина Н.А., Бугаец Л.Г., Бугров В.Ю., Бушмакина Л.Ю., Валикулова Ф.Ю., Варнакова Л.Н., Васильева Е.Н., Васильева Л.Б., Вахрулина Н.К., Велижанина И.А., Верховская В.А., Верхотурова О.А., Вершинина А.М., Ветрова И.П., Власова О.В., Воронкова Н.Б., Галушков С.В., Герасимова О.А., Гимадеева Р.И., Глотко Н.А., Глущенко Н.П., Голотвин М.В., Горбачева Е.В., Горбунова Е.Н., Гравилсин Т.Ю., Григорян Ц.А., Гриднева А.В., Гуков А.О., Гусева Ю.Г., Дворников В.Э., Джха О.О., Диденко О.И., Дикарева Т.В., Дудиева М.Г Дулепова А.А., Дурникова О.И., Евдокимова О.В., Евстигнеева Л.П., Егорова Н.А., Елисеева Н.П., Еникеева Г.Р., Еременко И.А., Ерохина Т.А., Ефимова Н.В., Жевагина И.А., Жукова Е.В., Зайцев Ю.Е., Зайцева А.Д., Зайцева Н.Б., Запольских Л.Г., Захарова Я.В., Зорина Е.Н., Зубаткина Т.Н., Зубеева Г.Н., Иваненко В.В., Иванюшина Н.И., Иволгин Е.М., Ивочкина М.И., Игнатьева Т.Г., Ильиных Е.А., Ильичева Г.А., Казанская Е.М., Каледин О.Л., Каливо О.Л., Калинин М.Н., Карагузина Т.Н., Карандасова Т.М., Карманова И.В., Карпова О.Г., Карпук В.И., Картина Н.П., Киракозов Д.А., Ковалева Н.А., Комаров А.А., Комарова Н.А., Комелов В.Н., Корешкина М.И., Коротина Н.В., Кузнецова Т.В., Кулакова Л.А., Кулибаба С.А., Кутузова С.А., Лазурина И.Е., Ларионова А.П., Латыпова Л.Ф., Левшин А.В., Леонидова А.З., Лисина С.В., Лопухина М.Д., Лукина Е.Ю., Лысенко М.Н., Мазанко О.Е., Маклакова М.П., Малютина Т.В., Мамакова Л.Р., Манеева И.Д., Мелкова Н.В., Мельникова Л.А., Мельникова С.В., Миронова Е.Е., Митрохина Т.В., Митрошина Т.Н., Мищенко  Н.Г., Мозерова Е.М., Мокиевская А.Н., Молчанова И.В., Морозов С.Л., Музалевский И.И., Мусурок Т.П., Мухаметрахимова А.Р., Набиуллина Т.А., Никонорова Н.Н., Олейникова Н.В., Остапенко Н.В., Перкова Е.М., Пермякова О.В., Петров Э.В., Петрова А.Ф., Петрушевская С.В., Плахова С.П., Подболотова А.В., Позднякова О.С., Поспелова Н.В., Приятелева М.Ю., Пронина Н.Н., Пухова М.Б., Рассказова Рачинская З.В., Репкина Ю.В., Розбицкая И.И., Романенко В.В., Румянцев Н.В., Рустамова З.С., Рыбакова Т.В., Рыбальченко Е.В., Рыбинская А.Н., Рыжкова Е.С., Рязанцева Л.Г., Савельева Н.Ю., Салухов В.В., Свинина С.А., Севодина Р.К., Семухина Е.Н., Сидоров Д.В., Силантьева Л.Б., Скударнова Т.В., Смирнова Сокол Н.И Соколов А.И., Соломко Л.М., Сопия Р.В., Соснина Г.В., Столярова Н.И., Стрельцова О.В., Строгалова В.Н Строкина Т.К., Сусликов Сухорослова Т.А., Тарловская Е.И., Трапезникова Е.В., Труфанова Н.В., Тышкевич С.Н., Тюрина И.А., Узденова А.Б., Федотова Н.Г., Харнетова Н.П., Хачатурян Л.Э., Хлебосолова Н.Б., Цветкова Л.А., Чаадаева М.И., Чубукова Н.А., Чугунова И.В., Чумакова Е.В., Шабалина Е.Г., Шарафеев Р.Р., Шашкова Т.В., Швецова И.А., Шелехова М.Б., Шимоненко С.Э., Шляпкин С.Н., Шмелева Е.В., Шуркевич Н.П., Щеканова И.Е., Щербак М.Ф., Яковлева Н.М., Ямилова А.Г., Янбаева С.М., Янина Ю.А., Яшина Л.М.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Mancia G et al. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25 (6): 1105–87.
2. Wolf-Maier K et al. Hypertension prevalence a nd blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. JAMA 2003; 289: 2363–9.
3. Lawes C et al. Global burden of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet 2008; 371: 1513–8.
4. Lewington S et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903–13.
5. Wolf-Maier K et al. Hypertension Treatment and Control in Five European Countries, Canada, and the United States Hypertension. 2004; 43: 10–7.
6. Шальнова С.А. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Рос. кардиол. журн. 2006, 4: 45–51.
7. Shalnova SA et al. Monitoring arterial hypertension in Russia. Circulation 2006; 113 (21): f83–4.
8. Philipp T et al. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther 2007; 29 (4): 563–80.
9. Smith TR et al. Amlodipine and valsartan combined and as monotherapy in stage 2, elderly, and black hypertensive patients: subgroup analyses of 2 randomized, placebo-controlled studies. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007; 9: 355–64.
10. Poldermans D et al. Tolerability and blood pressure-lowering efficacy of the combination of amlodipine plus valsartan compared with lisinopril plus hydrochlorothiazide in adult patients with stage 2 hypertension. Clin Ther 2007; 29: 279–89.
11. Allemann Y et al. A randomized, double-blind, multicenter study to evaluate the efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in hypertensive patients uncontrolled on previous monotherapy: The EX-FAST Study. J Clin Hypertens 2008; 10 (3): 185–94.
12. Trenkwalder P et al. Combination of amlodipine 10 mg and valsartan 160 mg lowers blood pressure in patients with hypertension not controlled by an ACE inhibitor/CCB combination Blood Pressure. 2008; 17 (Suppl. 2): 13–21.
13. Braun N et al. Efficacy and safety of the single pill combination of amlodipine 10mg plus valsartan 160 mg in hypertensive patients not controlled by amlodipine 10mg plus olmesartan 20 mg in free combination. Current Medical Research and Opinion, 2009; 25 (2): 421–30.
14. Недогода С.В. и др. Возможности препарата Эксфорж и его комбинации с флувастатином в улучшении сосудистой эластичности у пациентов с артериальной гипертензией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Cons Med 2009; 11 (5): 37–42.
15. Messerli FH. Vasodilatory edema: a common side effect of antihypertensive therapy. Curr Cardiol Rep 2002; 4 (6): 479–82.
16. Jamerson et al. Initial angiotensin-converting enzyme inhibitor/calcium channel blocker combination therapy achieves superior blood pressure control compared with calcium channel blocker monotherapy in patients with stage 2 hypertension Am J Hypertens 2004; 17: 495–501.
17. Schrader J et al. The combination of amlodipine?valsartan 5?160 mg produces less peripheral oedema than amlodipine 10 mg in hypertensive patients not adequately controlled with amlodipine 5 mg. Int J Clin Pract 2009; 63 (2): 217–25.
18. Fogari R et al. Effect of valsartan addition to amlodipine on ankle oedema and subcutaneous tissue pressure in hypertensive patients. J Hum Hypertens 2007; 21: 220–4.
19. Jamerson K et al. Benazepril plus Amlodipine or hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417–28.
20. Weber MA et al. Baseline characteristics in the Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: A hypertensive population at high cardiovascular risk. Blood Pressure 2007; 16: 13–9.
21. Sawada T et al. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. Eur Heart J 2009; 30 (20): 2461–9.
22. Dahlof B et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366 (9489): 895–906.
Количество просмотров: 911
Предыдущая статьяАнтигипертензивная терапия во вторичной профилактике инсульта и постинсультной деменции
Следующая статьяВопросы эффективности и безопасности терапии артериальной гипертонии. Диуретики и β-адреноблокаторы: за и против

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир