Роль фракталкина в патогенезе идиопатической легочной гипертензии №02 2010

Кардиология Системные гипертензии - Роль фракталкина в патогенезе идиопатической легочной гипертензии

Номера страниц в выпуске:10-14
Для цитированияСкрыть список
С.Н.Наконечников, К.А.Зыков, Т.В.Мартынюк, В.П.Масенко, И.Е.Чазова . Роль фракталкина в патогенезе идиопатической легочной гипертензии. Системные гипертензии. 2010; 02: 10-14
Резюме
В статье рассматриваются вопросы современной классификации легочной гипертензии, основные механизмы патогенеза заболевания, изложена характеристика иммуновоспалительных изменений и подробно описана роль хемокинов при легочной гипертензии. Накапливаются доказательства (включая приведенные данные собственных исследований) значительной роли фракталкина – единственного хемокина, существующего в растворимой и фиксированной формах, в патогенезе идиопатической легочной гипертензии. Это позволяет рассматривать этот хемокин и его рецептор CX3CR1 в качестве важных маркеров активации воспалительного процесса. Необходимы дальнейшие исследования для оценки возможности использования фракталкина как цели для терапевтических воздействий у пациентов с идиопатической легочной гипертензией.
Ключевые слова: легкие, сердечно-сосудистые заболевания, идиопатическая легочная гипертензия, патогенез, хемокины, цитокины, фракталкин.

The role of fractalkine in pathogenesis of idiopathic pulmonary hypertension
S. N. Nakonechnikov, K. A. Zykov, T.V. Martynyuk, V. P. Masenko, I.E.Chazova
FSI Russian cardiology scientific and production complex, Moscow

Resume
In the article the modern classification of pulmonary hypertension (PH) is discussed. Pathogenesis of PH with characteristic of inflammatory pathways and role of chemokines is also described. Data from literature and results of our investigation reveal an important role of fractalkine (the only CX3C chemokine) in PH pathogenesis. It makes fractalkine and its receptor not only a marker of inflammatory process, but a possible therapeutic target, and further investigations are needed to prove this concept.
Keywords: lungs, cardiovascular disease, idiopathic pulmonary hypertension, pathogenesis, chemokine, cytokine, fractalkine.

Сведения об авторах:
Наконечников Сергей Николаевич – канд. мед. наук, ученый секретарь ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития
Зыков Кирилл Алексеевич – д-р  мед. наук, руководитель лаборатории иммунопатологии ССЗ ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития
Масенко Валерий Павлович – д-р  мед. наук, проф., руководитель отдела нейрогуморальных и иммунологических исследований ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития

Термин «легочная гипертензия» (ЛГ) используется для описания многих состояний, при которых артериальное легочное давление повышается выше нормальных значений. Впервые это состояние было описано Dr.Ernst von Romberg в 1891 г. [1]. В настоящее время о повышении легочного давления говорят при среднем давлении в легочной артерии более 25 мм рт. ст. в покое и более 30 мм рт. ст. при нагрузке, нормальном давлении заклинивания в легочной артерии (до 10–12 мм рт. ст.) и отсутствии возможных причин ЛГ [2].
Первая классификация ЛГ была сформирована на симпозиуме ВОЗ в 1973 г. Заболевание было определено как «вторичное» при наличии причинного фактора и «первичное», при котором этиологический или фактор риска не мог быть выявлен [3]. В этой классификации среди первичных форм патологии выделялись «артериальная плексиформная», «веноокклюзионная» и «тромбоэмболическая». При этом использование данной классификации было затруднено, так как первичные и вторичные формы были очень похожи по клинической, морфологической картине, а также по ответу на терапию. Новые данные о патогенезе ЛГ позволили в 1998 г. в Эвиане (Франция) на II Всемирном симпозиуме по ЛГ сформировать новую классификацию данного заболевания [4]. Именно тогда и появились показатели среднего давления в легочной артерии более 25 мм рт. ст. в покое и более 30 мм рт. ст. при нагрузке как маркеры ЛГ. Также были выделены разные типы патологии на основе сходных клинических черт и этиологических факторов. Более современная классификация ЛГ была разработана в 2003 г. на III Всемирном симпозиуме по легочной артериальной гипертензии, который состоялся в Венеции (Италия) [5]. По сути была сохранена структура классификации 1998 г., при этом наиболее заметным изменением была замена термина «первичная ЛГ» на термин «идиопатическая ЛГ» (ИЛГ) в связи с тем, что наличие первичной ЛГ предполагает выделение вторичной, к которой относится большое количество разнообразных патологических состояний, не имеющих ценности для диагностики и дальнейшего лечения.
Изменения в классификациях происходили по мере накопления научных данных о патогенетических механизмах развития легочной гипертензии. Последней версией явилась классификация, разработанная на IV Всемирном симпозиуме по легочной артериальной гипертензии, проведенном в Дана Пойнт (США) [6]. Именно поступление новых научных данных привело к необходимости внести ряд изменений в существующую классификацию.
Клиническая классификация ЛГ Дана Пойнт (США, 2008 г.)
1. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ):
1.1. Идиопатическая ЛАГ
1.2. Наследственная:
1.2.1. Мутация гена BMPR2 (рецептор костного морфогенетического белка типа 2)
1.2.2. Мутации гена активин-рецептороподобной киназы 1 (ALK-1) и эндоглина (с/без наследственной геморрагической телеангиэктазии)
1.2.3. Неизвестная
1.3. Индуцированная лекарствами и токсинами
1.4. Ассоциированная, связанная с:
1.4.1. Заболеваниями соединительной ткани
1.4.2. ВИЧ-инфекцией
1.4.3. Портальной гипертензией
1.4.4. Врожденными пороками сердца
1.4.5. Шистосомозом
1.4.6. Хронической гемолитической анемией
1.5 Персистирующая ЛГ новорожденных
1А. Легочная веноокклюзивная болезнь и/или
легочный капиллярный гемангиоматоз
2. ЛГ, связанная с патологией левых отделов сердца:
2.1. Систолическая дисфункция
2.2. Диастолическая дисфункция
2.3. Заболевания клапанного аппарата
3. ЛГ, связанная с респираторной патологией и/или гипоксией:
3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
3.2. Интерстициальные заболевания легких
3.3. Другие заболевания легких со смешанным обструктивно-рестриктивным поражением
3.4. Нарушения дыхания во время сна
3.5. Альвеолярная гиповентиляция
3.6. Хроническое пребывание на больших высотах
3.7. Патология развития
4. Хроническая тромбоэмболическая ЛГ
5. ЛГ с неясными и/или многофакторными механизмами:
5.1. Гематологические нарушения: миелопролиферативные заболевания, спленэктомия
5.2. Системные заболевания: саркоидоз, гистиоцитоз Х, лимфангилейомиоматоз, нейрофиброматоз, васкулит
5.3. Метаболические нарушения: болезнь накопления гликогена, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы
5.4. Другая патология: обструкция опухолью, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность у лиц, находящихся на диализе.
При ИЛГ патологические изменения затрагивают дистальные легочные артерии, диаметр которых не превышает 500 мкм. Эти изменения характеризуются гипертрофией средней оболочки артерий, пролиферацией интимы и фибротическими изменениями (как концентрическими, так и эксцентрическими), утолщением адвентиция и умеренной выраженности периваскулярными инфильтратами. Наблюдаются комплексные плексиформные и дилатационные поражения сосудов, а также участки тромбоза. При этом следует отметить, что легочные вены остаются интактными [7].
Необходимо отметить, что детали процесса, приводящего к развитию описанных изменений, остаются неизвестными. Установленным можно считать тот факт, что нет одного механизма, отвечающего за формирование клинической картины ИЛГ, это заболевание является мультифакторным.
Основные механизмы, приводящие к повышению сопротивления легочных сосудов, включают в себя вазоконстрикцию, ремоделирование сосудистой стенки, проявляющееся как пролиферативными, так и обструктивными изменениями, тромбообразование [8]. У пациентов с ЛГ выявлены протромботические изменения как на уровне дистальных, так и проксимальных эластических легочных артерий.
Повышенную вазоконстрикцию связывают с эндотелиальной дисфункцией и нарушением функционирования калиевых каналов гладкомышечных клеток (ГМК). При этом эндотелиальная дисфункция снижает продукцию вазодилататоров и антипролиферативных соединений, таких как NO и простациклин, одновременно приводя к повышению вазоконстрикторов и биологически активных веществ, усиливающих пролиферативные процессы (тромбоксан А2 и эндотелин-1). На фоне снижения уровней вазодилататоров и соединений, ингибирующих пролиферацию ГМК, например, вазоинтестинального пептида, повышается сосудистое сопротивление и развивается ремоделирование сосудистой стенки, в которое вовлечено большое количество клеточных элементов (эндотелиальные клетки, ГМК, фибробласты и др.) [9, 10]. При этом в адвентиции пациентов с ЛГ определяется увеличенная продукция экстрацеллюлярного матрикса, включая коллаген, эластин, фибронектин и тенасцин. Важным моментом является то, что не только изменения разных уровней биологически активных веществ приводят к изменению характеристик кровотока в сосудах легких, но существует и обратная зависимость: в эксперименте показано, что патологически низкий или высокий кровоток стимулирует выработку эндотелием факторов, способствующих вазоконстрикции, а при нормализации кровотока вырабатываются факторы, способствующие вазодилатации [11].
Также важной частью патогенеза ЛГ является активация воспалительных процессов. В наибольшей степени это выражено у пациентов с ЛГ на фоне системных заболеваний соединительной ткани, включая системную склеродермию, системную красную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, полимиозит, синдром Шегрена, ревматоидный артрит. В ряде работ показано, что применение противовоспалительной терапии (циклофосфамид и глюкокортикостероиды) на фоне системной красной волчанки, смешанного заболевания соединительной ткани приводило к улучшению течения ЛГ у некоторых пациентов [12, 13]. При этом эти данные необходимо подтверждать в ходе рандомизированных клинических исследований, так как количества больных, включенных в опубликованные работы, недостаточно для формирования заключения о целесообразности такого подхода.
При ЛГ обнаружены воспалительные инфильтраты, состоящие из макрофагов и лимфоцитов, причем поражение артериальных сосудов легких у пациентов с ИЛГ и ЛГ на фоне заболеваний соединительной ткани часто идентично, включая плексогенную артериопатию [14].
Показано, что более чем у 20% пациентов с ИЛГ выявляются циркулирующие антинуклеарные антитела [15]. Также при сравнении концентраций провоспалительных цитокинов в сыворотке периферической крови 29 пациентов с ИЛГ, которым планировалась пересадка легких, 9 пациентов с ЛГ на фоне ХОБЛ, а также 15 здоровых пациентов было выявлено, что при ИЛГ отмечалось значимое повышение уровня интерлейкина-1β (ИЛ-1β; 118±36; 3±1; и 3±1 пкг/мл соответственно; p<0,001). Также достоверно отличался и уровень ИЛ-6 (66±20 пкг/мл) по сравнению со здоровыми (14±6 пкг/мл; p<0,01) [39]. Интересно отметить тот факт, что при выраженных различиях в содержании этих цитокинов, уровни фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) в описанных группах достоверно не отличались. Ряд авторов рассматривают ИЛ-6 и RANTES (regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted) при ЛГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани, даже в качестве возможной мишени для терапевтического воздействия [16].
Процессы воспаления и ремоделирования сосудистой стенки не являются раздельными, они дополняют друг друга и приводят к формированию клинической картины ЛГ. Так, установлено, что у пациентов с ЛГ, ассоциированной со склеродермией, мононуклеарные воспалительные клетки окружают сосудистые участки плексиформных изменений, но при этом отсутствуют в неизмененных участках сосудов или экстраваскулярных структурах легких [17]. В эксперименте установлено, что антинуклеарные аутоантитела от пациентов с ЛГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, обладали способностью к повышению экспрессии молекул межклеточной адгезии, молекул гистосовместимости на эндотелиальных клетках, демонстрируя тот факт, что иммуновоспалительный ответ может вести к пролиферативной васкулопатии [18]. Важная роль воспалительных процессов в патогенезе ЛГ подтверждается тем, что вокруг плексиформных поражений обнаруживаются Т- и В-лимфоциты, а также дендритные клетки [19]. В случае ИЛГ также были выявлены воспалительные инфильтраты в участках плексиформных изменений у пациентов с тяжелыми формами заболевания [20].
Учитывая большую роль клеточных элементов в развитии ЛГ, необходимо выяснить: что привлекает эти клетки в зону формирования патологического очага? Для ответа на этот вопрос активные исследования проводятся для определения роли хемокинов в развитии ЛГ. Уже упоминавшийся RANTES является важным хемоаттрактантом для моноцитов и Т-клеток, он играет ключевую роль в развитии таких заболеваний, как гломерулонефрит, артериит Такаясу и др. мРНК RANTES экспрессируется в легочных биоптатах при ЛГ выраженнее, чем в здоровом контроле. При этом установлено, что экспрессия RANTES ассоциирована с CD45+-воспалительными инфильтратами [21].
Важная роль хемокинов подтверждена после выявления повышения уровня MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1) в плазме и легочной ткани пациентов с ИЛГ. Продемонстрирована секреция MCP-1 эндотелиальными клетками (особенно, у пациентов с ИЛГ) и, соответственно, увеличение притока моноцитов в зону воспаления. При этом экспрессия рецептора к MCP-1 на ГМК у данных пациентов значительно увеличена, что формирует дальнейшие предпосылки к формированию инфильтративных поражений [22].
Однако в последнее время среди хемокинов при ИЛГ основное внимание уделяется фракталкину (ФКН) – единственному CX3C-соединению, известному в настоящее время. Уникальность ФКН заключается в том, что он существует в двух формах – фиксированной и растворимой. В первом случае он экспрессирован на мембране эндотелиальных и эпителиальных клеток и служит в качестве молекулы адгезии. При этом считается, что ФКН активно экспрессируется на эндотелиальных клетках только при активации провоспалительными цитокинами [23]. При отсоединении от мембраны клетки (чаще всего под влиянием протеаз, в частности ADAM17 – ФНО-α конвертирующий фермент, ADAM10) [24, 25] ФКН проявляет активность как хемоаттрактант (в первую очередь для моноцитов и Т-лимфоцитов). Ряд авторов продемонстрировали прямую связь ФКН с провоспалительным ФНО-α при рассеянном склерозе. ФНО-α более чем в 100 раз повышал уровень мРНК и экспрессию ФКН, что было ассоциировано с увеличением содержания растворимой формы ФКН. Авторы сделали вывод о том, что данный фактор может регулировать трафик клеток иммунной системы в центральную нервную систему [26].
Как известно, приток лейкоцитов зависит от инициального захвата, роллинга, диапедеза клеток через эндотелий и миграции в зону воспаления. Ранее было показано, что ФКН не только увеличивает активацию лейкоцитов, но в отличие от других хемокинов влияет на каждый этап каскада лейкоцитарной адгезии [27]. В настоящее время очевидным является тот факт, что результирующее действие того или иного хемокина зависит не только от его прямого воздействия на клетку-мишень, но и особенностей сетевого взаимодействия с другими факторами хемотаксиса. Так, показано синергичное действие ФКН и MCP-1 на направленный хемотаксис моноцитов из общей циркуляции к участку воспаления [28]. Продемонстрировано, что стимуляция моноцитов моноцитарным хемотаксическим протеином в физиологических концентрациях значительно увеличивает их адгезию к иммобилизированному CX3CL1.
Важная патогенетическая роль CX3CL1 и его рецептора CX3CR1 уже была продемонстрирована на примере многих воспалительных заболеваний: ревматоидного артрита, диабетической нефропатии, волчаночного нефрита, гранулематоза Вегенера, бронхиальной астмы и др. При этом в ряде случаев ФКН рассматривается не только как маркер активности воспалительного процесса, но и как возможная терапевтическая цель для лечения заболеваний [29]. При хронических воспалительных заболеваниях активация системы CX3CL1/CX3CR1 играет негативную роль, при патологических состояниях, связанных с иммунной недостаточностью, наоборот, положительную. Например, повышение экспрессии ФКН ассоциировано с лучшим прогнозом у пациентов с аденокарциномой желудка [30].
Большое количество работ посвящено исследованию роли ФКН в развитии сердечно-сосудистой патологии. Продемонстрирована важность ФКН и генетических вариаций его рецептора для развития рестеноза после коронарного стентирования [31]. Отмечается важная роль ФКН при отторжении трансплантированного сердца, ключевой роли ФКН в патогенезе острого отторжения трансплантанта сердца и возможном использовании ФКН в дальнейшем как терапевтической цели в трансплантологии [32]. При аутоиммунном миокардите у крыс отмечена значительная экспрессия CX3CR1 на кардиомиоцитах [33]. В ряде работ с животными, у которых моделировался атеросклеротических процесс, продемонстрировано, что дефицит рецептора CX3CR1 приводил к значительному снижению инфильтрации моноцитов в сосудистую стенку и замедлению образования атеросклеротической бляшки [34].
Активные исследования ведутся по изучению роли ФКН в развитии ЛГ [14, 35–38]. В легких пациентов с ИЛГ по сравнению с контролем или с образцами, полученными от пациентов с ЛГ на фоне тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), отмечено увеличение экспрессии ФКН, а на циркулирующих CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитах – повышение экспрессии рецептора CX3CR1 [37].
Как уже указывалось, основным источником ФКН в сосудах являются эндотелиальные клетки, но ряд авторов убедительно доказали, что и ГМК сосудов могут экспрессировать ФКН, который служит молекулой адгезии на их поверхности, соединяясь с клетками воспаления (моноцитами). Экспрессия связанного с мембраной ФКН индуцируется на эндотелиальных клетках провоспалительными цитокинами, такими как интерферон-γ (ИФН-γ), ИЛ-1β и ФНО-α [40]. Также ГМК при участии металлопротеиназ высвобождают растворимую форму ФКН, который служит в данном случае хемоаттрактантом. Эти процессы усиливаются при наличии в среде ИФН-γ и ФНО-α [41]. Таким образом, функционирует система ИФН-γ – ФНО-α – металлопротеиназы – ФКН, которая приводит к поступлению моноцитов к ГМК сосудов, что приводит к развитию воспалительного процесса в сосудистой стенке и развитию ее ремоделирования. ФКН относится к факторам, приводящим к пролиферации эндотелиальных и ГМК легочных артерий, что является важных звеном в развитии ИЛГ [38].
Помимо того, что ФКН функционирует как хемоаттрактант и молекула адгезии, он вызывает сосудистую дисфункцию путем стимуляции продукции активных кислородных соединений, что приводит к снижению биодоступности NO [42]. Также повреждение эндотелия сосудов может опосредоваться ФКН через адгезию естественных киллеров к эндотелиальным клеткам, при этом цитолитическая активность естественных киллеров лимфоцитов увеличивается в присутствии ФКН [43].
Однако данные исследований, проведенных рядом авторов, позволяют предположить, что ФКН играет неоднозначную роль в воспалительном процессе. CX3CL1 и его рецептор CX3CR1 определяются в разных органах и на разных клетках (например, макрофагах и дендритных клетках) не только при воспалении, но и при отсутствии активации. Утверждение, что его воздействие на активность воспалительной реакции всегда стимулирующее, по крайней мере, в ряде случаев не соответствует полученным данным. In vitro показано, что ответ макрофагов, обработанных разными концентрациями ФКН, на липополисахарид (ЛПС) различается. Так, при использовании 0,03 нМ ФКН после стимуляции ЛПС макрофаги секретировали вдвое меньше ФНО-α, чем макрофаги, которые стимулировались ЛПС без обработки ФКН. Необходимо отметить, что макрофаги, обработанные 3 нМ ФКН, после стимуляции ЛПС, напротив, увеличивали продукцию ФНО-α и ИЛ-23 [44] (который обладает провоспалительной активностью, увеличивает продукцию металлопротеиназы-9, ангиогенез и т.д.). Таким образом, учитывая полученные результаты, можно предположить, что ФКН, возможно, является регулятором воспалительного ответа и его действие зависит от концентрации этого хемокина.
Результаты наших собственных исследований совпадают с данными литературы о значимости ФКН как маркера и важного патогенетического звена в развитии ИЛГ. В рамках работы по изучению патогенетических аспектов ЛГ в НИИ клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК была проведена работа, в ходе которой определялся сывороточный уровень ФКН у пациентов с ЛГ разной этиологии [45]. В исследование были включены 62 пациента (21 мужчина и 41 женщина) с разными формами ЛГ длительностью заболевания от 1 года до 44 лет (11,9±1,2 года). Возрастной диапазон обследованных лиц составил от 18 до 85 лет (49,2±2,1). Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на пять групп в зависимости от генеза ЛГ.
Группа пациентов с ИЛГ (группа 1) состояла из 16 больных (5 мужчин, 11 женщин) в возрасте от 18 до 55 лет (36,8±3,2 года) с длительностью заболевания от 2 до 27 лет (11,0±2,0 года). Диагноз ИЛГ ставили после исключения всех возможных вторичных причин развития ЛГ.
Группа пациентов с ассоциированными формами ЛГ состояла из 46 больных (16 мужчин, 30 женщин) в возрасте от 22 до 85 лет (53,6±2,3 года) с длительностью заболевания от 1 года до 44 лет (11,2±1,5 года). В данную группу входили пациенты с ЛГ на фоне:
– системной склеродермии (группа 2) – 12 больных
(1 мужчина, 11 женщин) в возрасте от 23 до 70 лет (54,9±4,2 года) с длительностью заболевания от 5 до 34 лет (13,4±2,7 года);
– ХОБЛ (группа 3) – 11 больных (8 мужчин, 3 женщин) в возрасте от 51 до 85 лет (70,3±2,6 года) с длительностью заболевания от 1 до 25 лет (9,3±2,9 года);
– ТЭЛА (группа 4) – 12 больных (7 мужчин, 5 женщин) в возрасте от 32 до 64 лет (48,1±3,5 года) с длительностью заболевания от 1 года до 10 лет (4,4±0,8 года);
– резидуальной ЛГ (группа 5) – 11 женщин в возрасте от 22 до 52 лет (41,7±3,4 года) с длительностью заболевания от 5 до 44 лет (17,5±3,8 года).
Все пациенты с ИЛГ и ЛГ получали стандартную терапию дигидропиридиновыми антагонистами кальция, некоторые из них также получали антиагреганты и антикоагулянты, при наличии признаков задержки жидкости им назначали диуретики. Пациенты с системной склеродермией получали терапию глюкокортикостероидами по 5 мг в пересчете на преднизолон. Уровень ФКН определяли методом иммуноферментного анализа на тест-системах компании «RayBiotech» (США).
Важно отметить тот факт, что из 62 человек, включенных в исследование, уровень ФКН≥0,1 пкг/мл оказался всего у 14 пациентов, при этом 7 (50%) из них входили в группу пациентов с ИЛГ. У 25% пациентов с ИЛГ уровень ФКН составлял от 0,3 до 60 пг/мл, в то время как в других группах он был значительно ниже и попадал в данный диапазон лишь у 8,3–9,0% пациентов. Необходимо отметить, что повышение ФКН у пациентов прямо коррелировало (r=0,6, р<0,01) с уровнем такого маркера воспаления, как ФНО-α.
Таким образом, учитывая приведенные данные литературы и результаты наших собственных исследований, можно сделать вывод о значимости ФКН не только в качестве еще одного маркера активности воспалительного процесса, но и важного фактора патогенеза ЛГ. Очевидно, что иммунопатологические процессы при ЛГ (и ИЛГ, в частности) объединены в сложную сеть взаимодействий, включающую в себя клеточные элементы, провоспалительные цитокины, хемокины и факторы роста. Необходимо дальнейшее активное изучение роли ФКН, его сетевых взаимодействий с другими хемокинами для понимания патогенеза ЛГ и, возможно, разработки на основе полученных данных патогенетических методов лечения данной патологии. Это тем более актуально, что в настоящее время уже получены данные о том, что ряд соединений (например, ресвератрол) снижает экспрессию ФКН на эндотелиальных клетках, индуцированную ФНО-α [46].
В заключение необходимо отметить, что в настоящее время накапливаются доказательства значительной роли ФКН – единственного хемокина, существующего в растворимой и фиксированной формах, в патогенезе ИЛГ. Это позволяет рассматривать этот хемокин и его рецептор CX3CR1 в качестве важных маркеров активации воспалительного процесса, связанного с хемотаксисом разных лейкоцитов (в первую очередь, моноцитов и лимфоцитов) в зону воспаления. Результаты дальнейших исследований, которые необходимы для уточнения взаимодействия CX3CL1 с другими клеточными и гуморальными факторами воспалительного процесса, возможно, позволят на практике использовать ФКН как цель для терапевтических воздействий у пациентов с ИЛГ.
Список исп. литературыСкрыть список
1. von Romberg, Ernst. ?ber Sklerose der Lungenarterie (in German). Dtsch Arch Klin Med 48: 197–206.
2. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. Идиопатическая легочная гипертензия. В кн.: Респираторная медицина. В 2 т. Под ред. А.Г.Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа 2007.
3. Hatano S, Strasser R. Primary pulmonary hypertension. Geneva: World Heath Organization, 1975.
4. Rich S, Rubin LJ, Abenhail L et al. Executive summary from the World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension (Evian, France, September 6–10, 1998). Geneva: The World Health Organization, 1998.
5. Simonneau G, Gali? N, Rubin LJ, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (12 Suppl. S): S5–12.
6. Simonneau G, Robbins I, Beghetti M et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (Suppl. 1): S43–54.
7. Galie N, Hoeper M, Humbert M. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 34: 1219–63.
8. Humbert M, Morrell NW, Archer SL et al. Cellular and molecular patho-biology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: S13–24.
9. Hassoun PM, Mouthon L, Barbera JA et al. Inflammation, growth factors, and pulmonary vascular remodeling. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (Suppl. 1): S10–9.
10. Morrell N, Adnot S, Archer S et al. Cellular and molecular basis of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (Suppl. 1): S20–S31.
11. Li M, Stenmark KR, Shandas R, Tan W. Effects of pathological flow on pulmonary artery endothelial production of vasoactive mediators and growth factors. J Vasc Res 2009; 46 (6): 561–71.
12. Sanchez O, Sitbon O, Ja?s X et al. Immunosuppressive therapy in connective tissue diseases-associated pulmonary arterial hypertension. Chest 2006; 130 (1): 182–9.
13. Jais X, Launay D, Yaici A et al. Immunosuppressive therapy in lupus- and mixed connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a retrospective analysis of twenty-three cases. Arthritis Rheum 2008; 58 (2): 521–31.
14. Dorfmuller P, Perros F, Balabanian K et al Inflammation in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2003; 22: 358–63.
15. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM et al Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107: 216–23.
16. Amany R. Seraga, Sahar M et al. Regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted chemokine and interleukin-6 in rheumatic pulmonary hypertension, targets for therapeutic decisions Eur J Cardiothorac Surg 2010; 37: 853–58.
17. Cool CD, Kennedy D, Voelkel NF, Tuder RF. Pathogenesis and evolution of plexiform lesions in pulmonary hypertension associated with scleroderma and human immunode?ciency virus infection. Human Pathol 1997; 28: 434–42.
18. Okawa-Takatsuji M, Aotsuka S, Fujinami M et al. Up-regulation of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), endothelial leucocyte adhesion molecule-1 (ELAM-1) and class II MHC molecules on pulmonary artery endothelial cells by antibodies against U1-ribonucleoprotein. Clin Exp Immunol 1999; 116: 174–80.
19. Nicolls MR, Taraseviciene-Stewart L, Rai PR et al. Autoimmunity and pulmonary hypertension: a perspective. Eur Respir J 2005; 26 (6): 1110–8.
20. Tuder RM, Groves B, Badesch DB, Voelkel NF. Exuberant endothelial cell growth and element of in?ammation are present in plexiform lesions of pulmonary hypertension. Am J Pathol 1994; 144: 275–85.
21. Dorfm?ller P, Zarka V, Durand-Gasselin I et al. Chemokine RANTES in severe pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165 (4): 534–9.
22. Sanchez O, Marcos E, Perros F et al. Role of endothelium-derived CC chemokine ligand 2 in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176 (10): 1041–7.
23. Bazan JF, Bacon KB, Hardiman G et al. A new class of membrane-bound chemokine with a CX3C motif. Nature 1997; 385 (6617): 640–4.
24. Garton KJ, Gough PJ, Blobel CP et al. Tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme (ADAM17) mediates the cleavage and shedding of fractalkine (CX3CL1). J Biol Chem 2001; 276 (41): 37993–8001.
25. Hundhausen C. Misztela D, Berkhout TA et al. The disintegrin-like metalloproteinase ADAM10 is involved in constitutive cleavage of CX3CL1 (fractalkine) and regulates CX3CL1-mediated cell-cell adhesion. Blood 2003; 102: 1186–95.
26. Hurst LA, Bunning RA, Couraud PO. Expression of ADAM-17, TIMP-3 and fractalkine in the human adult brain endothelial cell line, hCMEC/D3, following pro-inflammatory cytokine treatment. J Neuroimmunol 2009; 210 (1–2): 108–12.
27. Fong AM, Robinson LA, Streeber DA et al. Fractalkine and CX3CR1 mediate a novel mechanism of leukocyte capture, firm adhesion, and activation under physiologic flow. J Exp Med 1998, 188: 1413.
28. Green S, Han KH, Chen Y et al. The CC chemokine MCP-1 stimulates surface expression of CX3CR1 and enhances the adhesion of monocytes to fractalkine /CX3CL1 via p38 MAPK. J Immunol 2006; 176 (12): 7412–20.
29. Murphy G, Caplice N, Molloy M et al. Fractalkine in rheumatoid arthritis: a review to date. Rheumatology (Oxford), 2008.
30. Hyakudomi M, Matsubara T, Hyakudomi R et al. Increased expression of fractalkine is correlated with a better prognosis and an increased number of both CD8+ T cells and natural killer cells in gastric adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 2008; 15 (6): 1775–82.
31. Niessner A, Marculescu R, Kvakan H et al. Fractalkine receptor polymorphisms V2491 and T280M as genetic risk factors for restenosis. Thromb Haemost 2005; 94 (6): 1251–6.
32. Robinson LA, Nataraj C, Thomas DW et al. A role for fractalkine and its receptor (CX3CR1) in cardiac allograft rejection. J Immunol 2000; 165(11): 6067–72.
33. Yoshida T, Hanawa H, Toba K et al. Expression of immunological molecules by cardiomyocytes and inflammatory and interstitial cells in rat autoimmune myocarditis. Cardiovasc Res 2005; 68 (2): 278–88.
34. Combadiere C, Potteaux S, Gao JL et al. Decreased atherosclerotic lesion formation in CX3CR1/apolipoprotein E double knockout mice. Circulation 2003; 107: 1009–16.
35. Chen XJ, Cheng DY, Yang L, Xia XQ. The change of fractalkine in serum and pulmonary arterioles of hypoxic rat. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2007; 38 (5): 756–60.
36. Marasini B, Cossutta R., Selmi C et al. Polymorphism of the fractalkine receptor CX3CR1 and systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension. Clin Dev Immunol. 2005; 12 (4): 275–9.
37. Balabanian K, Foussat A, Dorfmuller P et al. CX3C chemokine fractalkine in pulmonary arterial hypertension. Am J Resp Crit Care Med 2002; 165: 1419–25.
38. Perros F, Dorfmuller P, Souza R et al. Fractalkine-induced smooth muscle cell proliferation in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007; 29: 937–43.
39. Humbert M, Monti G, Brenot F et al. Increased interleukin-1 and interleukin-6 serum concentrations in severe primary pulmonary hypertension Am J Respir Crit Care Med 1995; 151 (5): 1628–31.
40. Garcia GE, Xia Y., Chen S et al. NF-kappaB-dependent fractalkine induction in rat aortic endothelial cells stimulated by IL-1beta, TNF-alpha, and LPS. J Leukoc Biol 2000; 67 (4): 577–84.
41. Ludwig A, Berkhout T, Moores K et al. Fractalkine is expressed by smooth muscle cells in response to IFN-gamma and TNF-alpha and is modulated by metalloproteinase activity. J Immunol 2002; 168 (2): 604–12.
42. Sch?fer A, Schulz C, Fraccarollo D et al. The CX3C chemokine fractalkine induces vascular dysfunction by generation of superoxide anions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27 (1): 55–62.
43. Yoneda O, Imai T, Goda S et al. Fractalkine-mediated endothelial cell injury by NK cells. J Immunol 2000; 164 (8): 4055–62.
44. Mizutani N, Sakurai T, Shibata T et al. Dose-dependent differential regulation of cytokine secretion from macrophages by fractalkine. Immunol 2007; 179: 7478–87.
45. Nakonechnikov S. Evaluation of the fractalkine level in patients with different genesis of pulmonary hypertension. J Clin Hypertens 2008; 10 (5; Suppl. A): 120.
46. Moon SO, Kim W, Sung MJ et al. Resveratrol suppresses tumor necrosis factor-alpha-induced fractalkine expression in endothelial cells. Mol Pharmacol 2006; 70 (1): 112–9.
Количество просмотров: 807
Предыдущая статьяКомбинированная терапия у пациентов с артериальной гипертонией
Следующая статьяАнтигипертензивная терапия во вторичной профилактике инсульта и постинсультной деменции

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир