Все ли сартаны одинаковы? Фокус на кандесартан №02 2010

Кардиология Системные гипертензии - Все ли сартаны одинаковы? Фокус на кандесартан

Номера страниц в выпуске:39-42
Для цитированияСкрыть список
И.Е.Чазова, Л.Г.Ратова, Л.Г.Амбатьелло . Все ли сартаны одинаковы? Фокус на кандесартан . Системные гипертензии. 2010; 02: 39-42
Резюме
Несмотря на наличие разных свойств у представителей класса блокаторов рецепторов ангиотензина 1-го типа, которые могут влиять на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), клинические исследования, сравнивающие их эффективность в отношении снижения риска сердечно-сосудистых событий, не проводились. Целью этого исследования была проверка гипотезы о том, что кандесартан и лозартан по-разному влияют на риск ССО у пациентов с артериальной гипертонией (АГ), и при этом эффективность снижения риска не зависит от величины снижения артериального давления. В 72 клинических центрах Швеции отобрали истории болезни пациентов, которым назначались кандесартан или лозартан с 1999 по 2007 г. Из 14 100 пациентов с АГ 6771 принимал лозартан и 7329 кандесартан. Пациенты были занесены в Шведский национальный регистр госпитализаций и летальных исходов. В группах лозартана и кандесартана не зафиксировано различий в снижении артериального давления за время наблюдения. В группе кандесартана по сравнению с лозартаном был ниже риск сердечно-сосудистых событий (р=0,006), сердечной недостаточности (р=0,0004), аритмий (р=0,03) и заболеваний периферических артерий (р=0,01). Отсутствие различий в степени снижения артериального давления позволяет предположить, что разница в снижении риска ССО обусловлена другими механизмами, связанными с различиями в фармакологических свойствах препаратов.
Ключевые слова: эпидемиология, артериальное давление, артериальная гипертония, сердечно-сосудистые заболевания.


Whether all sartan are identical? Focus on kandesartan
I.E.Chazova, L.G.Ratova, L.G.Ambatiello
FSI Russian cardiology scientific and production complex, Moscow
Resume
Although angiotensin receptor blockers have different receptor binding properties no comparative studies with cardiovascular disease (CVD) end points have been performed within this class of drugs. The aim of this study was to test the hypothesis that there are blood pressure independent CVD-risk differences between losartan and candesartan treatment in patients with hypertension without known CVD. Seventy-two primary care centres in Sweden were screened for patients who had been prescribed losartan or candesartan between the years 1999 and 2007. Among the 14 100 patients were diagnosed with hypertension and prescribed losartan (n=6771) or candesartan (n=7329). Patients were linked to Swedish national hospitalizations and death cause register. There was no difference in blood pressure reduction when comparing the losartan and candesartan groups during follow-up. Compared with the losartan group, the candesartan group had a lower adjusted hazard ratio for total CVD (p=0,006), heart failure (p=0,0004), cardiac arrhythmias (p=0,03), and peripheral artery disease (p=0,1). No difference in blood pressure reduction was observed suggesting that other mechanisms related to different pharmacological properties of the drugs may explain the divergent clinical outcomes.
Keywords: epidemiology, blood pressure, arterial hypertension, cardiovascular diseases.

Сведения об авторах:
Чазова Ирина Евгеньевна – д-р мед. наук, проф., руководитель отдела системных гипертензий ИКК
им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минзравсоцразвития.
Людмила Геннадиевна  Ратова – канд. мед. наук, сотр.  отдела системных гипертензий ИКК  им. А.Л. Мясникова.
Амбатьелло Лали Гурамовна – канд. мед. наук, науч. сотр. отдела системных гипертензий РК НПК Минздравсоцразвития

Введение
Артериальная гипертония (АГ) – важный фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), а снижение артериального давления (АД) помогает эффективно предотвратить инфаркт миокарда (ИМ) и мозговой инсульт (МИ) [1]. Есть несколько исследований, доказавших отличия в эффективности снижения риска ССО на фоне терапии разными антигипертензивными препаратами при одинаковом снижении АД [2–4]. В частности, у антагонистов кальция снижение риска ИМ и МИ напрямую зависит от выраженности антигипертензивного эффекта, в то время как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина
1-го типа (БРА) уменьшают риск ССО независимо от снижения АД. Это связано с тем, что активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и гиперпродукция ангиотензина II (АТII) приводят к повышению АД, поражению органов-мишеней, прогрессированию атеросклероза и т.д. Лечение ИАПФ эффективно снижает синтез АТII, однако при лечении этими антигипертензивными препаратами часто наблюдаются побочные явления и ускользание антигипертензивного эффекта терапии. БРА обладают одинаковой эффективностью с ИАПФ, но из-за более селективного действия практически не вызывают побочных эффектов [5, 6]. Лозартан был первым БРА, который при этом доказал способность снижать риск МИ и новых случаев сахарного диабета (СД) по сравнению с атенололом. Для позднее синтезированного кандесартана также показано снижение риска развития сердечной недостаточности, МИ и новых случаев СД [7–9].
Практически все представители класса БРА в больших рандомизированных клинических исследованиях продемонстрировали способность эффектно снижать риск ССО, но сравнительных исследований между сартанами не проводилось. Однако в условиях реальной клинической практики всегда есть вопрос: какой именно препарат назначить пациенту? Ответить на него помогают исследования, проведенные в условиях реальной клинической практики. В Швеции было проведено ретроспективное исследование, в котором сравнивали эффективность и переносимость лечения лозартаном и кандесартаном у пациентов с АГ в условиях реальной клинической практики в течение длительного времени (Real Life – действительность или реальная жизнь).
Целью исследования Real Life была проверка гипотезы о том, что лозартан и кандесартан неодинаково влияют на частоту развития ССО и смерти от них из-за различий в фармакологических свойствах [10].

Методы
В 72 клинических центрах Швеции было организовано большое ретроспективное обсервационное исследование. Его проведение было возможно из-за наличия у всех жителей Швеции идентификационного номера, обязательных национальных регистров и использования электронных карт пациентов в поликлиническом звене здравоохранения.
В исследование включались пациенты старше 17 лет с АГ, которым был назначен кандесартан или лозартан в период с 01.01.99 по 31.12.07 г. Дата начала лечения определялась по первому упоминанию в первичной медицинской документации. Критериями исключения были предшествующие сердечно-сосудистые (ССЗ), онкологические заболевания, прием варфарина, препаратов дигиталиса, длительно действующих нитратов и ИАПФ или другого сартана, кроме лозартана и кандесартана, в 1-ю неделю после включения. У всех пациентов в амбулаторных картах были зафиксированы результаты измерения АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), лабораторных тестов, ультразвуковых и других инструментальных методов обследования. Все поликлинические центры, принявшие участие в исследовании, использовали одну и ту же программу ведения амбулаторных карт [11]. Этой программой пользуются около 20 тыс. врачей и медсестер (57%), работающих в первичном звене здравоохранения Швеции. Репрезентативность выборки гарантировало включение в исследование государственных и частных поликлиник и амбулаторий из сельской (50%) и городской местности, которые были разными по количеству наблюдаемых пациентов. Было включено 72 центра: 39 государственных в 5 и 33 частных в 7 округах (из 21 округа в Швеции). Информация о пациентах была извлечена из баз данных с использованием одной системы программного обеспечения [12–15]. Эта программа автоматически выбрала все амбулаторные карты пациентов, которым назначался лозартан или кандесартан. Потом вручную были проверены 100 амбулаторных карт на соответствие критериям включения/исключения. Не было найдено ни одной ошибки. Информация о выписываемых препаратах, ССО и летальных исходах была получена из амбулаторных карт пациентов, Шведского национального регистра госпитальной выписки (обязателен с 1984 г.) и Шведского регистра причин летальных исходов. Первичная комбинированная конечная точка включала в себя ССО (хроническую сердечную недостаточность – ХСН, заболевания периферических артерий, ишемическую болезнь сердца – ИБС, ИМ, МИ, нестабильную стенокардию, любые процедуры реваскуляризации), сердечно-сосудистую смертность, процедуры коронарной реваскуляризации. СД был зарегистрирован отдельно.
Статистические методы
В анализ включали информацию из амбулаторных карт пациентов в период лечения кандесартаном или лозартаном. Период наблюдения заканчивался в тот день, когда пациент умер, начал принимать другой препарат, влияющий на РААС, или прекращал прием кандесартана/лозартана. Использовался параметрический t-тест Стьюдента χ2. Кривые Каплана–Майера были сделаны с учетом возраста, пола, наличия СД и года назначения препаратов. Если один пациент имел несколько ССО, только первое из них учитывалось при расчете кривых Каплана–Майера. Максимальный период наблюдения составил 96 мес.

Результаты
Было оценено 14 100 (56,5%) амбулаторных карт пациентов с АГ из 24 943 больных, которым был назначен кандесартан/лозартан (рис. 1). Пациенты, принимавшие лозартан (31,4%), значительно чаще прекращали лечение по сравнению с лечившимися кандесартаном (27,5%; р<0,0001). Также во время исследования пациенты, лечившиеся лозартаном, достоверно чаще переводились на прием другого препарата, влияющего на РААС, по сравнению с группой кандесартана (13,9% против 10,8%; р<0,0001). Другими причинами прекращения лечения исследуемыми препаратами была смерть (2,3% против 2,1%; р=0,16) или отмена препарата (15,2% против 14,6%; р=0,38) в группах лозартана и кандесартана соответственно. Во всех центрах с 1999 по 2007 г. частота назначения лозартана уменьшалась, а кандесартана увеличивалась каждый год. Пациенты, которым назначался лозартан, были старше, имели более низкие показатели АД, чаще имели СД и, соответственно, более высокие значения глюкозы в плазме крови и гликированного гемоглобина HbA1c. Им реже назначались тиазидные диуретики и
β-блокаторы, но чаще статины и антиагреганты (табл. 1).
За 9 лет (в среднем 2 года) проанализировано 36 339 пациентолет. За это время в группе лозартана произошло достоверно больше сердечно-сосудистых событий по сравнению с группой кандесартана (табл. 2, рис. 2). Лечение кандесартаном привело к уменьшению риска развития ХСН, аритмий, заболеваний периферических артерий и ИБС по сравнению с лозартаном (см. табл. 2). Частота развития и ИМ, и МИ была одинаковой в обеих группах (см. табл. 2). АД снижалось одинаково у пациентов обеих групп (рис. 3).
Кандесартан и лозартан назначали пациентам согласно инструкции по применению этих препаратов (рис. 4) Лечение в группе лозартана начинались с 50 мг/сут, затем пациенты переводились на фиксированную комбинацию лозартана с гидрохлоротиазидом (ГХТ) в дозе 50/12,5 мг. В группе кандесартана титрование дозы препарата начинали с 4 либо 8 мг/сут (у пациентов с более высоким АД) и при необходимости к 6 мес лечения дозу кандесартана увеличивали до 16 мг/сут либо переводили на прием фиксированной комбинации с ГХТ в дозе 16/12,5 мг/сут. Таким образом, за первые 6 мес лечения дозу лозартана можно было увеличить в среднем на 6%, а кандесартана – на 13%. Пациентам, принимавшим лозартан, чаще требовалось назначение фиксированных комбинаций БРА с ГХТ как при старте лечения, так и при его продолжении. Так, в группе лозартана частота использования фиксированных комбинаций с ГХТ увеличилась с 24,7 до 60,5% (на 35,9%) по сравнению с 13,4 до 33,4% (на 20%) в группе кандесартана (см. рис. 4). Несмотря на то что пациентам обеих групп часто назначались липидоснижающие препараты, тиазидные диуретики, β-блокаторы и антиагреганты, риск ССО в группе кандесартана был значительно ниже (р=0,003). Даже с учетом поправки на возраст, пол, СД, другие лекарственные препараты, снижающие риск ССО, год назначения кандесартана или лозартана риск ИМ и МИ все равно был существенно ниже у пациентов, лечившихся кандесартаном (р=0,025).
Обсуждение
В исследовании Real Life 14 100 пациенты с АГ без предшествующих ССО лечились лозартаном (n=6771) или кандесартаном (n=7329). Средняя длительность лечения составила 2 года (в общей сложности 36 339 пациентолет). Лечение обоими препаратами привело к существенному снижению АД. Различия в достигнутой величине АД между группами отсутствовали. Однако кандесартан более эффективно, чем лозартан, уменьшал риск развития первого ССО (р=0,006). Основным результатом исследования Real Life стало выявление различий в способности снижать риск развития ССО и смерти от них между кандесартаном и лозартаном при одинаковой антигипертензивной эффективности лечения. Однако одинаковое снижение АД в обеих группах потребовало более частого использования комбинированной терапии при лечении лозартаном.
Риск развития ХСН у пациентов с АГ тесно связан с наличием гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), ИМ и нарушений ритма сердца. Лозартан и кандесартан доказали свою способность положительно влиять на геометрию и массу миокарда левого желудочка [4,16]. Однако в этом исследовании риск ХСН при лечении кандесартаном был уменьшен на 36% по сравнению с лозартаном. Это может быть связано с большей эффективностью кандесартана (на 20%) в предотвращении ГМЛЖ по сравнению с лозартаном и меньшей частотой развития нарушений ритма сердца. Можно предположить, что более низкий риск ХСН, ГМЛЖ и нарушений ритма сердца у пациентов, принимавших кандесартан, связан со способностью препарата более прочно связываться с AT1-рецептором и, соответственно, большей продолжительностью действия [17, 18]. Кроме того, кандесартан положительно влияет на маркеры окислительного стресса и показатели свертываемости крови, что уменьшает скорость развития атеросклероза [19]. Скорее всего, именно эта особенность кандесартана позволила добиться снижения риска развития заболеваний периферических артерий на 39% по сравнению с лозартаном. Не было выявлено различий между кандесартаном и лозартаном в способности уменьшить риск развития МИ. Этот факт может быть объяснен с точки зрения равного снижения АД в обеих группах. Исследование LIFE показало, что лозартан достоверно лучше снижает риск МИ по сравнению с атенололом [4, 20].
Увеличение дозы кандесартана было большим, чем лозартана. Это положительный момент, так как предоставляет врачу возможность как более гибкого подбора необходимой дозировки препарата, так и назначения фиксированной комбинации с ГХТ. В группе лозартана пациенты сразу переводились на его фиксированную комбинацию с ГХТ без изменения дозы БРА. Именно отсутствие возможности титрования дозы и меньший антигипертензивный эффект привели к более частому применению фиксированной комбинации лозартана с ГХТ и замене лозартана на ИАПФ или другой БРА [17, 18, 21]. В исследовании LIFE указано, что назначение тиазидного диуретика вместе с лозартаном было связано с меньшей сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, независимой от достигнутой величины АД и наличия ГМЛЖ по данным электрокардиографического исследования [22]. Следовательно, большая частота использования тиазидных диуретиков при лечении лозартаном в исследовании Real Life должна быть потенциально уменьшить риск ССО именно в группе лозартана, однако этого не произошло. Частота назначения других антигипертензивных препаратов была сопоставимой в обеих группах за все время наблюдения и поэтому не могла повлиять на конечные результаты.

Заключение
Проведение таких клинических исследований помогает сравнить результаты лечения любым антигипертензивным препаратом в реальной клинической практике, что невозможно сделать в рандомизированных клинических исследованиях. Результаты исследований в реальной практике чрезвычайно важны для принятия решения о тактике лечения пациента. К сожалению, в России проведение таких исследований в настоящий момент не представляется возможным из-за отсутствия единых баз данных и регистров пациентов. Результаты этого исследования доказали, что лечение кандесартаном по сравнению с лозартаном достоверно сокращает риск развития ССО и смерти от них на 14,4% независимо от снижения АД у пациентов с АГ. Большее снижение риска ССО при лечении кандесартаном было связано с меньшим риском развития сердечной недостаточности (-36%) и нарушений ритма сердца
(-20%) по сравнению с лозартаном. Этот факт свидетельствует о значительном влиянии фармакологических различий на способность препаратов одного класса снижать риск развития ССО и смерти от них.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Lawes CM, Vander Hoorn S, Rodgers A. Global burden of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet 2008; 371 (9623): 1513–18.
2. Wing LM, Reid CM, Ryan P et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003; 348 (7): 583–92.
3. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288 (23): 2981–97.
4. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359 (9311): 995–1003.
5. Gavras H. Update on the clinical pharmacology of candesartan cilexetil. Am J Hypertens 2000; 13: 25S–30S.
6. Yusuf S, Teo KK, Pogue J et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358 (15): 1547–59.
7. Young JB, Dunlap ME, Pfeffer MA et al. Mortality and morbidity reduction with candesartan in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction: results of the CHARM low-left ventricular ejection fraction trials. Circulation 2004; 110(17): 2618–26.
8. Lithell H, Hansson L, Skoog I et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003; 21 (5): 875–86.
9. Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study). J Hypertens 2003; 21 (8): 1563–74.
10. Kjeldsen SE, Stalhammar J, Hasvold P et al. Effects of losartan vs candesartan in reducing cardiovascular events in the primary treatment of hypertension. J Hum Hypertens. 2010; 24 (4): 263–73.
11. Profdoc Software. 2008 (cited; Medical Office) Available from: http://www.profdoc.com/medical_office/software/.
12. Lidman B, Linder R. Working Model. 2007 (cited available from: http://www.pygargus.se/3_en.html).
13. Lindgren P, Borgstrom F, Stalhammar J et al. Association between achieving treatment goals for lipid-lowering and cardiovascular events in real clinical practice. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005; 12 (6): 530–34.
14. Ringborg A, Martinell M, Stalhammar J et al. Resource use and costs of type 2 diabetes in Swede – estimates from population-based register data. Int J Clin Pract 2008; 62 (5): 708–16.
15. Ringborg A, Lindgren P, Martinell M et al. Prevalence and incidence of Type 2 diabetes and its complications 1996–2003 – estimates from a Swedish population-based study. Diabet Med 2008; 25 (10): 1178–86.
16. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting enzyme inhibitors: the CHARM-added trial. Lancet 2003; 362 (9386): 767–71.
17. Van Liefde I, Vauquelin G. Sartan-AT1-receptor interactions: in vitro evidence for insurmountable antagonism and inverse agonism. Mol Cell Endocrinol 2009; 302 (2): 237–43.
18. Lacourciere Y, Asmar R. A comparison of the efficacy and duration of action of candesartan cilexetil and losartan as assessed by clinic and ambulatory blood pressure after a missed dose, in truly hypertensive patients: a placebo-controlled, forced titration study. candesartan/losartan study investigators. Am J Hypertens 1999; 12: 1181–87.
19. Koh KK, Han SH, Chung WJ et al. Comparison of effects of losartan, irbesartan, and candesartan on flow-mediated brachial artery dilation and on inflammatory and thrombolytic markers in patients with systemic hypertension. Am J Cardiol 2004; 93 (11): 1432–35, A1410.
20. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366(9496): 1545–53.
21. Andersson OK, Neldam S. The antihypertensive effect and tolerability of candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, in comparison with losartan. Blood Press 1998; 7 (1): 53–9.
22. Okin PM, Devereux RB, Hille DA et al. Concomitant hydrochlorothiazide therapy in hypertensive patients is associated with reduced cardiovascular morbidity and mortality independent of blood pressure and electrocardiographic left ventricular hypertrophy: the LIFE study. Circulation 2008; 118 (18): 886.
Количество просмотров: 1109
Предыдущая статьяРезультаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР III (опрос пациентов с АГ)
Следующая статьяКардиопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II: фокус на лозартан

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир