Кардиопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II: фокус на лозартан №02 2010

Кардиология Системные гипертензии - Кардиопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II: фокус на лозартан

Номера страниц в выпуске:43-47
Для цитированияСкрыть список
Т.Е.Морозова, Т.Б.Андрущишина . Кардиопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II: фокус на лозартан. Системные гипертензии. 2010; 02: 43-47
Резюме
Важной концепцией антигипертензивной терапии является органопротекция, которая предполагает  защиту органов-мишеней от повреждений и восстановление уже имеющихся в них структурных и функциональных изменений. Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) как следствие негативного воздействия на сердце повышенного АД является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Гипертрофическое ремоделирование приводит к нарушению  функциональных свойств миокарда и коронарного кровообращения, к повышению риска желудочковых аритмий. Результаты метаанализа  80 двойных слепых клинических исследований показали, что наибольшая степень снижения индекса массы миокарда ЛЖ  (на 13%) была отмечена  у больных, получавших терапию блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БРА). БРА лозартан, помимо непосредственного снижения АД, обладает рядом важных дополнительных свойств. В частности, при его долгосрочном приеме уменьшается степень ГМЛЖ, снижается риск развития фибрилляции предсердий, уменьшается степень сосудистого ремоделирования и выраженность эндотелиальной дисфункции. Помимо того, он обладает и другими специфическими свойствами, такими как наличие урикозурического эффекта, позитивное влияние на эректильную дисфункцию, противовоспалительные и антиагрегантные свойства, ослабление окисления липопротеинов низкой плотности и улучшение когнитивных функций. Одним из генериков лозартана, зарекомендовавших себя эффективным антигипертензивным препаратом с хорошим профилем безопасности, является препарат Лориста.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, кардиопротекция, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, лозартан.


Cardioprotective properties of angiotensin II receptor blockers: focus on losartan
T.E. Morozova, T.B. Andrushchishina
Department of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty for Postgraduate Education of Physicians,
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Summary
The important concept of antihypertensive therapy is organ protection that is to keep target organs from damages and to resolve their existing structural and functional changes. Left ventricular (LV) hypertrophy (LVH) resulting from the negative impact of elevated blood pressure (BP) on the heart is an independent cardiovascular risk factor. Hypertrophic remodeling leads to impairment of myocardial functional properties and coronary circulation and to a higher risk of ventricular arrhythmias. Meta-analysis of 80 double-blind clinical studies showed that the highest reduction in LV myocardial mass index (by 13%) was observed in patients treated with angiotensin receptor blockers (ARB). In addition to its direct BP reduction, the ARB losartan has a number of additional beneficial properties. Specifically, its long-term use reduces the degree of LVH, the risk of atrial fibrillation, and the degree of vascular remodeling and endothelial dysfunction. Furthermore, the drug has also other specific properties, such as a uricosuric effect, a positive action on erectile dysfunction, anti-inflammatory and antiaggregatory properties, reduction of low-density lipoprotein oxidation, and improvement of cognitive functions. Lorista is one of the losartan generics that have proven to be an effective antihypertensive agent with a good safety profile.
Keywords: arterial hypertension, cardioprotection, angiotensin II receptor blockers, losartan

Сведения об авторах:
Морозова Татьяна Евгеньевна – зав. кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова
Андрущишина Татьяна Борисовна – канд. мед. наук, доц. кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова
В современных рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ) основная цель лечения определена как достижение максимального снижения долгосрочного риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Достичь этой цели можно как за счет снижения повышенного артериального давления (АД), так и путем коррекции факторов, влияющих на прогноз. У всех пациентов с АГ следует снижать АД по меньшей мере до уровня 140/90 мм рт. ст. и ниже при хорошей переносимости [1, 2].
В настоящее время важной концепцией антигипертензивной терапии является органопротекция, которая предполагает, с одной стороны, защиту органов-мишеней от повреждений, с другой – восстановление уже имеющихся в них структурных и функциональных изменений.
Если говорить о сердце как органе-мишени, то последствиями негативного воздействия на него повышенного АД являются гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), развитие фиброза, разные варианты ремоделирования, апоптоз, что в итоге повышает риск развития ССО.
На ранних стадиях артериальной гипертонии развитие гипертрофии миокарда является результатом структурной адаптации ЛЖ к повышенной нагрузке давлением. По результатам Фрамингемского исследования эхокардиографические признаки ГМЛЖ отмечены у 5–49% женщин и у 8–33% мужчин в возрасте от 30 до 70 лет. Степень ГМЛЖ определяют такие факторы, как наследственные и конституциональные факторы (пол, возраст), так и факторы питания (избыточная масса тела, чувствительность к соли), а также состояние симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [3–6]. Результаты многочисленных клинических исследований показали, что ГМЛЖ является независимым фактором риска развития ССО, таких как стенокардия напряжения, аритмия, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность.
ГМЛЖ приводит к нарушению функциональных свойств миокарда, причем в первую очередь нарушается его диастолическое наполнение, а затем и систолическая функция. При ГМЛЖ нарушается коронарное кровообращение, что проявляется снижением коронарного резерва и недостаточной перфузией субэндокардиальных слоев миокарда. При наличии ГМЛЖ частота желудочковых аритмий также повышается.
Риск развития коронарной недостаточности, желудочковых нарушений ритма сердца при увеличении массы миокарда ЛЖ на 50% возрастает по меньшей мере в 2 раза [4, 7, 8].
Отмечено, что в группе с выраженной ГМЛЖ риск сердечной недостаточности увеличивается в 5 раз. У 30–40% больных с признаками сердечной недостаточности отмечается нормальное состояние систолической функции, так как на ранних стадиях гипертрофического ремоделирования возникают прежде всего нарушения диастолического наполнения ЛЖ и признаки диастолической дисфункции. Таким образом, у больных АГ диастолическая дисфункция является самостоятельным фактором развития сердечной недостаточности.
Говоря о кардиопротективных свойствах лекарственных средств (ЛС), мы в первую очередь оцениваем их влияние на ГМЛЖ.
Ретроспективный анализ клинических исследований показал, что антигипертензивная терапия, уменьшающая ГМЛЖ, позволяет добиться снижения риска ССО [9, 10].
К чему приведет снижение массы миокарда ЛЖ в результате приема антигипертензивных ЛС? В настоящее время доказано, что регресс ГМЛЖ сопровождается улучшением систолической функции, уменьшением миокардиального фиброза и улучшением диастолической функции ЛЖ, увеличением коронарного резерва, нормализацией локальной нервной системы (НС) и уменьшением аритмий, что в конечном счете может снизить риск ССО и улучшить прогноз (рис. 1). Поэтому, говоря о «кардиопротективности» применительно к антигипертензивным ЛС, мы предполагаем не только способность ЛС уменьшать ГМЛЖ, но и их способность влиять на жесткие конечные точки, такие как сердечно-сосудистая смертность и другие показатели сердечно-сосудистого риска.
Поскольку пусковым фактором развития ГМЛЖ является повышенное АД, следует предположить, что любой антигипертензивный препарат способен вызывать регресс ГМЛЖ.
В настоящее время вопрос о влиянии различных антигипертензивных ЛС на процессы гипертрофического ремоделирования миокарда ЛЖ остается в центре внимания. В 1990-е годы был опубликован ряд обзоров клинических исследований, сравнивавших эффективность разных групп антигипертензивных препаратов на степень регресса ГМЛЖ. Авторы четырех наиболее крупных метаанализов, в которых проводилось сравнение разных групп препаратов по способности вызывать регресс ГМЛЖ, пришли к согласованному заключению: наиболее эффективно уменьшают ГМЛЖ препараты, снижающие активность РААС на 11,8–15% от исходного уровня [11–14].
В работе Klingbeil и соавт. (метаанализ 80 двойных слепых клинических исследований) также показано, что наибольшая степень снижения индекса массы миокарда ЛЖ на 13% отмечена у больных, получавших терапию блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БРА), на 11% – антагонистами кальция (АК) пролонгированного действия, на 10% – ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), на 8% – диуретиками, на 6% – бета-адреноблокаторами (БАБ; рис. 2). Таким образом, лидирующие позиции в этом списке также занимают блокаторы ренин-ангиотензиновой системы – БРА, что свидетельствует о высокой роли активации ангиотензиновых рецепторов 1-го типа в развитии ГМЛЖ [15].

Блокаторы рецепторов ангиотензина
БРА – новая группа антигипертензивных препаратов, которая была внедрена в клиническую практику в конце прошлого столетия. Первым представителем БРА был саралазина ацетат – неселективный препарат, не получивший широкого клинического применения из-за короткого периода действия в организме и необходимости внутривенного введения. В 1988 г. был синтезирован лозартан (активный метаболит – ЕХР3174) – первый представитель данного класса, эффективный при приеме внутрь [16]. К настоящему времени практически все имеющиеся сартаны зарегистрированы в нашей стране (табл. 1).

Общая характеристика БРА
В настоящее время наиболее изучены функции 3 типов рецепторов ангиотензина II (АТII), каждый из которых регулирует в клетках разнонаправленные процессы. АТ1-рецепторы расположены в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников. Через воздействие на АТ1-рецепторы реализуются негативные эффекты АТII, такие как вазоконстрикция, пролиферация клеток, увеличение выработки альдостерона и катехоламинов, задержка натрия и воды, увеличение синтеза эндотелина 1. БРА образуют с АТ1-рецепторами прочную связь с последующей медленной диссоциацией, что предупреждает развитие или ослабляет эффекты АТII, угнетает активность РААС. Стимуляция АТ2-рецепторов ведет, наоборот, к вазодилатации, антипролиферации клеток, увеличению выработки оксида азота и натрийурезу. С воздействием на АТ4-рецепторы связывают ингибирование активатора плазминогена 1.
Валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан являются активными ЛС: кандесартан становится активным лишь после ряда метаболических превращений в печени. У лозартана есть активный метаболит ЕХР3174, который обладает более сильным и продолжительным действием [17–18]. БРА способны проникать через гематоэнцефалический барьер и блокировать пресинаптические АТ1-рецепторы в симпатической нервной системе, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель. Церебропротективное действие БРА, по-видимому, связано с косвенным усилением стимуляции АТ2-рецепторов АТII, уровень которого в условиях блокады АТ1-рецепторов повышается. В экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что сартаны (в большей степени лозартан) обладают важным свойством снижать реабсорбцию уратов в проксимальных канальцах почек. Известно, что гиперурикемия – частый симптом, встречающийся у 25% больных АГ. Причем вторичная гиперурикемия и обострение подагры могут появляться на фоне приема диуретиков. Кроме того, у 30% больных подагрой отмечается АГ. J.Puig и соавт. в двойном слепом исследовании у больных АГ отметили достоверное увеличение экскреции мочевой кислоты на фоне приема в течение 4 нед лозартана по сравнению с эпросартаном [19] и ирбесартаном [20].

Антигипертензивная эффективность БРА
Первоначально БРА были разработаны как препараты для лечения больных c АГ. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что БРА обладают сравнимо одинаковой антигипертензивной эффективностью, которая в среднем составляет 56–70% при монотерапии и увеличивается до 80–85% при их комбинации с другими антигипертензивными препаратами, чаще с диуретиками (гидрохлоротиазид, индапамид). Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие БРА. Также потенцируют антигипертензивный эффект БРА АК. К настоящему времени в арсенале врача есть препараты с фиксированной комбинацией данных эффективных сочетаний: БРА + диуретик, например Лориста Н (50 мг лозартана + 12,5 мг гидрохлоротиазида) и Лориста НД (100 мг лозартана + 25 мг гидрохлоротиазида) и АРА II + АК. Как показали результаты длительных клинических исследований у больных c АГ, по антигипертензивной эффективности БРА не уступают другим антигипертензивным препаратам, таким как тиазидные диуретики, БАБ, АК, ИАПФ.
Все БРА при приеме 1 раз в сутки равномерно снижают АД на протяжении 24 ч, что подтверждается результатами суточного мониторирования АД.

Органопротективные свойства БРА
В последние годы стали широко доступны результаты крупных многоцентровых клинических исследований, посвященных изучению разных аспектов кардио-, нефро- и ангиопротекции антигипертензивных ЛС. В частности, доказаны дополнительные преимущества БРА у больных c АГ, заключающиеся в уменьшении ГМЛЖ, улучшении диастолической функции, уменьшении желудочковых аритмий, снижении микроальбуминурии.
При длительном применении БРА вызывают обратное развитие ГМЛЖ у больных c АГ, увеличивают почечный кровоток, не оказывая существенного влияния на скорость клубочковой фильтрации. Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных АГ при диабетической нефропатии, не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина.
К настоящему времени накоплена достаточно большая доказательная база относительно БРА, включающая десятки крупномасштабных исследований по изучению их преимуществ по сравнению с другими антигипертензивными препаратами, в частности ИАПФ. Их эффекты изучены в долгосрочных исследованиях у больных с разными сердечно-сосудистыми заболеваниями, что позволило расширить и уточнить показания для применения БРА. Так, доказана эффективность БРА в отношении снижения сердечно-сосудистого риска и улучшения прогноза жизни у больных АГ с разными сопутствующими состояниями: ELITE (пожилые больные с хронической сердечной недостаточностью – ХСН) [21], RENAAL (больные АГ в сочетании с сахарным диабетом – СД) [22], VALUE (АГ на фоне высокого сердечно-сосудистого риска) [23], CHARM [24] и VALIANT (ХСН) [25] и др.
Из БРА в последние годы широкое распространение в клинической практике получил лозартан. Его эффективность доказана у больных АГ с разными факторами риска и субклиническим поражением органов-мишеней, такими как пожилой возраст, ГМЛЖ, ХСН, постинфарктный кардиосклероз, диабетическая и недиабетическая нефропатия [21, 22, 26–31].
Одним из наиболее крупных и известных многоцентровых рандомизированных исследований прошлого столетия, направленных на многостороннее изучение эффективности антигипертензивных средств, следует признать LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertention study) – контролируемое двойное слепое исследование в параллельных группах у пациентов с АГ и ГМЛЖ по амплитудным критериям электрокардиограммы (ЭКГ), принимающих лозартан в сравнении с атенололом. Его особенностями стали не только большое количество пациентов (9133 человека), но и параметров, анализируемых у больных: несколько конечных точек, электрокардиографические и эхокардиографические критерии и др. [26, 27]. Больные были разделены на группы лечения лозартаном или атенололом. В случае недостаточного контроля АД к терапии добавляли гидрохлоротиазид. Длительность лечения в среднем составила 4,8 года. Между группами не было различий по исходным показателям АД и степени его снижения на фоне активного лечения. В группе лозартана отмечено более выраженное снижение количественных признаков ГМЛЖ, чем в группе атенолола. Риск развития ССО был на 13% меньше в группе лозартана (23,8 событий на 1000 больных в год), чем в группе атенолола (27,9 событий на 1000 больных в год). Смертность от ССО в группе лозартана была недостоверно ниже.

В этом и ряде других исследований убедительно показано, что лозартан, помимо непосредственного снижения АД, обладает рядом важных дополнительных свойств. В частности, при его долгосрочном приеме уменьшается степень ГМЛЖ, сокращаются размеры левого предсердия, снижается риск развития фибрилляции предсердий, уменьшается степень сосудистого ремоделирования и выраженность эндотелиальной дисфункции. Помимо того, молекула лозартана обладает и другими специфическими свойствами, которые играют важную роль для пациента с АГ: это наличие урикозурического эффекта, позитивное влияние на эректильную дисфункцию, противовоспалительные и антиагрегантные свойства, ослабление окисления липопротеинов низкой плотности и улучшение когнитивных функций.
В последние годы отмечается расширение фармацевтического рынка сартанов прежде всего за счет появления генериков, подтвердивших свою антигипертензивную эффективность и безопасность в клинических исследованиях. Опубликованы результаты международного (Словения и Чехия) многоцентрового открытого контролируемого 14-недельного исследования в непараллельных группах с использованием препаратов Лориста, Лориста Н и Лориста HD, в которое были включены 327 больных (135 мужчин и 192 женщины) c мягкой и умеренной АГ [32].
Все препараты статистически значимо (p<0,001) снижали систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) АД в среднем на 26 (16%) и 14,2 (14,4%) мм рт. ст. соответственно. В целом к концу исследования у 88,8% пациентов уровень АД составил 140/90 мм рт. ст. и ниже («очень хороший» эффект); у 6,2% отмечено снижение САД не менее чем на 10 мм рт. ст., а ДАД – не менее чем на 5 мм рт. ст. («хороший» эффект); у 2,8% пациентов отмечено либо снижение САД на 10 мм рт. ст. и более, либо снижение ДАД на 5 мм рт. ст. и более («удовлетворительный» эффект); у 2,2% пациентов САД снизилось менее чем на 10 мм рт. ст., а ДАД – менее чем на 5 мм рт. ст. («неудовлетворительный» эффект).
Проведена оценка показателей качества жизни: к концу исследования 76,1% пациентов отметили улучшение самочувствия по сравнению с предшествующей антигипертензивной терапией.
Таким образом, лозартан (Лориста) зарекомендовал себя как эффективный антигипертензивный препарат с хорошим профилем безопасности (частота побочных эффектов составила менее 1%). Преимуществом Лористы перед другими сартанами является также большой спектр дозировок: препарат выпускается в дозировках по 12,5, 25, 50 и 100 мг лозартана и в виде двух фиксированных форм – Лориста Н (50 мг лозартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида) и Лориста НД (100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида). Также у Лористы есть дозировка 100 мг, которая обеспечивает более оптимальный контроль АД и более выраженную органопротекцию, чем 50 мг лозартана (в исследовании LIFE 50% пациентов получали именно эту дозировку).

Заключение
Таким образом, в настоящее время при выборе рациональной фармакотерапии артериальной гипертонии врач должен ставить своей целью не только в необходимой степени снизить АД, но и учитывать органопротективные свойства ЛС и их способность снижать сердечно-сосудистый риск и предотвращать ССО.
Результаты завершившихся в последние годы крупномасштабных клинических исследований показали, что БРА отвечают современным требованиям к антигипертензивным средствам и являются эффективными и безопасными для лечения больных АГ с разными факторами риска и субклиническим поражением органов-мишеней (ГМЛЖ, метаболический синдром, СД, нарушения функции почек).
Список исп. литературыСкрыть список
1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр). М., 2008.
2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2007; 28: 1462–536.
3. Kannel WB. Left Ventricular Hypertrophy and Mortality – results from the Framingham Study. Cardiology 1992; 81: 291–8.
4. Levy D, Garrison RJ, Savage DD et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990; 322: 1561–6.
5. Schillaci G, Verdecchia P et al Continuous Relation Between Left Ventricular Mass and Cardiovascular Risk in Essential Hypertension Hypertension. 2000; 35: 580–6.
6. Vasan RS, Larson MG, Levy D et al. Distribution and categorization of echocardiographic measurements in relation to reference limits: the Framingham Heart Study: formulation of a height- and sex-specific classification and its prospective validation. Circulation 1997; 96: 1863–73.
7. Потешкина Н.Г, Джанашия П.Х. Структурно-функциональное ремоделирование миокарда и прогнозирование аритмий у больных артериальной гипертонией. Артер. гипертен. 2005; 11 (4).
8. Hennersdorf MG, Strauer BE. Arterial hypertension and cardiac arrhythmias. J Hypertens 2001; 19: 167–77.
9. Devereux RB et al. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension. JAMA 2004; 292: 2350–6.
10. Verdecchia P et al. Change in cardiovascular risk by reduction of left ventricular mass in hypertension: meta-analysis. Am J Hypertens 2003; 16: 895–9.
11. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta-analysis of 109 treatment studies. JAMA 1996; 275: 1507–13.
12. Jennings G, Wong J. Regression of Left ventricular hypertrophy in hypertension: changing patterns with successive meta-analysis. J Hypertens Suppl 1998; 16: S29–S34.
13. Schmieder RE; Schlaich MP et al. Update on reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension (a meta-analysis of all randomized double-blind studies until December 1996). Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association. European Renal Association 1998; 13 (3): 564–9.
14. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of randomized double–blind studies. JAMA 1996; 275: 1507–13.
15. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003; 115: 41–6.
16. Haralambos P. Gavras, Salernob CM. The angiotensin II Type 1 receptor blocker losartan in clinical practice: a review. Clin Ther 1996; 18 (6): 1058–67.
17. Israili ZH. Clinical pharmacokinetics of angiotensin II (AT1) receptor blockers in hypertension. J Hum Hypertens 2000; 14 (Suppl. 1): S73–86.
18. Oparil S. Newly emerging pharmacologic differences in angiotensin II receptor blockers. Am J Hypertens 2000; 13 (1 Pt 2): 18S–24S.
19. Puig JG et al. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertension. J Hypertension 1999; 17: 1033–9.
20. Wurzner C et al. Comparative effects of losartan and ibresartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout. J Hypertension 2001; 19: 1855–60.
21. Pitt B et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997; 349: 747–52.
22. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D et al. The losartan renal protection study – rationale, study design and baseline characteristics of RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan). N Engl J Med 2001; 345: 861–9.
23. Julius S, Kjeldsen SE et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE. Lancet 2004; 363: 2022–31.
24. McMurray JJV, Stergren О et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial Lancet 2003; 362: 767–71.
25. Pfeffer MA, McMurray JJ et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both N Engl J Med 2003; 349: 1893–906.
26. Dahlof B, Devereux R et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
27. Devereux RB, Dahlof B. Potential mechanisms of stroke benefit favoring losartan in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) study. Curr Med Res Opin 2007; 23 (2): 443–57.
28. Dahlof B, Lindholm LH et al. results of the losartan versus amlodipine (LOA) study on drug tolerability and psychological general well-being J Hypertens 1997; 15: 1327–35.
29. Dickstein K, Kjekshus J. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet 2002; 360: 752–60.
30. Nakao N, Yoshimura A, Morita H et al. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet. 2003; 361 (9352): 117–24.
31. Saracho R, Martin-Malo A et al. Evaluation of Losartan in Hemodialysis (ELHE) study. Kidney Int 1998; 54 (Suppl. 68): S125–9.
32. Rok Accetto, Breda Barbic¤-Z¤agar. SkutecznoscЂЂ hipotensyjna losartanu oraz skojarzenia losartanu z hydrochlorotiazydem u pacjentoЂw z l~agodnym lub umiarkowanym nadcisЂnieniem te\'tniczym. Kardiologia po Dyplomie, 2008.
Количество просмотров: 854
Предыдущая статьяВсе ли сартаны одинаковы? Фокус на кандесартан
Следующая статьяОптимизация антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией высокого риска: новая российская программа СТРАТЕГИЯ А. (Российская многоцентровая программа по оценке эффективности нолипрела а форте у пациентов с артериальной гипертонией высоког

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир