Комбинированная терапия у пациентов с артериальной гипертонией №02 2010

Кардиология Системные гипертензии - Комбинированная терапия у пациентов с артериальной гипертонией

Номера страниц в выпуске:6-10
Для цитированияСкрыть список
И.Е.Чазова, Л.Г.Ратова ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс, Москва. Комбинированная терапия у пациентов с артериальной гипертонией. Системные гипертензии. 2010; 02: 6-10
Резюме
Как новые, так и старые данные доказывают, что комбинированная терапия у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) является наиболее эффективной стратегией снижения артериального давления (АД). Большинству пациентов для контроля АД требуется комбинация минимум двух препаратов. Она имеет дополнительные преимущества в начале лечения, особенно у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, у которых необходимо более быстрое достижение целевого АД. При возможности следует отдавать предпочтение фиксированным (в одной таблетке) комбинациям, так как упрощение лечения ведет к повышению приверженности к нему. В клинических исследованиях благоприятный эффект на прогноз был доказан в основном для комбинаций ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина 1-го типа (БРА) или антагонистов кальция (АК) с диуретиками, а в более поздних исследованиях – для комбинации ИАПФ или БРА с АК. Эти комбинации следует рассматривать как первоочередные у пациентов с АГ. У 15–20% больных АГ контроль АД не может быть достигнут при использовании двух препаратов. При назначении трехкомпонентной комбинации наиболее рациональным подходом является комбинация ИАПФ или БРА, диуретика и АК в эффективных дозах.
Ключевые слова: артериальная гипертония, комбинированная терапия.

The combination therapy in patients with arterial hypertension
I.E.Chazova, L.G.Ratova
FSI Russian cardiology scientific and production complex, Moscow
Resume
New and old evidence strongly supports combination treatment as the most effective strategy to control blood pressure (BP). Effective BP control can only be achieved by combination of at least two antihypertensive drugs and offer advantages also for treatment initiation, particularly in patients at high cardiovascular risk in which early BP control may be desirable. Whenever possible, use of fixed dose (or single pill) combinations should be preferred, because simplification of treatment carries advantages for compliance to treatment. However, trial evidence of outcome reduction has been obtained particularly for the combination of ACE inhibitor (ACEI) or an angiotensin receptor antagonist (ARA) or a calcium antagonist (CA) with diuretic. In recent large-scale trials for the ACEI or ARA with CA combination to be rational and effective. These combinations can thus be recommended for priority use in patients with arterial hypertension. In 15–20% of hypertensive patients, BP control cannot be achieved by a two-drug combination. When three drugs are required, the most rational combination appears to be a blocker of the ACEI or ARA, a calcium antagonist, and a diuretic at effective doses.
Keywords: arterial hypertension, combination therapy.

Сведения об авторах:
Чазова Ирина Евгеньевна – д-р мед. наук, проф., руководитель отдела системных гипертензий ИКК им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития
Людмила Геннадиевна Ратова – канд. мед. наук, сотр. отдела системных гипертензий ИКК им. А.Л.Мясникова
Значительное количество завершившихся рандомизированных исследований по антигипертензивной терапии и их метаанализов доказало, что основные классы антигипертензивных препаратов (АГП) – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина 1-го типа (БРА), тиазидные диуретики (ТД), β-адреноблокаторы (β-АБ) и антагонисты кальция (АК) – не различаются по своей способности снижать артериальное давление (АД) и риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Все основные классы АГП подходят для начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии, могут быть назначены как в виде монотерапии, так и в рациональных комбинациях друг с другом. В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии могут использоваться β-АБ, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина.
Для всех основных классов АГП имеются доказательства положительного влияния на состояние органов-мишеней и снижение риска ССО. Данные об эффективности использования дополнительных классов АГП более ограничены. β-АБ и агонисты имидазолиновых рецепторов способны эффективно снижать АД [1]. Однако в единственном исследовании с β-АБ ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) лечение доксазозином было досрочно прервано. После промежуточного анализа результатов независимый комитет рекомендовал прекратить лечение доксазозином в связи с большей частотой развития мозгового инсульта (МИ), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и суммарного количества эпизодов, связанных с ССО, в группе доксазозина по сравнению с другими группами [2]. Достоверных различий по частоте развития смертельной ишемической болезни сердца (ИБС) и несмертельного инфаркта миокарда (ИМ) между пациентами, получающими хлорталидон, лизиноприл и амлодипин, не выявлено. Исследований с жесткими конечными точками, оценивающими ССО и смертность от них с участием агонистов имидазолиновых рецепторов, нет и не проводится. Прямой ингибитор ренина алискирен [3] снижает АД у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) при назначении как в виде монотерапии, так и в комбинации с ТД [4–6]. Однако исследования, оценивающие влияние алискирена на жесткие конечные точки, еще не закончены. Поэтому не следует назначать препараты из дополнительных классов АГП в виде монотерапии, так как в настоящее время отсутствует доказательная база об их способности снижать риск ССО и смерти от них.
Выделение препаратов определенного класса, которые следует применять первыми при лечении артериальной гипертензии, всегда было предметом дискуссии. Ранжирование было впервые проведено в JNC 1 [7] и в докладе ВОЗ 1978 г. [8] и было связано с тем, что имевшиеся тогда в арсенале немногочисленные препараты существенно различались по переносимости и некоторые из них могли быть назначены лишь в комбинации. С появлением всех основных классов АГП их ранжирование продолжалось еще некоторое время из-за необходимости получения достаточных доказательств влияния на прогноз для новых препаратов [9]. Российские рекомендации по диагностике и лечению АГ (РМОАГ) сумели избежать ошибки ранжирования АГП в отношении очередности использования. Мы соглашаемся с тем, что 1) основная выгода от лечения АГ состоит в снижении АД, 2) влияние разных препаратов на ССО сопоставимо либо различается незначительно, 3) вероятность того или иного ССО у конкретного пациента предсказать невозможно и 4) все классы АГП имеют свои «за» и «против». Очевидно, что любое ранжирование препаратов для стандартного лечения АГ не только бессмысленно, но и может вводить в заблуждение. В рекомендациях РМОАГ и ВНОК 2008 г. вместо общего ранжирования препаратов представлена таблица по преимущественному выбору классов АГП в особых клинических ситуациях на основании той концепции, что разные классы препаратов, а иногда и отдельные препараты могут обладать свойствами, которые делают их более подходящими в конкретном случае [10].
В настоящее время все больше данных накапливается в пользу того, что большинству пациентов для контроля АД требуется комбинация минимум двух АГП, так как независимо от используемого класса препаратов монотерапия эффективна лишь у незначительной доли пациентов с АГ. У 15–20% контроль АД не может быть достигнут при использовании двухкомпонентной комбинированной терапии. В настоящее время можно использовать две стратегии стартовой терапии АГ: монотерапию и низкодозовую комбинированную терапию с последующим увеличением количества и/или доз лекарственного средства при необходимости (см. рисунок). Монотерапия на старте лечения может быть выбрана для пациентов с низким или средним риском. Она базируется на поиске оптимального для больного препарата; переход на комбинированную терапию целесообразен только при отсутствии эффекта последней. Комбинация двух препаратов в низких дозах должна быть назначена больным с высоким или очень высоким риском ССО (см. рисунок) [10].
Каждый из этих подходов имеет свои преимущества и недостатки. Преимущество низкодозовой монотерапии заключается в том, что в случае удачного подбора лекарственного препарата больной не будет принимать еще один. Однако стратегия монотерапии требует от врача кропотливого поиска оптимального для больного антигипертензивного средства с частой сменой лекарственных препаратов и их дозировок, что лишает врача и больного уверенности в успехе и в итоге ведет к снижению приверженности пациентов к лечению. Это особенно актуально для больных АГ 1-й и 2-й степени, большинство из которых не испытывают дискомфорта от повышения АД и не мотивированы к лечению. Определенные надежды в решении этого вопроса связывают с фармакогенетикой, с помощью которой в будущем, может быть, будет предоставлена возможность успешно выбирать наиболее подходящие препараты для конкретных пациентов с точки зрения их эффективности и пользы.
При комбинированной терапии в большинстве случаев назначение препаратов с разными механизмами действия позволяет, с одной стороны, добиться целевого АД, а с другой – минимизировать количество побочных эффектов. Комбинированная терапия позволяет также подавить контррегуляторные механизмы повышения АД, что особенно нужно у пациентов с высоким риском, для которых желательно быстрое достижение целевого АД. При малейшей возможности следует отдавать предпочтение фиксированным (в одной таблетке) комбинациям, так как упрощение лечения ведет к повышению приверженности к нему. Недостатком комбинированной терапии служит то, что иногда больным приходится принимать лекарственный препарат, в котором нет необходимости. Пациентам с АД ≥160/100 мм рт. ст., имеющим высокий и очень высокий риск ССО, полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения.
При лечении АГ часто используют комбинации из 2–3 и более АГП. Комбинированная терапия имеет много преимуществ: усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ, что увеличивает количество пациентов со стабильным снижением АД; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов, как за счет меньших доз комбинируемых АГП, так и взаимной нейтрализации этих эффектов; обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска и числа ССО [11–13]. Однако необходимо помнить, что комбинированная терапия – это прием как минимум 2 лекарственных препаратов, кратность назначения которых может быть разной. Следовательно, применение препаратов в виде комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям: препараты должны иметь взаимодополняющее действие, должно достигаться улучшение результата при их совместном применении, препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций.
Комбинации двух АГП делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные (табл. 1). Все преимущества комбинированной терапии присущи только рациональным комбинациям АГП. К ним относятся: ИАПФ + диуретик, БРА + диуретик, ИАПФ + АК, БРА + АК, дигидропиридиновый АК + β-АБ, АК + диуретик; β-АБ + диуретик (табл. 2). При выборе комбинации β-АБ с диуретиком необходимо использовать сочетание небиволола или бисопролола с гидрохлоротиазидом (ГХТ) в дозе не более 6,25 мг/сут или индапамидом и избегать назначения этой комбинации у больных с метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД). Основные показания к назначению рациональных комбинаций АГП представлены в табл. 2 и 3. Для комбинированной терапии АГ могут использоваться как нефиксированные, так и фиксированные комбинации препаратов. Однако предпочтение должно отдаваться фиксированным комбинациям АГП, содержащим 2 препарата в одной таблетке. Отказаться от назначения фиксированной комбинации АГП можно только при абсолютной невозможности ее использования, так как фиксированная комбинация АГП:
– всегда будет рациональной;
– является наиболее эффективной стратегией достижения и поддержания целевого уровня АД;
– обеспечивает лучшее органопротективное действие и уменьшение риска ССО;
– позволяет сократить количество принимаемых таблеток, что существенно повышает приверженность пациентов лечению.
Комбинация ИАПФ–диуретик является самой часто назначаемой в РФ [14]. Одной из наиболее востребованных практикующими врачами фиксированных комбинаций ИАПФ с диуретиком в России является Ко-ренитек, сочетание оригинального ИАПФ эналаприла в дозе 20 мг и гидрохлортиазида (ГХТ) 12,5 мг. Особенностью препарата является оптимальная доза ИАПФ эналаприла, что делает Ко-ренитек полнодозовой фикированной комбинацией. С другой стороны, возможность деления лекарства позволяет использовать Ко-ренитек как низкодозовую комбинацию в дозе эналаприл 10 мг+ГХТ 6,25 мг, что удобно для практикующих врачей. С Ко-ренитеком проведены многочисленные зарубежные и отечественные исследования, доказавшие высокую эффективность, метаболическую нейтральность и независимые органопротективные свойства Ко-ренитека. Секцией АГ ВНОК была инициирована международная Программа КЛИП-АККОРД (КЛИническая Программа Антигипертензивной Комбинированной терапии Ко-Ренитеком 1 раз в день), в которой проводилась оценка эффективности и безопасности применения Ко-ренитека у больных АГ с высоким и очень высоким риском развития ССО в условиях реальной клинической практики [15]. В программе приняли участие 7796 пациентов с АГ из 28 городов (42 центра) нашей страны, Украины, Белоруси и Грузии – на сегодняшний день это наиболее масштабное исследование по оценке антигипертензивного препарата в России. На момент включения в программу абсолютное большинство пациентов (84%) уже получали лечение по поводу АГ, половина из них - комбинированную, что свидетельствует о недостаточной эффективности предшествующей антигипертензивной терапии. Через 3 мес терапии Ко-ренитеком целевой уровень АД (менее 140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 77% пациентов; достигнутая 1-я степень АГ регистрировалась лишь у 20%, и у 3% больных 2-я степень. На фоне приема Ко-ренитека ни у одного из пациентов уровень АД не соответствовал 3-й степени тяжести АГ. По итогам суточного мониторирования АД его целевой уровень на протяжении 24 ч был достигнут у 78% больных при приеме Ко-ренитека один раз в сутки. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 (n=1,263) уровень глюкозы в крови снизился с 7,7 до 6,4 ммоль\\л (p<0,0001). Выраженный антигипертензивный эффект Ко-ренитека в сочетании с отличной переносимостью и безопасностью лечения явились основанием для включения Ко-ренитека в Российские Рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома (II пересмотр, 2009 г.) в качестве рекомендованной фиксированной комбинации ИАПФ+диуретик для лечения пациентов с АГ и метаболическим синдромом [16]. Таким образом, достижение целевого уровня АД при применении Ко-ренитека способно значительно снизить риск развития основных сердечно-сосудистых событий и смерти от них, что является убедительным доказательством в пользу широкого назначения Ко-ренитека больным АГ в поликлинической практике.
Поскольку снижение количества таблеток, которые должны быть приняты в течение дня, существенно увеличивает приверженность к лечению, исходно низкую у пациентов с АГ, необходимо максимально часто использовать фиксированные в одной таблетке комбинации [17]. Назначение фиксированных комбинаций может следовать непосредственно за монотерапией, если для контроля АД необходим дополнительный препарат, или на старте лечения, когда высокий риск ССО диктует необходимость быстрого снижения АД. Такой подход в настоящее время обеспечивается большим количеством разных фиксированных комбинаций АГП.
К возможным комбинациям АГП относятся сочетание дигидропиридинового и недигидропиридинового АК, ИАПФ + β-АБ, БРА + β-АБ, ИАПФ + БРА, α-адреноблокатора с ИАПФ, БРА, АК, β-АБ, диуретиком. Применение этих комбинаций в виде двухкомпонентной АГП в настоящее время не является абсолютно рекомендованным, но и не запрещено. Сделать выбор в пользу такого сочетания лекарственных средств допустимо только при полной уверенности в невозможности использования рациональных комбинаций. На практике больным АГ, имеющим ИБС и/или ХСН, одновременно назначают ИАПФ и β-АБ. Однако, как правило, в таких ситуациях назначение β-АБ происходит, главным образом, из-за наличия ИБС или ХСН, т.е. по самостоятельному показанию. Комбинация ИАПФ с БРА не должна рутинно назначаться пациентам с АГ. Однако имеются сведения о большем антипротеинурическом действии такой комбинации по сравнению с лечением только ИАПФ или БРА у больных с нефропатией и протеинурией [17, 18]. Однако, несмотря на то что уменьшение протеинурии считается отражением нефропротекции (т.е. замедлением времени развития терминальной стадии поражения почек) [19], снижение протеинурии, особенно в рамках краткосрочных исследований, не должно рассматриваться как неоспоримый эквивалент сохранения функции почек и профилактики сердечно-сосудистых катастроф. Кроме того, широкоцитируемые преимущества двойной комбинации у пациентов с ХСН также должны рассматриваться с осторожностью, поскольку преимущества были доказаны не во всех исследованиях или были очень малы или наблюдались только при суммировании показателей смертности с данными о частоте госпитализаций [20–22].
К комбинациям нерациональным, при использовании которых не происходит потенцирования антигипертензивного эффекта препаратов и/или усиливаются побочные эффекты при их совместном применении, относятся сочетания разных лекарственных средств, относящихся к одному классу АГП, β-АБ + недигидропиридиновый АК, ИАПФ + калийсберегающий диуретик, β-АБ + препарат центрального действия.
Вопрос комбинирования трех АГП и более еще недостаточно изучен, поскольку нет результатов рандомизированных контролируемых клинических исследований, изучавших тройную комбинацию АГП. Таким образом, АГП в данных комбинациях объединены вместе на теоретической основе. Однако у многих пациентов, в том числе у больных с рефрактерной АГ, только с помощью 3-х и более компонентной антигипертензивной терапии можно достичь целевого уровня АД [23]. К рекомендуемым комбинациям трех АГП относятся: ИАПФ + дигидропиридиновый АК + β-АБ, БРА + дигидропиридиновый АК + β-АБ, ИАПФ + АК + диуретик, БРА + АК + диуретик, ИАПФ + диуретик + β-АБ, БРА + диуретик + β-АБ, дигидропиридиновый АК + диуретик + β-АБ.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Van Zwieten PA. Centrally acting antihypertensive drugs. In: Mancia G et al. (ed). Manual of Hypertension. London: Churchill Livingston; 2002: 401–10.
2. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlortalidone. JAMA 2000; 283: 1967–75.
3. Nguyen G. Renin/prorenin receptors. Kidney Int 2006; 69: 1503–06.
4. Villamil A, Chrysant SG, Calhoun D et al. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorothiazide. J Hypertens 2007; 25: 217–26.
5. O\'Brien E, Barton J, Nussberger J et al. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker. Hypertension 2007; 49: 276–84.
6. Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL et al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients. Circulation 2005; 111: 1012–18.
7. Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. A cooperative study. JAMA 1977; 237: 255–61.
8. Arterial hypertension. Report of a WHO expert committee. World Health Organ Tech Rep Ser 1978; 628: 7–56.
9. Mancia G, Zanchetti A. Choice of antihypertensive drugs in the European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines: specific indications rather than ranking for general usage. J Hypertens 2008; 26: 164–8.
10. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации. Кардиоваск. тер. и проф. Прил. 2. 2008; 7 (6).
11. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755-62.
12. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., исследователи «КЛИП-АККОРД». КЛИП-АККОРД: 4 года и 7796 пациентов – возможности полнодозовой комбинированной терапии артериальной гипертонии. Системн. гипертензии 2008; 1: 4–9.
13. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Колос И.П. Первые результаты Российской программы СТРАТЕГИЯ у пациентов с артериальной гипертензией: оценка эффективности Нолипрела при недостаточном контроле артериального давления. Cons Med 2007; 9 (5): 5–10.
14. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Штейнберг Л.Л. и др. Результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР III. Систем. гипертенз. 2010; 1: 8–15.
15. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии (итоги международной программы КЛИП-АККОРД). Тер. архив. 2009; 81 (5): 60–3.
16. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, Прил. 2, 2009; 6.
17. Ferrari P, Marti HP, Pfister M, Frey FJ. Additive antiproteinuric effect of combined ACE inhibition and angiotensin II receptor blockade. J Hypertens 2002; 20: 125–30.
18. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med 2008; 148: 30–48.
19. Eijkelkamp WB, Zhang Z, Remuzzi G et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1540–46.
20. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ. Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893–96.
21. Cohn JN, Tognoni G, Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667–75.
22. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: 767–71.
23. Чазова И.Е., Беленков Ю.Н., Ратова Л.Г. и др. От идеи к клинической практике. Первые результаты российского национального исследования оптимального снижения артериального давления (РОСА). Системн. гипертенз. 2004; 2: 18–23.
Количество просмотров: 655
Следующая статьяРоль фракталкина в патогенезе идиопатической легочной гипертензии

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир