Прямой ингибитор ренина алискирен: новые горизонты нефропротекции №02 2010

Кардиология Системные гипертензии - Прямой ингибитор ренина алискирен: новые горизонты нефропротекции

Номера страниц в выпуске:71-80
Для цитированияСкрыть список
С.В.Виллевальде, Е.А.Троицкая, Ж.Д.Кобалава . Прямой ингибитор ренина алискирен: новые горизонты нефропротекции. Системные гипертензии. 2010; 02: 71-80
Резюме
Актуальность использования нефропротективных стратегий обусловлена возрастающей распространенностью хронической болезни почек у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом, возможностью замедления прогрессирования нефропатии при ее своевременном выявлении. Механизм действия прямого ингибитора ренина алискирена позволяет предположить высокий нефропротективный потенциал препарата. В обзоре представлены результаты экспериментальных и клинических исследований нефропротективных свойств алискирена в отношении различных патогенетических вариантов нефропатии: протеинурического (замедление гломерулосклероза) и непротеинурического (уменьшение прогрессирования тубулоинтерстициального фиброза).
Ключевые слова: нефропротекция, артериальная гипертония, сахарный диабет, прямой ингибитор ренина алискирен.


The direct renin inhibitor aliskiren: new prospects for nephroprotection
S.V. Villevalde, E.A. Troitskaya, Zh.D. Kobalava
Russian University of Peoples’ Friendship, Moscow

Summary.
The urgency of applying nephroprotective strategies is determined by the increasing prevalence of chronic renal disease in patients with arterial hypertension and diabetes mellitus and by the fact that the progression of nephropathy may be delayed in its timely detection. The mechanism of action of the direct renin inhibitor aliskiren may suggest that the drug has a high nephroprotective potential. The review presents the experimental and clinical findings of the nephroprotective properties of aliskiren against different pathogenetic types of nephropathy: proteinuric (delay in the onset of glomerulosclerosis) and nonproteinuric (reduction in the progression of tubulointerstitial fibrosis). 
Keywords: nephroprotection, arterial hypertension, diabetes mellitus, direct renin inhibitor aliskiren


Сведения об авторах:
Виллевальде Светлана Вадимовна – д-р мед. наук, доц. каф. пропедевтики внутренних болезней РУДН, Москва
Троицкая Елена Алексеевна – клин. ординатор каф. пропедевтики внутренних болезней РУДН, Москва
Кобалава Жанна Давидовна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. кардиологии и клинической фармакологии ФПК МР РУДН, зав. каф. пропедевтики внутренних болезней РУДН, Москва

Неуклонно растет число больных с почечной недостаточностью, основными причинами которой в последние годы становятся артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет (СД), атеросклероз. Нарушение функции почек, оцененное по уровню скорости клубочковой фильтрации (СКФ), микроальбуминурии (МАУ), ассоциировано с повышением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [1, 2]. Признавая роль маркеров функционального состояния почек для оценки сердечно-сосудистого риска и прогноза, следует рассматривать их как особую терапевтическую мишень и суррогатный критерий эффективности терапии.
Протеинурия ассоциируется с прогрессирующим повышением уровня артериального давления (АД) и снижением СКФ, риском сердечно-сосудистых и почечных исходов [3, 4]. Уменьшение выраженности протеинурии сопровождается замедлением как снижения СКФ [5], так и развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ТХПН) [6]. Наряду с этим снижение протеинурии ассоциируется с улучшением сердечно-сосудистого прогноза у пациентов с диабетической нефропатией [7] и АГ [8]. Эти данные обусловливают широкое использование снижения протеинурии как суррогатного критерия нефропротекции. Наряду с этим о нефропротективной эффективности терапии свидетельствует частота удвоения сывороточного креатинина, развития ТХПН, потребности в диализе.
Существуют терапевтические возможности, позволяющие замедлить прогрессирование нарушений функции почек. Основным нефропротективным механизмом является снижение АД. Важным компонентом нефропротективной терапии служат блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Роль РААС в патогенезе нефропатии
Длительная хроническая активация РААС – главный патогенетический фактор поражения сердца и почек, являющихся основными органами-мишенями при АГ. При этом имеет значение как повышение АД, так и непосредственные негативные эффекты медиаторов РААС на эндотелий сосудов, паренхиму почек и миокард [9].
Механизм активации РААС хорошо изучен: под действием ренина ангиотензиноген переходит в ангиотензин (АТ) I, который затем превращается в АТ II с участием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [10]. Ренин является протеазой и синтезируется в виде неактивного проренина клетками юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) вокруг приносящей артериолы в почках. Активация проренина происходит как протеолитическим (в клетках ЮГА), так и непротеолитическим путем, который реализуется через взаимодействие с прорениновыми рецепторами [9, 11]. Секрецию ренина всегда провоцирует ишемия почечной ткани в условиях гипоперфузии. Интенсивность секреции ренина возрастает также при недостаточной реабсорбции натрия в почечных канальцах, гиперстимуляции почечных β1-адренорецепторов в условиях стойкого повышения тонуса симпатической нервной системы [10]. В настоящее время появились доказательства наличия эффектов ренина и его предшественника проренина непосредственно на органы-мишени, не связанных с каскадом РААС и осуществляющихся путем активации прорениновых рецепторов [10, 11].
Почка содержит активно функционирующую РААС в миниатюре, при этом элементы РААС можно обнаружить во всех отделах нефрона. Прорениновые рецепторы сосредоточены в мезангиальных, гладкомышечных клетках почечных артериол, собирательных трубочках. Стимуляция этих рецепторов при соединении с ренином оказывает профиброгенный эффект, повышает активность ренина, запускает каскад РААС и является ключевым этапом патогенеза ренинопосредованного почечного фиброза.
Внутрипочечная клубочковая РААС непосредственно связана с развитием гломерулосклероза и потерей клубочком селективной проницаемости. Мезангиальные клетки и подоциты синтезируют АТ II и альдостерон. Рецепторы АТ II 1-го типа и минералокортикоидные рецепторы также экспрессируются в мезангиоцитах и подоцитах. АТ II и альдостерон способствуют образованию белков внеклеточного матрикса, индуцируют апоптоз, нарушают упорядоченность цитоскелета подоцитов, приводя к развитию альбуминурии.
Клетки канальцев также экспрессируют все компоненты РААС, при этом синтез ренина в канальцах происходит независимо от ЮГА. Канальцевая РААС связана с развитием тубулоинтерстициального фиброза. АТ II стимулирует синтез трансформирующего фактора роста-β, провоспалительных медиаторов, активирует пролиферативные процессы, эпителиально-мезенхимальную трансформацию в клетках канальцев, непосредственно предшествующую почечному фиброзу [12].
Таким образом, в поражении почек принимают участие как системная, так и внутрипочечная РААС. Нарушение функции почек связано как с гемодинамическими эффектами, так и с ремоделированием, под которым понимают избыточное образование соединительной ткани, отложение внеклеточного матрикса, стимуляцию апоптоза, повышение активности хемоаттрактантов, инфильтрацию тканей макрофагами и другими клетками воспаления [12]. Гистологически это проявляется гломерулосклерозом и тубулоинтерстициальным фиброзом.

Патогенетические варианты развития нефропатии
В последние годы активно обсуждается концепция протеинурического и непротеинурического пути почечного повреждения [13, 14]. Представления о двух независимых путях нарушения функционального состояния почек являют собой смену парадигмы о строгой стадийности развития диабетической нефропатии, включающей гиперфильтрацию, микроальбуминурическую стадию без снижения СКФ, протеинурическую стадию со снижением СКФ, почечную недостаточность [15, 16]. Традиционный взгляд не предполагает снижение СКФ на допротеинурической стадии.
Результаты исследований свидетельствуют о различных, не связанных друг с другом механизмах развития нефропатии: возможности развития макроальбуминурии при нормальной СКФ и, наоборот, снижения СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 при нормоальбуминурии [17, 18]. В исследовании с использованием методики «золотого стандарта» определения СКФ (99mTc-DTPA) нормоальбуминурическая почечная недостаточность выявлялась у 23% пациентов с СД типа 2 даже после учета терапии блокаторами РААС [19]. Развитие почечной недостаточности в отсутствие альбуминурии и ретинопатии у больных СД типа 2 также продемонстрировано в популяционном исследовании NHANES III [20]. У нормоальбуминурических пациентов с СД типа 2 (возраст 60–79 лет) частота СКФ<30 мл/мин/1,73 м2 составила 34%, а СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м2 – 47%. При интерпретации данных этого исследования следует подчеркнуть, что терапия блокаторами РААС не принималась во внимание. В популяции потомков участников Фрамингемского исследования обнаружена диссоциация между сниженной СКФ и МАУ, но каждый из этих показателей был предиктором негативного сердечно-сосудистого прогноза [21].
МАУ является общепризнанным маркером генерализованной эндотелиальной дисфункции, свидетельствует о структурно-функциональном нарушении клубочкового аппарата почек [1]. Патогенез неальбуминурического пути развития нефропатии остается неясным. При отсутствии морфологических данных многие гипотезы носят спекулятивный характер. В частности, предполагалось, что снижение СКФ у нормоальбуминурических пациентов развивается вследствие атеросклеротического поражения внутрипочечных артерий в отличие от хорошо известной гломерулопатии у больных со сниженной СКФ в сочетании с альбуминурией. Однако в исследовании с использованием дуплексного сканирования почечных артерий показано, что нормоальбуминурическое снижение СКФ у больных СД типа 2 не связано с изменением индекса резистентности почечных артерий и внутрипочечной васкулопатией [22].
Обсуждается роль мочевой кислоты и фактора некроза опухоли (ФНО-α) в патогенезе непротеинурической нефропатии у пациентов с СД [23]. Возможная роль воспалительных цитокинов, в частности ФНО-α, в патогенезе непротеинурической нефропатии подтверждается рядом клинических исследований [24, 25]. Экспериментальные данные также свидетельствуют о роли ФНО-α в развитии тубулоинтерстициального фиброза [26]. Определение механизмов непротеинурической нефропатии важно для выбора и оценки эффективности нефропротективных стратегий.
Определение МАУ и расчет СКФ позволяют идентифицировать больных с патогенетически разным поражением почек, отражают протеинурический и непротеинурический механизмы прогрессирования нефропатии при АГ с и без СД. Независимое значение МАУ и СКФ делает необходимым поиск нефропротективных стратегий, эффективных в отношении не только замедления прогрессирования протеинурии, но и интерстициального повреждения, сопровождающегося снижением СКФ.

Блокада РААС – неотъемлемый
компонент нефропротективной терапии

В крупных исследованиях доказан нефропротективный эффект ингибирования РААС независимо от наличия у пациентов СД [27]. До недавнего времени основными блокаторами РААС являлись ингибиторы АПФ (ИАПФ), антагонисты рецепторов АТ II (АРА II), антагонисты минералокортикоидов и, реже, β-блокаторы. Каждый из этих классов препаратов действует на определенный уровень каскада РААС, в связи с чем монотерапия приводит лишь к его частичной блокаде [27].
В проспективных рандомизированных исследованиях было показано, что комбинированная терапия блокаторами РААС замедляет прогрессирование нефропатии. В исследовании COOPERATE (Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease) [28] сравнивали эффективность и безопасность трандолаприла и лозартана в режимах монотерапии и в комбинации среди пациентов с недиабетической нефропатией. Первичной конечной точкой было удвоение сывороточного креатинина. Исследование показало, что комбинация ИАПФ и АРА II безопасно замедляет прогрессирование недиабетической нефропатии.
В исследовании CALM (the Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria study) у пациентов с СД типа 2, АГ и МАУ комбинированная терапия субмаксимальными дозами кандесартана и лизиноприла оказалась более эффективной в отношении снижения АД (различия в снижении систолического и диастолического АД составили 10 и 6 мм рт. ст. соответственно), чем монотерапия каждым из блокаторов РААС [29]. Однако нефропротективные преимущества комбинированной терапии ИАПФ и сартаном не были подтверждены.
Безопасность таких комбинаций вызывает много вопросов. Результаты исследования ONTARGET (The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) показали, что комбинация ИАПФ и АРА II чаще монотерапии приводила к развитию артериальной гипотензии и гиперкалиемии, а также ассоциировалась с ростом частоты начала программного гемодиализа и удвоения сывороточного креатинина у больных группы высокого риска поражения органов-мишеней [30].
В настоящее время отсутствует стратегия, способная предотвратить или остановить прогрессирование нефропатии до стадии ТХПН. Во многих исследованиях наблюдается прогрессирование нефропатии, несмотря на терапию ИАПФ или АРА II. Возможно, недостаточная нефропротективная эффективность ИАПФ и АРА II связана с сохраняющейся на фоне их приема активностью внутрипочечной РААС.
Наличие альтернативных путей активации РААС (химазных и дипептидазных путей образования АТ II) частично объясняет так называемый феномен ускользания альдостерона у 10–53% пациентов, получающих ИАПФ или АРА II, при этом применение антагонистов альдостерона приводит к повышению АТ II [27, 31]. ИАПФ и АРА II стимулируют продукцию ренина почками по механизму нарушения нормально функционирующей отрицательной обратной связи. В результате избыточное количество ренина восстанавливает исходный уровень АТ II уже через 6 мес (феномен ускользания АТ II) [32].
Перспективным альтернативным путем блокады РААС является прямое ингибирование ренина. Прямые ингибиторы ренина могут стать неотъемлемой составляющей антигипертензивной терапии при состояниях, связанных с увеличением концентрации проренина в плазме крови и отличающихся высоким риском поражения органов-мишеней [33]. Первым препаратом этой группы, эффективность которого была подтверждена в контролируемых клинических исследованиях, является алискирен, появившийся на рынке лекарственных препаратов в 2007 г. Алискирен – конкурентный ингибитор ренина, связывающийся с его активным центром и тем самым блокирующий его протеолитическую активность [10].
Блокада РААС в ее начальной точке приводит к значительному снижению активности ренина в плазме (АРП), АТ II и альдостерона (табл. 1). Блокируя РААС в начальной точке, прямые ингибиторы ренина должны обеспечивать эффективный контроль над АГ, нивелируя эффекты нарушений обратной связи, наблюдающиеся при приеме ИАПФ и АРА II [10]. Существуют доказательства эффективности алискирена в преодолении феномена ускользания АТ II и альдостерона. Блокада РААС на фоне приема алискирена осуществляется по двум основным путям: во-первых, за счет связывания с активным центром ренина и проренина и, во-вторых, за счет подавления экспрессии прорениновых рецепторов в почках [10, 12].
Исследование с участием здоровых добровольцев выявило значительное снижение АРП и концентрации АТ I и II, а также содержания альдостерона в плазме крови и его экскреции с мочой на фоне приема алискирена, в то время как АРА II приводили к повышению этих показателей. Комбинация алискирена и АРА II нейтрализовала этот эффект. Среднее АД снижалось одинаково во всех группах. Применение алискирена у пациентов с АГ и СД приводило к значительному снижению АРП по сравнению с терапией ИАПФ и АРА, которая значительно ее увеличивала [10].

Антигипертензивная эффективность алискирена
Антигипертензивная эффективность алискирена доказана в различных исследованиях в широкой популяции пациентов независимо от возраста, пола и расовой принадлежности. Препарат обладает дозозависимым антигипертензивным эффектом, значительно снижая систолическое и диастолическое АД при применении в суточной дозе до 300 мг [10, 34]. Алискирен эффективно снижает АД как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами других классов. Комбинация алискирена с другими антигипертензивными препаратами помогает достичь целевого АД при неэффективности монотерапии.
Объединенный анализ плацебо-контролируемых клинических исследований, включавших 8481 больного, показал, что прием алискирена в дозе 150 или 300 мг/сут приводил к снижению систолического АД на 12,5 и 15,2 мм рт. ст. соответственно в сравнении со снижением на 5,9 мм рт. ст. у пациентов, получавших плацебо (p<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт. ст. в подгруппах алискирена 150 и 300 мг/сут соответственно против 6,2 мм рт. ст. в подгруппе плацебо (p<0,0001) [35]. Выполнен метаанализ 6 плацебо-контролируемых исследований с участием 3694 пациентов. Продемонстрирована сопоставимость антигипертензивного эффекта алискирена и ИАПФ или АРА II в аналогичных исследованиях [27].
Антигипертензивный эффект алискирена подтвержден в сравнительных исследованиях с антигипертензивными препаратами других классов: показано, что антигипертензивная эффективность алискирена сопоставима с ирбесартаном, лозартаном, валсартаном и, возможно, несколько превосходит ИАПФ. При анализе подгруппы пациентов с АГ 2-й степени в ряде исследований (АГ, АГ+СД, пожилые пациенты) выявлено достоверно более выраженное снижение АД на фоне терапии алискиреном в сравнении с рамиприлом [36–38].
В сравнительном исследовании у больных АГ (n=1124) показано, что алискирен приводил к более выраженному снижению АД, чем гидрохлоротиазид (-17,4/-12,2 мм рт. ст. против -14,7/-10,3 мм рт. ст.; p<0,001) [34]. У 837 пациентов с АГ и СД продемонстрировано, что монотерапия алискиреном в большей степени снижала систолическое АД, чем монотерапия рамиприлом, и не уступала рамиприлу в отношении снижения диастолического АД [36]. Исследование у 183 пациентов с тяжелой АГ показало сопоставимую эффективность алискирена и лизиноприла. При этом алискирен стойко снижал АРП [39].
В исследовании у больных мягкой и умеренной АГ (n=652) алискирен значительно снижал АД в сравнении с плацебо. Антигипертензивная эффективность алискирена 150 мг была сопоставима с ирбесартаном 150 мг. Контроль АГ был достигнут у 37,8, 50 и 20,8% пациентов, принимавших 150 и 300 мг алискирена и плацебо соответственно. Сходные результаты были получены при сравнении различных режимов терапии алискирена с валсартаном и лозартаном. При этом антигипертензивная эффективность алискирена была сопоставима с АРА II или слегка превосходила их. Все дозы алискирена хорошо переносились [40].
Оценена антигипертензивная эффективность и безопасность комбинированной терапии алискирена с другими блокаторами РААС. В исследовании S.Oparil и соавт. сравнивали эффективность комбинации алискирена
150 мг и валсартана 160 мг с монотерапией этими препаратами и плацебо. Комбинированная терапия приводила к дополнительному снижению АД на 4,2/3,2 мм рт. ст. при сравнении с монотерапией алискиреном и на 4,4/2,5 мм рт. ст. по сравнению с монотерапией валсартаном. У пациентов с низкой АРП аналогичные дозы алискирена снижали АД не более чем на 10 мм рт. ст. [41]. Результаты другого крупного исследования, проведенного S.Oparil и соавт., показали значительную антигипертензивную эффективность алискирена 300 мг в комбинации с валсартаном 320 мг. При этом у пациентов с высоким или средним уровнем АРП применение алискирена приводило к более значительному снижению АД. Исследование показало хорошую переносимость этих схем лечения. Во всех группах частота нежелательных явлений, в том числе и почечных, оказалась примерно одинаковой [41].
Сходные результаты были получены в исследованиях, сравнивавших монотерапию алискиреном и рамиприлом с их комбинацией [36], алискиреном и амлодипином в режимах монотерапии и комбинированной терапии [42, 43]. Таким образом, антигипертензивная эффективность алискирена при монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами доказана во многих исследованиях.

Нефропротективные свойства алискирена
Антигипертензивное действие алискирена сопровождается органопротективными эффектами, изученными в экспериментальных и клинических исследованиях (табл. 2).
Перспективы применения алискирена с целью торможения повреждения почек определяются его механизмом действия и хорошей переносимостью. Поскольку экскреция алискирена происходит преимущественно с желчью, а не с мочой, он сохраняет свою эффективность и не приводит к дальнейшему ухудшению почечной функции у больных со стойким снижением СКФ.
Блокада ренина приводит к снижению АТ I-образующей активности ренина и проренина на прорениновых рецепторах в почках, в связи с чем прямые ингибиторы могут иметь преимущество перед ИАПФ и АРА II в отношении нефропротекции [10, 12]. Доказано, что алискирен уменьшает экспрессию почечного кортикального трансформирующего фактора роста и коллагена-1. Существует теория, согласно которой алискирен способен проникать непосредственно в юкстагломерулярные клетки и внутриклеточно ингибировать образование ренина, еще до его попадания в кровоток [12]. Исследование D.Feldman и соавт. продемонстрировало высокую активность алискирена в почечных клубочках и мелких почечных сосудах [12]. Предполагается следующий механизм реализации нефропротективных эффектов алискирена (рис. 1).

Экспериментальные модели изучения
нефропротективных свойств алискирена

Первые данные о нефропротективных эффектах алискирена были получены в исследованиях экспериментальных моделей клеточных культур и животных. В культурах мезангиальных клеток и подоцитов алискирен значительно снижал активность РААС [50]. D.Feldman и соавт. исследовали особенности распределения алискирена в почках и его протективные свойства на трансгенных моделях крыс с АГ и СД. Было показано, что алискирен дозозависимо снижал АД, нормализовал уровень цистатина С (одного из маркеров повреждения почечной ткани), предотвращал прогрессирование МАУ, снижал содержание маркера канальцевого повреждения NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin), предотвращал развитие фиброза. Кроме того, алискирен уменьшал почечную экспрессию прорениновых рецепторов. Все крысы, получавшие алискирен, были живы к концу исследования, в то время как в параллельной группе смертность достигла 58% [12].
В сравнительном исследовании алискирена и периндоприла на модели крыс с СД было продемонстрировано, что алискирен не уступал периндоприлу в уменьшении альбуминурии и гломерулосклероза и превосходил его в отношении замедления развития тубулоинтерстициального фиброза [51]. В другом исследовании среди трансгенных моделей крыс сравнивали алискирен и валсартан. Оба препарата одинаково снижали АД, уровень альбуминурии и сывороточного креатинина. В аналогичном сравнительном исследовании алискирена и лозартана оба препарата одинаково уменьшали альбуминурию и экспрессию маркеров воспаления в почках. Применение алискирена ассоциировалось со снижением активности молекул адгезии, улучшением эндотелиальной функции. Кроме того, его прием способствовал уменьшению толщины стенки левого желудочка и замедлял его гипертрофию [52].
Таким образом, на моделях трансгенных животных алискирен доказал свою нефропротективную эффективность в отношении различных патогенетических вариантов нефропатии: протеинурического (замедление гломерулосклероза) и непротеинурического (уменьшение прогрессирования тубулоинтерстициального фиброза).

Клинические исследования
нефропротективных эффектов алискирена

В исследовании N.Fisher и соавт. у здоровых добровольцев продемонстрировано дозозависимое, сохранявшееся в течение 48 ч после однократного приема алискирена, увеличение почечного плазмотока, являющегося маркером активности внутрипочечной РААС. Пик увеличения почечного плазмотока на фоне приема алискирена был значительно больше наблюдаемого на фоне приема каптоприла и кандесартана [48, 49].
В клиническом исследовании AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) оценивали нефропротективный эффект алискирена у пациентов с СД 2 типа, АГ и нефропатией, получающих максимально рекомендуемую дозу АРА II лозартана и оптимальную антигипертензивную терапию [47]. В многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование включены 599 пациентов в возрасте от 18 до 85 лет. Нефропатию определяли как отношение альбумин/креатинин (А/Кр) в утренней порции мочи более 300 или 200 мг/г у пациентов, получаюших терапию блокаторами РААС. Не включали пациентов с недиабетической нефропатией, уровнем А/Кр>3500 мг/г, расчетной СКФ<30 мл/мин/1,73 м2, хронической инфекцией мочевыводящих путей, уровнем калия сыворотки выше 5,1 ммоль/л на момент рандомизации, неконтролируемой АГ, анамнезом сердечно-сосудистых событий в предшествующие 6 мес. Первичной конечной точкой было уменьшение отношения А/Кр в утренней порции мочи через 6 мес терапии.
Периоду рандомизации предшествовал 3-месячный вводный период открытого лечения лозартаном 100 мг/сут и подбора оптимальной антигипертензивной терапии с целью достижения уровня АД<130/<80 мм рт. ст. Затем пациенты были рандомизированы в группы лечения алискиреном (150 мг/сут в течение 3 мес с повышением дозы до 300 мг/сут на следующие 3 мес) или плацебо в добавление к лозартану и антигипертензивной терапии. Разрешалось использование любых классов антигипертензивных препаратов, кроме блокаторов РААС, пациенты продолжали получать ранее назначенную гипогликемическую и гиполипидемическую терапию, аспирин. Исходно группы не различались по основным характеристикам, сопутствующей терапии (табл. 3). Пациенты в группе плацебо были несколько старше и имели большую длительность СД в сравнении с группой алискирена.
В конце периода наблюдения отмечены недостоверные различия между группами по уровню АД: систолическое АД на 2 мм рт. ст. (p=0,07) и диастолическое АД на 1 мм рт. ст. (p=0,08) ниже в группе алискирена в сравнении с группой плацебо. Лечение алискиреном 150 мг/сут в течение 3 мес в сравнении с плацебо сопровождалось снижением уровня А/Кр в моче на 11% (95% доверительный интервал – ДИ – 2–20; p=0,02). К 24-й неделе лечения алискирен 300 мг/сут в сравнении с плацебо приводил к снижению отношения А/Кр в моче на 20% (95% ДИ 9–30; p<0,001). После приведения по различиям в динамике систолического АД снижение уровня А/Кр в моче составило 18% (95% ДИ 7–28; p=0,002). Снижение отношения А/Кр в моче на 50% и более достигнуто у большего числа пациентов в группе алискирена в сравнении с плацебо (24,7 и 12,5% соответственно; p<0,001). Не выявлено различий в исходных характеристиках пациентов с достижением более 50% снижения альбуминурии и менее выраженного ответа. Различия между группами по средней скорости снижения расчетной СКФ за 6 мес были недостоверны:
2,4 мл/мин/1,73 м2 (95%ДИ 1,1–3,7) в группе алискирена и 3,8 мл/мин/1,73 м2 (95% ДИ 2,5–5,1) в группе плацебо (p=0,07).
В исследовании AVOID также оценивали безопасность двойной блокады РААС прямым ингибитором ренина и АРА II. Не выявлено различий по общему количеству нежелательных явлений в группах алискирена и плацебо (66,8 и 67,1% соответственно).
Гиперкалиемия зарегистрирована у 5% пациентов в группе алискирена и 5,7% в группе плацебо. По крайней мере 14 (4,7%) пациентов в группе алискирена имели хотя бы одно значение калия сыворотки 6,0 ммоль/л и более против 5 (1,7%) пациентов в группе плацебо. При этом 9 из 14 пациентов в группе алискирена исходно имели уровень калия, соответствующий критериям исключения из исследования, и 3 из них были исключены после получения лабораторных результатов. Еще 1 пациент был исключен из исследования в связи с повторной гиперкалиемией 6,3 ммоль/л. Только половина пациентов из 2 групп лечения с зарегистрированной хотя бы однажды гиперкалиемией более 6,0 ммоль/л (n=16) получала терапию диуретиком.
Таким образом, в исследовании AVOID продемонстрирована способность алискирена 300 мг/сут снижать протеинурию у пациентов с АГ, СД типа 2 и протеинурией, уже получающих рекомендуемую максимальную нефропротективную дозу лозартана и оптимальную антигипертензивную терапию. Более того, 50% снижение альбуминурии наблюдали в 2 раза чаще в группе терапии алискиреном 300 мг/сут в сравнении с плацебо. Отмечена тенденция к более медленному снижению расчетной СКФ в группе алискирена в сравнении с плацебо. Результаты исследования свидетельствуют об АД-независимом нефропротективном эффекте алискирена, поскольку различия между группами по уровню АД были статистически недостоверны, а приведение результатов по этим различиям не оказывало влияния на выраженность и достоверность снижения альбуминурии.
В двойном слепом рандомизированном исследовании F.Persson и соавт. [53] у 24 пациентов с СД типа 2, АГ и альбуминурией (>30 мг/сут) сравнивали алискирен 300 мг/сут и ирбесартан 300 мг/сут. Пациенты получали алискирен, ирбесартан, их комбинацию или плацебо. Первичной конечной точкой являлось изменение альбуминурии. В группе алискирена отмечено снижение первичной точки на 48% (95% ДИ 27–62; р<0,001) по сравнению с плацебо. При этом не было выявлено существенных отличий по первичной точке при сравнении алискирена с ирбесартаном. Комбинированная терапия алискиреном и ирбесартаном уменьшала первичную точку на 71%. Оба режима монотерапии значимо снижали уровень С-реактивного белка (СРБ) и межклеточных молекул адгезии. Таким образом, исследование показало сопоставимость алискирена и максимальных доз ирбесартана в отношении уменьшения альбуминурии и СРБ. Комбинированная терапия алискиреном и ирбесартаном улучшала нефропротективный эффект по сравнению с режимами монотерапии.
Таким образом, прямые ингибиторы ренина уменьшают альбуминурию, особенно при комбинации их с АРА II, при которой, возможно, достигается блокада РААС, необходимая для устранения генерализованной и локальной (почечной) эндотелиальной дисфункции.

Нефропротективный потенциал алискирена:
открытые вопросы и перспективы исследования

В настоящее время продолжается ряд крупных исследований, в которых изучается эффективность алискирена в профилактике и уменьшении поражения органов-мишеней. Международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ALTITUDE (ALiskiren Trial in Type 2 diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) среди 8600 пациентов с СД должно показать: действительно ли двойная блокада РААС алискиреном и ИАПФ или АРА II способна снизить заболеваемость и смертность у пациентов высокого риска с диабетической нефропатией? В исследование включены пациенты с СД типа 2 в возрасте 35 лет и старше, имеющие повышенный риск развития макро- и микрососудистых осложнений.
Выделены 3 категории пациентов высокого риска: имеющие соотношение А/Кр мочи≥200 мг/г; пациенты с соотношением А/Кр≥20–<200 мг/г и СКФ≥30–<60 мл/мин/1,73 м2 и пациенты с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний и СКФ≥30–<60 мл/мин/1,73 м2, независимо от наличия МАУ. Пациенты получают алискирен 300 мг или плацебо в дополнение к стандартной терапии с обязательным включением ИАПФ или АРА II. Первичной конечной точкой является время до первого сердечно-сосудистого или почечного события (смерть, реанимация, инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация по поводу хронической сердечной недостаточности, начало ТХПН или удвоение сывороточного креатинина). Предполагаемая продолжительность исследования – 4 года [54].
Необходимо изучение долгосрочной терапии комбинацией алискирена с другими блокаторами РААС. В то же время именно в нефрологии агрессивная блокада РААС с помощью одновременно применяемых нескольких классов лекарственных препаратов может оказаться особенно эффективной с точки зрения предупреждения терминальной почечной недостаточности.
Опыт применения алискирена у пациентов с различной степенью ухудшения фильтрационной функции почек свидетельствует, что прямой ингибитор ренина не кумулируется даже при выраженном снижении СКФ; эти свойства не меняются и после добавления АРА II. Эти данные могут быть интепретированы в пользу того, что комбинация алискирена и АРА II может применяться и при ХПН [33].
Важность оценки эффективности и безопасности комбинации алискирена и других блокаторов РААС обусловлена необходимостью устранения увеличения плазменной активности ренина по закону нарушенной отрицательной обратной связи, наблюдающихся при применении ИАПФ и АРА II.

Заключение
Алискирен – первый зарегистрированный, доступный для применения прямой ингибитор ренина. Многие исследования доказали, что по своим антигипертензивным свойствам алискирен не уступает эквивалентным дозам ИАПФ, АРА II и диуретиков. Комбинация алискирена с препаратами других групп приводила к более выраженному снижению АД, чем монотерапия. В отличие от ИАПФ и АРА II алискирен стойко снижает уровень АТ II и АРП у здоровых добровольцев и пациентов с АГ и ее осложнениями.
Результаты многочисленных исследований на экспериментальных моделях нефропатии свидетельствуют о нефропротективном потенциале алискирена. Результаты недавно опубликованного исследования AVOID [47] продемонстрировали независимое от уровня АД уменьшение выраженности протеинурии у пациентов с диабетической нефропатией на фоне комбинированной терапии алискиреном и лозартаном. Ограничением данного исследования является краткосрочность наблюдения и оценка только степени альбуминурии в качестве суррогатной конечной точки без изучения влияния алискирена на прогрессирование хронической болезни почек до стадии ТХПН и удвоение сывороточного креатинина. Поскольку исследование AVOID не ответило на вопрос: действительно ли комбинация лозартана и алискирена более эффективна, чем комбинации АРА II и ИАПФ, необходимо изучение эффективности и безопасности комбинированной терапии алискиреном и другими блокаторами РААС [10]. Представляет интерес изучение комбинации алискирена со спиронолактоном с целью более полной блокады альдостерона.
Таким образом, актуальны следующие направления изучения нефропротективного потенциала прямого ингибитора ренина алискирена:
– сравнение нефропротективных свойств монотерапии алискиреном и ИАПФ или АРА II;
– подтверждение дополнительного нефропротективного эффекта при добавлении алискирена к традиционной терапии нефропатии, как было показано в исследовании AVOID;
– изучение долгосрочной эффективности и безопасности комбинации ИАПФ и АРА II с алискиреном и β-блокаторами или антагонистами альдостерона.
Алискирен является высокоэффективным антигипертензивным препаратом, обладающим нефропротективными свойствами. Экспериментальные данные предполагают наличие более выраженного нефропротективного потенциала по сравнению с другими блокаторами РААС. Эти результаты требуют подтверждения в крупных хорошо спланированных текущих исследований с оценкой основных почечных конечных точек.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В. Микроальбуминурия – универсальный маркер неблагоприятного прогноза. Клин. мед. 2008; 11: 4–9.
2. Мухин Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации – общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза. Тер. арх. 2007; 6: 5–10.
3. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861–9.
4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851–60.
5. Rossing P, Hommel E, Smidt UM, Parving H-H. Reduction in albuminuria predicts a beneficial effect on diminishing the progression of human diabetic nephropathy during antihypertensive treatment. Diabetologia 1994; 37: 511–6.
6. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving H-H et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int 2004; 65: 2309–20.
7. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving H-H et al. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy. Circulation 2004; 110: 921–7.
8. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K et al. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients: losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study. Hypertension 2005; 45: 198–202.
9. Pimenta E, Oparil S. Role of aliskiren in cardio-renal protection and use in hypertensives with multiple risk factors. Ther Clin Risk Manag 2009; 5: 459–64.
10. Wiggins KJ, Kelly DJ. Aliskiren: a novel renoprotective agent or simply an alternative to ACE inhibitors? Kidney Int 2009; 76 (1): 23–31.
11. Sureshkumar KK. Renin inhibition with aliskiren in hypertension: focus on aliskiren/hydrochlorothiazide combination therapy. Vasc Health Risk Manag 2008; 4 (6): 1205–20.
12. Feldman DL. New insights into the renoprotective actions of the renin inhibitor aliskiren in experimental renal disease. Hypertens Res 2010; 33: 279–87.
13. Jerums C, Premaratne E, Panagiotopoulos S et al. New and old markers of progression of diabetic nephropathy. Diabet Res Clin Pract 2008; 82 (Suppl. 1): S30–7.
14. MacIsaac RJ, Jerums G. Albuminuric and non-albuminuric pathways to renal impairment in diabetes. Minerva Endocrinol 2005; 30 (3): 161–77.
15. Мухин Н.А., Тареева И.Е., Шилов Е.М., Козловская Л.В. Диагностика и лечение болезней почек. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
16. Mogensen CE Twelve shifting paradigms in diabetic renal disease and hypertension diabetes research and clinical practice. Diabet Res Clin Pract 2008; 82 (Suppl. 1): 2–9.
17. Rigalleau V, Lasseur C, Raffaitin C et al. Normoalbuminuric renal-insufficient diabetic patients: a lower-risk group. Diabet Care 2007; 30 (8): 2034–9.
18. Yokoyama H, Sone H, Oishi M et al. Prevalence of albuminuria and renal insufficiency and associated clinical factors in type 2 diabetes: the Japan Diabetes Clinical Data Management study (JDDM15). Nephrol Dial Transplant 2009; 24 (4): 1212–9.
19. MacIsaac RJ, Tsalamandris C, Panagiotopoulos S et al. Nonalbuminuric renal insufficiency in type 2 diabetes. Diabet Care 2004; 27: 195–200.
20. Garg AX, Kiberd BA, Clark WF et al. Albuminuria and renal insufficiency prevalence guides population screening: results from the NHANES III. Kidney Int 2002; 61 (6): 2165–75.
21. Foster MC, Hwang SL, Larson MG et al. Cross-classification of microalbuminuria and reduced glomerular filtration rate: associations between cardiovascular disease risk factors and clinical outcomes. Arch Intern Med 2007; 167: 1386–92.
22. MacIsaac R, Panagiotopoulos S, McNeil K et al. Is nonalbuminuric renal insufficiency in type 2 diabetes related to an increase in intrarenal vascular disease? Diabet Care 2006; 29: 1560–6.
23. Mazzali M, Kanellis I, Han L et al. Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism. Am J Physiol Renal Physiol 2002; 282: 991–7.
24. Navarro J, Mora-Fernandez C. The role of TNF-alpha in diabetic nephropathy: pathogenic and therapeutic implications, Cytocine Growth Factor Rev 2006; 17: 441–50.
25. Niewczas M, Ficociello L, Johnson A et al. Serum concentrations of markers of TNFa and Fas-mediated pathways and renal function in non-proteinuric patients with type 1 diabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4 (1): 62–70.
26. Kumar D, Robertson S, Burns K. Evidence of apoptosis in human diabetic kidney. Mol Cell Biochem 2004; 259: 67–70.
27. Peixoto AJ, Orias M. Is there a role for direct renin inhibitors in chronic kidney disease? Curr Opin Nephrol Hypertens 2009; 18: 397–403.
28. Nakao N, Yoshimura A, Morita H et al. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE). Lancet 2003; 361 (9352): 117–24.
29. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000; 321 (7274): 1440–4.
30. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril or both in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomized, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372 (9638): 547–53.
31. Bomback AS, Klemmer PJ. The incidence and implications of aldosterone breakthrough. Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3 (9): 486–92.
32. Yasmin P, Gusbeth-Tatomir P, Covic A, Goldsmith D. Direct renin inhibitors: ONTARGET for success? Int Urol Nephrol 2009; 41: 341–55.
33. Чазова И.Е., Фомин В.В., Пальцева Е.М. Прямой ингибитор ренина алискирен – новые возможности защиты почек при артериальной гипертензии. Клин. нефрол. 2009; 1: 44–9.
34. Schmieder RE, Philipp T, Guerediaga J et al. Long-term antihypertensive efficacy and safety of the oral direct renin inhibitor aliskiren, a 12-month randomized, double-blind comparator trial with hydrochlorothiazide. Circulation 2009; 27; 119 (3): 371–3.
35. Dahlof B, Anderson DR, Arora V et al. Aliskiren, a direct renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and excellent tolerability independent of age or gender in patients with hypertension. J Clin Hypertens 2007; 9 (Suppl. A): A157.
36. Uresin Y, Taylor AA, Kilo C et al. Efficacy and safety of the direct rennin inhibitor aliskiren and ramipril alone or in combination in patients with diabetes and hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2007; 8 (4): 190–200.
37. Gradman AH, Kad R. Renin inhibition in hypertension. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 519–28.
38. Andersen K. Comparative efficacy and safety of aliskiren, an oral direct renin inhibitor, and ramipril in hypertension: a 6-month, randomized, double-blind trial. J Hypertens 2008; 26: 589–99.
39. Strasser RH, Puig JG, Farsang C et al. A comparison of the tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren and lisinopril in patients with severe hypertension. J Hum Hypertens 2007; 21 (10): 766–9.
40. Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL et al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients. Circulation 2005; 1; 111 (8): 1012–8.
41. Oparil S, Yarows SA, Patel S et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial. Lancet 2007; 370 (9583): 221–9.
42. Drummond W, Munger MA, Rafique Essop M et al. Antihypertensive efficacy of the oral direct renin inhibitor aliskiren as add-on therapy in patients not responding to amlodipine monotherapy. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007; 9 (10): 742–50.
43. Duprez DA, Munger MA, Botha J et al. The AGELESS Study: the effect of aliskiren vs ramipril alone or in combination with hydrochlorothiazide and amlodipine in patients 65 years of age with systolic hypertension. Abstract 4423. Circulation 2008; 118: S886–7.
44. ALLAY Trial Investigators. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, the angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation 2009; 119: 530–7.
45. Recio-Mayoral A, Kaski JC, McMurray JJ et al. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Congress in Vienna, 2007: PROSPECT, EVEREST, ARISE, ALOFT, FINESSE, Prague-8, CARESS in MI and ACUITY. Cardiovasc Drugs Ther 2007; 21 (6): 459–65.
46. Lu H, Rateri DL, Feldman DL et al. Renin inhibition reduces hypercholesterolemia – induced atherosclerosis in mice. J Clin Invest 2008; 118: 984–93.
47. AVOID Study Investigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008; 358: 2433–46.
48. Lansang MC, Osei SY, Price DA et al. Renal hemodynamic and hormonal responses to the angiotensin II antagonist candesartan. Hypertension 2000; 36: 834–8.
49. Fisher N, Allan D, Kifor I et al. Responses to converting enzyme and renin inhibition. Role of Angiotensin II in human. Hypertension 1994; 23: 44–51.
50. Carey RM. Antihypertensive and renoprotective mechanisms of renin inhibition in diabetic rats. Hypertension 2008; 52 (1): 63–4.
51. Kelly DJ, Zhang Y, Moe G et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is renoprotective in a model of advanced diabetic nephropathy in rats. Diabetologia 2007; 50: 2398–404.
52. Pilz B, Shagdarsuren E, Wellner M et al. Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats. Hypertension 2005; 46: 569–76.
53. Persson F, Rossing P, Reinhard H et al. Renoprotective effects of direct renin inhibition compared to and in combination with maximum recommended dose of irbesartan in patients with type 2 diabetes and albuminuria. Kidney Int 2008; 73: 1419–25.
54. Parving HH, Brenner B., McMurray JJV et al. Aliskiren trial in type 2 diabetes using cardio-renal endpoints (ALTITUDE): rationale and study design. Nephrol Dial Transplant 2009; 24 (5): 1663–71.
Количество просмотров: 1769
Предыдущая статьяВлияние антигипертензивной терапии Микардисом Плюс на функцию почек (клинический пример)

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир