Возможности агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина в лечении больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями: окончательные результаты исследования MERSY №02 2013

Кардиология Системные гипертензии - Возможности агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина в лечении больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями: окончательные результаты исследования MERSY

Номера страниц в выпуске:34-40
Для цитированияСкрыть список
Ю.В.Жернакова, И.Е.Чазова . Возможности агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина в лечении больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями: окончательные результаты исследования MERSY. Системные гипертензии. 2013; 2: 34-40
Резюме
Завершенное в 2008 г. многоцентровое исследование MERSY (Moxonidine Efficacy on blood pressure Reduction revealed in a metabolic SYndrome population) было посвящено оценке долгосрочной безопасности и эффективности агониста имидазолиновых рецепторов типа I2 – моксонидина (у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом в общей группе и заранее определенной подгруппе пациенток в постменопаузе). В 2013 г. были опубликованы окончательные международные результаты исследования MERSY, которые показали высокую антигипертензивную активность моксонидина, а также его позитивное влияние на метаболические параметры и массу тела.
Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертония, ожирение, моксонидин, менопауза.

Use of diuretics in hypertensive patients with metabolic disturbances
Yu.V.Zhernakova, I.E.Chazova

Summary
The multicenter research MERSY (Moxonidine Efficacy on blood pressure Reduction revealed in a metabolic SYndrome population) finished in 2008 was devoted to an assessment of long-term safety and efficiency of agonist I2-imidazolin receptors – moxonidine in patients with arterial hypertension and metabolic syndrome (in the general group and in advance defined subgroup of patients in a postmenopause). In 2013 final international results of the research MERSY which showed high antihypertensive activity of moxonidine, and also its positive influence on metabolic parameters and mass of a body were published.
Key words: metabolic syndrome, arterial hypertension, obesity, indapamide retard.

Сведения об авторах
Жернакова Юлия Валерьевна – канд. мед. наук, докторант отд. системных гипертензий ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ
Чазова Ирина Евгеньевна – проф., чл.-кор. РАМН, рук. отд. гипертонии, дир. ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК

Артериальная гипертония (АГ) – основной фактор риска (ФР) преждевременной смерти, мозгового инсульта, инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых осложнений. Вместе с тем глобальный сердечно-сосудистой риск (ССР) часто определяется взаимодействием нескольких факторов, сопутствующих течению АГ. В настоящее время такие ФР, как абдоминальное ожирение, нарушение углеводного, липидного обменов и АГ, объединены в понятие метаболического синдрома (МС), являющегося основным предиктором не только сердечно-сосудистых осложнений, но и сахарного диабета (СД) типа 2. Компоненты МС способствуют более тяжелому течению АГ (причем уровень артериального давления – АД находится в прямой зависимости от их количества [1]) и приводят к более раннему и выраженному поражению органов-мишеней [2].
В настоящее время наиболее распространенной и признанной большинством ученых является гипотеза, согласно которой объединяющей основой МС является первичная инсулинорезистентность и сопутствующая ей системная гиперинсулинемия (ГИ), которые носят компенсаторный характер и направлены на поддержание нормального метаболизма глюкозы [3].
Также установлено, что ГИ, инсулинорезистентность и другие метаболические нарушения, связанные с ожирением, наблюдаются при абдоминальном (центральном или висцеральном) типе ожирения. В адипоцитах висцеральной жировой ткани синтезируется большое количество гормонально активных веществ (лептин, резистин, свободные жирные кислоты, фактор некроза опухоли a, инсулиноподобный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена-1, ангиотензиноген, ангиотензин II – АТ II, интерлейкины, простагландины, эстрогены и др.) [4, 5]. Эти вещества оказывают непосредственное влияние на развитие нарушений метаболизма углеводов, липидов, чувствительности к инсулину, а также патологических изменений сердечно-сосудистой системы.
Ключевыми механизмами в генезе АГ при МС служат висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и ГИ. Показано, что проникновение инсулина в больших количествах через гематоэнцефалический барьер в перивентрикулярную область гипоталамуса сопровождается связыванием со специфическими рецепторами нейронов дугообразного и паравентрикулярного ядер, от которых в свою очередь передаются возбуждающие импульсы на симпатические ядра и происходит гиперактивация симпатической нервной системы (СНС). В результате увеличиваются сердечный выброс, частота сердечных сокращений (ЧСС), происходят спазм сосудов и повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) [6].
В ростровентролатеральной области продолговатого мозга помимо прочих располагаются a-адренорецепторы и имидазолиновые рецепторы (ИР). Возбуждение a-адренорецепторов приводит к снижению тонуса СНС, уменьшению ОПСС и снижению АД. ИР подразделяются на 3 типа: I1-рецепторы отвечают за снижение гиперактивности СНС и контроль АД, также при возбуждении этих рецепторов происходит уменьшение реабсорбции натрия и воды в проксимальных канальцах нефронов; I2-рецепторы отвечают за регуляцию высвобождения норадреналина и адреналина из хромаффинных клеток; I3-рецепторы регулируют секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы [7, 8]. Доказана связь между активностью баро- и хеморецепторов каротидного синуса и аорты и I1-рецепторами. В норме при повышении АД возбуждение барорецепторов через воздействие на ИР приводит к снижению симпатической активности, уменьшению ОПСС и на выходе – снижению АД. При ожирении и МС активность ИР снижена.
Высокая активность СНС стимулирует повышенную выработку в почках ренина и вызывает активацию всей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), причем происходит это независимо от внутрипочечной сенсорной системы, регулирующей секрецию ренина почками.
В связи с этим воздействие непосредственно на активность СНС представляется вполне логичной и привлекательной задачей, в результате осуществления которой одновременно происходит блокирование нескольких патофизиологических механизмов, что может способствовать более полному терапевтическому эффекту и максимальному снижению глобального ССР у больных АГ с МС.
Основной целью лечения АГ у пациентов с метаболическими нарушениями является снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них, что может быть достигнуто путем применения антигипертензивных препаратов (АГП), воздействующих сразу на несколько патогенетических механизмов. Именно таким препаратам должно отдаваться предпочтение при выборе лекарственных средств для лечения АГ у пациентов с МС.
Одной из наиболее перспективных групп АГП для лечения пациентов с МС являются агонисты ИР (АИР). Наиболее известным как в нашей стране, так и за рубежом представителем данного класса препаратов является моксонидин (Физиотенз®, «Эбботт Лэбораториз»). Моксонидин снижает активность СНС, вероятно, посредством влияния на центральные ИР ростровентролатеральной области продолговатого мозга [9]. При изучении влияния однократного введения моксонидина на состояние РААС и СНС у больных АГ было показано, что моксонидин в дозе 0,2 или 0,4 мг вызывает достоверное (р<0,05) по сравнению с плацебо снижение на 20–40% от исходных величин активности ренина плазмы, концентраций адреналина (эпинефрина) и норадреналина (норэпинефрина) как в покое, так и на фоне физических нагрузок [10, 11].
Помимо этого применение моксонидина в течение 1 мес в дозе 0,2–0,4 мг в день сопровождалось достоверным уменьшением (р<0,05 по сравнению с отсутствием лечения) индуцированного физической нагрузкой прироста концентрации катехоламинов у пациентов с АГ [10]. Однократный прием моксонидина в дозе 0,4 мг не повлиял на концентрации предсердного натрийуретического пептида (ПНУП), альдостерона и АТ II в покое у пациентов с АГ, но вызвал снижение концентрации ПНУП при физической нагрузке (р<0,04 по сравнению с исходным показателем) [10].
Кроме того, моксонидин является единственным АГП, в инструкции по применению которого указана его способность повышать чувствительность к инсулину и улучшать показатели углеводного и липидного обмена. Снижение инсулинорезистентности является важной особенностью действия моксонидина помимо его основного антигипертензивного эффекта. Последнее обусловлено тем, что данный препарат уменьшает симпатическую активность, что ведет к снижению гидролиза жиров, содержания жирных кислот, сокращению доли инсулинрезистентностных (тип IIВ) волокон в скелетных мышцах, усилению переноса и метаболизма глюкозы. Все это приводит к повышению чувствительности к инсулину и улучшению липидного профиля. Одним из механизмов положительного влияния моксонидина на углеводный обмен является его способность индуцировать экспрессию b-субъединиц рецептора инсулина и белка IRS-1 в тканях экспериментальных моделей, что сопровождается улучшением сигнальных путей инсулина в скелетных мышцах и печени [12].
В литературе имеется большое количество данных, свидетельствующих о позитивном влиянии моксонидина на чувствительность к инсулину. Данные о влиянии моксонидина и метформина на гликемический контроль у пациентов с избыточной массой тела, АГ 1-й степени, резистентностью к инсулину и нарушением толерантности к глюкозе или СД типа 2, контролируемым диетой, были продемонстрированы в исследовании ALMAZ [13]. Исследование было проспективным открытым многоцентровым в параллельных группах (PROBE-дизайн). Основной целью исследования была оценка влияния препаратов на «площадь под кривой» инсулина при проведении перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) после 16 нед лечения в сравнении с исходными данными.
Исследование проводили в 11 российских центрах Москвы, Санкт-Петербурга и Челябинска. После рандомизации пациенты получали либо метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, либо моксонидин в дозе 0,2 мг 2 раза в сутки. Периоду рандомизации предшествовали прескрининговые и скрининговые визиты, во время которых определялись критерии включения и невключения. Исходно в группу моксонидина и метформина включены по 101 пациенту, исследование закончили 95 больных, принимавших моксонидин, и 98 – метформин. Группы пациентов, находившихся на разных режимах лечения, достоверно не различались по возрасту, соотношению мужчин и женщин, индексу массы тела (ИМТ), исходному уровню тощаковой глюкозы, гликированного гемоглобина, систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД). СД типа 2 был диагностирован у 36,8% больных в группе моксонидина и у 41,8% в группе метформина.
На фоне назначения моксонидина отмечено уменьшение «площади под кривой» инсулина с 10 733±7163 до 9005±5436 мЕД/мин/л (р=0,0523), в то время как назначение метформина, что было неожиданным, сопровождалось некоторым увеличением этого показателя: с 10 832±6706 до 10 948±8135 мЕД/мин/л.
«Вторичной» целью исследования была оценка влияния препаратов на уровень глюкозы и инсулина, определяемые натощак после 16 нед лечения. Изменения в уровне глюкозы на фоне лечения были различными в группе моксонидина и метформина, разница между группами была статистически достоверной и равнялась 0,35 ммоль/л в пользу метформина (95% доверительный интервал -0,61–0,08 ммоль/л), хотя исходно средние значения уровня инсулина натощак были схожими в 2 группах: 14,0 ЕД/л в группе моксонидина и 14,25 ЕД/л в группе метформина.
К концу периода лечения отмечено незначительное снижение уровня инсулина – при назначении моксонидина до 13 (4–75) ЕД/л и при назначении метформина до 13 (4–74) ЕД/л. Концентрация инсулина в плазме крови при проведении ПГТТ на фоне лечения моксонидином достоверно снизилась лишь через 2 ч после нагрузки глюкозой, через 1 и 3 ч это снижение было недостоверным. Назначение метформина достоверно не влияло на уровни инсулина при выполнении ПГТТ. Концентрация глюкозы при проведении ПГТТ достоверно не менялась как после лечения моксонидином, так и на фоне приема метформина. На основании полученных результатов был определен индекс чувствительности к инсулину. Он достоверно увеличивался как при лечении моксонидином, так и при назначении метформина, что указывало на то, что оба препарата достоверно снижают инсулинорезистентность.
Уровень гликированного гемоглобина изначально, как уже отмечалось, был сходным в 2 группах. В группе моксонидина на фоне лечения его уровень достоверно не менялся: к концу наблюдения он составил 6,25±0,62%, в то время как применение метформина привело к достоверному снижению гликированного гемоглобина до 6,05±0,62%. Достоверных изменений показателей липидного спектра на фоне применения как моксонидина, так и метформина не обнаружено.
Как САД, так и ДАД достоверно снижалось на фоне назначения и моксонидина, и метформина. В группе моксонидина САД достигло 137±14,8 мм рт. ст. (при исходном 143±7,9 мм рт. ст.), ДАД – 83±8,6 мм рт. ст. (при исходном 86±7,3 мм рт. ст.); на метформине – 136±14,9 мм рт. ст. (при исходном 141±7,9 мм рт. ст.) и 82±9,6 мм рт. ст. (при исходном 85±6,7 мм рт. ст.) соответственно. Разницы между двумя лекарственными режимами по влиянию на АД не было.
По всей видимости, близость антигипертензивной эффективности моксонидина и метформина обусловлена как невысоким исходным уровнем АД у пациентов, включенных в данное исследование, так и тем, что у них была выраженная инсулинорезистентность (вплоть до СД типа 2), а у такой категории больных гипотензивный эффект метформина, в основе терапевтического действия которого лежит повышение чувствительности тканей к инсулину, выражен больше.
ИМТ достоверно снижался как при назначении моксонидина (с 33,6±4,7 до 33,0±4,42 кг/м2), так и на фоне лечения метформином (с 34,3±6,24 до 33,3±5,7 кг/м2). При этом более выраженное снижение данного показателя отмечено при назначении последнего. При анализе переносимости проводимой терапии было установлено, что лечение моксонидином сопровождалось появлением головной боли у 6,9% пациентов, сухости во рту – у 3%, тахикардии и повышением печеночных ферментов – у 2% включенных в исследование. Назначение метформина приводило к возникновению головной боли и тошноты в 3% случаев, диареи – в 5%.
На основании результатов исследования ALMAZ были сделаны следующие выводы: 1) как моксонидин, так и метформин статистически достоверно повышают индекс чувствительности к инсулину; 2) метформин – преимущественно за счет влияния на уровень глюкозы, моксонидин – в основном за счет снижения концентраций инсулина; 3) оба препарата обладают сходным антигипертензивным действием; 4) оба лекарственных режима достоверно снижают ИМТ; 5) метформин, но не моксонидин, достоверно снижает уровень гликированного гемоглобина; 6) ни один из препаратов не влияет на уровень липидов крови; 7) как моксонидин, так и метформин хорошо переносятся, при назначении моксонидина наиболее частыми побочными реакциями являются головная боль и сухость во рту, при применении метформина – головная боль, тошнота и диарея.
В 2008 г. завершилось крупное многоцентровое международное исследование MERSY (Moxonidine Efficacy on blood pressure Reduction revealed in a metabolic SYndrome population), основной целью которого была оценка долгосрочной безопасности и эффективности моксонидина, назначаемого с целью снижения АД пациентам с АГ и МС (в общей группе и заранее определенной подгруппе пациенток в постменопаузе).
В 2013 г. были опубликованы окончательные результаты исследования MERSY [14], в котором принимали участие центры Австралии, Катара, Чешской Республики, Гон-Конга, Венгрии, Кувейта, Ливана, Малайзии, России, Саудовской Аравии, Объединенных Арабских Эмиратов. Общее число пациентов, включенных в исследование, составило 5879 человек. Критерии включения: возраст старше 18 лет; эссенциальная гипертензия любой степени тяжести; МС (IDF 2005):
• центральное ожирение (окружность талии более 94 см для мужчин и более 80 см для женщин);
• нарушение липидного обмена: повышение уровня триглицеридов (ТГ)>1,7 ммоль/л (150 мг/дл) или снижение холестерина липопротеидов высокой плотности – ХС ЛПВП˂1,03 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин и менее 1,29 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин или лечение холестеринснижающими препаратами;
• повышение АД: САД>130 и/или ДАД>85 мм рт. ст., или антигипертензивная терапия (АГТ);
• гипергликемия натощак: глюкоза натощак более 5,6 ммоль (>100 мг/дл) или СД типа 2;
Критерии исключения в соответствии с инструкцией по применению препарата:
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• синдром слабости синусового узла, выраженная брадикардия;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• противопоказания к назначению Физиотенза (согласно инструкции по применению).
Только для Австралии были определены дополнительные критерии исключения в виде возраста старше 75 лет и впервые выявленной АГ (только при недостижении целевых значений АД на текущей АГТ).
Продолжительность наблюдения составила 6 мес. Моксонидин назначался в дозе 0,2–0,4 мг ежедневно однократно как монотерапия или в составе комбинации, когда текущая АГТ была недостаточной для достижения целевых значений АД. После первого визита контрольный назначался спустя 1–3 мес, и заключительный визит проходил спустя 6 мес от начала терапии. При первом визите моксонидин в дозе 0,2 мг был предписан 1731 пациенту, еще 3635 пациентам моксонидин был назначен в дозе 0,4 мг. Среди 4118 пациентов, данные о которых были известны от первого до последнего визита, 20% (n=823) получали моксонидин в дозе 0,2 мг и 76,3% (n=3143) – в дозе 0,4 мг в день. Процент пациентов, которые получали моксонидин как монотерапию (19–20%) или как часть многокомпонентной терапии (80–81%), остался постоянным в течение всего исследования.
Причинами назначения моксонидина были впервые выявленная АГ (n=886), недостаточная эффективность проводимой АГТ (n=3885), плохая ее переносимость (n=286), 138 случаев были классифицированы как «другие» причины. Неэффективность текущей АГТ как причина назначения моксонидина чаще относилась к пациентам старше 65 лет, женщинам в периоде постменопаузы, а также пациентам, находящимся на комбинированной многокомпонентной терапии, тогда как диагноз впервые выявленной АГ был более распространен среди пациентов младше 65 лет и у женщин с сохранной менструальной функцией.
Критерии эффективности были определены как достижение уровня АД менее 140/90 мм рт. ст., уровень АД менее 130/80 мм рт. ст. был установлен для пациентов с СД типа 2. «Вторичные» критерии эффективности включали: достоверное изменение в лабораторных параметрах (тощаковая глюкоза, ТГ, общий ХС, ХС ЛПВП, ХС липопротеидов низкой плотности – ХС ЛПНП, креатинин, альбумин мочи), достоверное изменение в параметрах массы тела (ИМТ, окружность талии и бедер, их соотношение).
Основные клинические характеристики включенных в исследование пациентов представлены в табл. 1.

7-t1-2.jpg

Среднее САД/ДАД до лечения составило 158,3±13,8/94,1±8,7 мм рт. ст. При этом и САД и ДАД было примерно на 4 мм рт. ст. ниже у пациентов моложе 65 лет по сравнению с пациентами старшей возрастной группы (157,6±13,5/95,1±8,4 мм рт. ст. против 160,3±14,4/91,6±9,1 мм рт. ст.; p≤0,001). САД было на ~1 мм рт. ст. ниже у женщин с сохранной менструальной функцией по сравнению с женщинами в постменопаузе (САД  157,8±13,7 мм рт. ст. против 158,9±14,1 мм рт. ст.; p≤0,001). Как САД, так и ДАД примерно на 5 мм рт. ст. было выше у пациентов, находящихся на комбинированной терапии по сравнению с пациентами, получающими один лекарственный препарат (159,2±14,1/65,0±13,4 мм рт. ст. против 154,7±11,7/60,9±12,1 мм рт. ст.; p≤0,001).
В течение месяца, предшествующего включению в исследование, большинство пациентов (n=3506) для контроля АД получали комбинированную терапию. Наиболее часто применяемыми лекарственными средствами при этом были мочегонные препараты (n=2277). Еще 1200 больных получали монотерапию, из них 605 пациентам были назначены ингибиторы ангиотензинпревращающего ферментов или антагонисты рецептора ангиотензина II, 199 – получали блокаторы кальциевых каналов, 160 – b-адреноблокаторы, и 142 пациента принимали диуретик. Еще 719 пациентов не получали АГТ.
Диагноз СД типа 2 был определен у 47,1% (n=2623) пациентов из числа включенных в исследование, данные о которых были доступны для анализа (n=5567). СД типа 2 чаще регистрировался у больных старшей (старше 65 лет) возрастной группы по сравнению с лицами моложе 65 лет (54,2% против 44,8%), у пациентов, находящихся на комбинированной терапии, по сравнению с пациентами на монотерапии (51,5% против 28,7%) и у женщин в постменопаузе по сравнению с пациентками с сохранной менструальной функцией (50,5% против 35,2%).
Результаты исследования показали, что число пациентов, достигших целевых значений АД, прогрессивно возрастало от 24,2% (n=1345) на контрольном визите (между 1 и 3-м месяцем) до 41,3% (n=2314) на заключительном визите через 6 мес. Процент таких пациентов был достоверно выше (p≤0,001) среди больных младшей (моложе 65 лет) возрастной группы по сравнению с больными старше 65 лет (44,3% против 33,4%), женщин в фертильном периоде по сравнению с пациентками в постменопаузе (52,8% против 38,5%) и среди пациентов, получающих монотерапию, по сравнению с больными, находящимися на комбинированном лечении (55,7% против 37,8%).
САД и ДАД в среднем снизилось на 24,5±14,3 и 12,6±9,1 мм рт. ст. соответственно (рис. 1). Пульсовое давление в среднем уменьшилось на 11,8±12,8 мм рт. ст. (рис. 2). ЧСС снизилась с 79,6±9,1 до 74,1±7,0 уд/мин, в среднем на 5,7±8,2 уд/мин.7-1-2.jpg
На фоне лечения моксонидином были зарегистрированы достоверные изменения всех средних значений лабораторных параметров, кроме креатинина (табл. 2). В процентном соотношении изменения уровня тощаковой глюкозы достоверно не различались между подгруппами, несмотря на разницу абсолютных величин (p≥0,2). Аналогично не было достоверной разницы между подгруппами по изменениям общего ХС, креатинина и альбумина мочи, тогда как снижение уровня ТГ и увеличение уровня ХС ЛПВП были более выражены в младшей возрастной группе (моложе 65 лет) по сравнению с пациентами старше 65 лет и у женщин с сохранной менструальной функцией по сравнению с пациентками в постменопаузе (p≤0,001). Снижение ХС ЛПНП также было более выражено у лиц моложе 65 лет (p=0,007).
За время лечения средняя масса тела пациентов уменьшилась на 2,1±5,4 кг, а ИМТ – на 0,7±2,0 кг/м2.
Переносимость лечения пациентами была классифицирована как «превосходная», «хорошая», «терпимая» или «плохая» в 44,4, 48,3, 6,4 и 0,9% случаев соответственно. Распределение впечатлений исследователей от лечения было подобным. В течение исследования нежелательные явления (НЯ) были зарегистрированы у 132 пациентов (2,2% включенных в исследование). Из этих событий 12 (6 пациентов) были классифицированы как серьезные. От общего числа НЯ 55 (28,2%) случаев составили желудочно-кишечные расстройства, 53 (27,2%) случая – расстройства нервной системы (головокружения, головные боли), 10 (5,1%) случаев – поражение кожи (кожные высыпания), общие расстройства – 29 (14,9%) случаев.
Результаты исследования MERSY сопоставимы с предыдущим опытом использования моксонидина для лечения АГ [15–18]. Аналогичные результаты (по снижению САД и ДАД в абсолютных величинах) были получены в исследовании CAMUS [15]. Антигипертензивная эффективность моксонидина, показанная в исследовании MERSY, сопоставима с антигипертензивной активностью других классов препаратов, таких как мочегонные и др., являющихся лекарственными средствами первого выбора.
Недавние исследования, демонстрирующие широкую распространенность рефрактерной АГ среди пациентов с МС, подтверждают необходимость использования большего числа высокоэффективных и безопасных препаратов для лечения АГ у данной категории пациентов [19]. Результаты исследования MERSY свидетельствуют, что АИР, вполне отвечают данной потребности.
В то время как достижение целевых значений АД является одной из основных задач АГТ, потенциальная способность лекарственных веществ не оказывать неблагоприятного воздействия на метаболические параметры, а иногда даже улучшать их, не должна быть упущена из внимания врачей. Согласно результатам исследования MERSY моксонидин уверенно попадает в категорию препаратов с доказанной высокой эффективностью в отношении снижения АД и благоприятным влиянием на метаболические параметры. Несмотря на то что воздействие моксонидина на отдельные лабораторные показатели в настоящем исследовании можно расценивать как скромное, в целом снижение общего ССР является очевидным, что особенно отчетливо выражено у больных с дополнительными неблагоприятными факторами (в старшей возрастной группе, у женщин в постменопаузе и пациентов с устойчивой АГ).
Среднее снижение массы тела на 2,1 кг, зарегистрированное в настоящем исследовании, аналогично более ранним исследованиям моксонидина у пациентов с АГ и МС [15, 20]. Недавний запрет на применение сибутрамина и других лекарственных средств для снижения массы тела у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями делает привлекательным назначение моксонидина пациентам с ожирением и избыточной массой тела [21].
Некоторые исследования показали, что симпатическая гиперактивация играет особую роль в генезе АГ на более ранних стадиях [22–24]. Данные настоящего исследования косвенным образом подтверждают эту теорию, так как антигипертензивный эффект моксонидина был значительно более выражен среди пациентов младшей возрастной группы (моложе 65 лет) по сравнению с пожилыми пациентами. Снижение уровней ХС ЛПНП, ТГ и увеличение уровня ХС ЛПВП также были более выражены у относительно молодых пациентов.
Снижение уровня ТГ и массы тела вместе с улучшением контроля за АД на фоне применения моксонидина [25] может подтверждать, что висцеральное ожирение и дислипидемия являются основными факторами, способствующими развитию рефрактерности к АГТ. Действительно, учитывая, что в настоящем исследовании наблюдались положительные изменения со стороны практически всех метаболических параметров, дополнительная блокада симпатической активности, вероятно, может играть важную роль в антигипертензивной стратегии и преодолении проблемы резистентной АГ даже в условиях МС.
Дополнительным, хотя и косвенным доказательством этого служат данные исследования ALMAZ [13], в котором улучшение чувствительности к инсулину было больше выражено у пациентов с сердечным ритмом более 80 уд/мин, рассматриваемым как индикатор симпатической активности.
В исследовании MERSY моксонидин хорошо переносился в сочетании с АГП 1-й линии, что соотносится с данными других исследований. Все неблагоприятные побочные действия моксонидина соответствовали известным эффектам препарата и предыдущему опыту его назначения. Число нежелательных эффектов моксонидина является обычно самым высоким в течение первых недель лечения и после этого значительно уменьшается.
Независимое решение многих исследователей MERSY начать терапию с дозы менее 0,4 мг в день, возможно, способствовало более высокому уровню переносимости препарата и может быть расценено как пример грамотного титрования дозы лекарственного средства в клинической практике.
В заключение можно сказать, что изучение свойств моксонидина на достаточно большой выборке пациентов с АГ и сопутствующими метаболическими нарушениями показало высокую антигипертензивную эффективность препарата как в составе комбинированной терапии, так и отдельно. Учитывая современные данные, свидетельствующие о том, что приблизительно 70% всех случаев АГ связаны с избыточной массой тела или ожирением, представляется оправданным применение АГП, в основе фармакологического действия которого лежит снижение симпатической гиперактивации, а также обладающего дополнительными позитивными эффектами в отношении массы тела и основных метаболических показателей.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Жернакова Ю.В. Клиническая характеристика различных вариантов течения метаболического синдрома и возможности влияния антигипертензивной терапии на уровень артериального давления, состояние углеводного, липидного обменов и выраженность ожирения у больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2012.
2. Шарипова Г.М. Особенности поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертонией в зависимости от наличия и отсутствия метаболического синдрома. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2009.
3. Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595–607.
4. Randle PJ, Garland P, Hales C et al. The glucose-fatty acid cycle: its role in insulin sensitivity and metabolic disturbance of diabetes mellitus. Lancet 1963; 1: 785–9.
5. Uysal KT, Wiesbrock SM, Marino MW et al. Protection from obecity – induced insulin resistance in mice. Lacking TNF-a function. Nature 1997; 389: 610–4.
6. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med 1987; 317: 350–7.
7. Ernsberger P. Pharmacology of moxonidine: and I1-imidazoline receptor agonist. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35 (7 Suppl. 4): s27–41.
8. Rosen P, Ohhy P, Gleichmann H. Experimental benefit of moxonidine on glucose metabolism and insulin secretion in the fructoseied rat. J Hypertens 1997; Suppl. 15: s31–8.
9. Ernsberger P, Ishizuka T, Liu S et al. Mechanisms of antihyperglycemic effects of moxonidine in the obese spontaneously hypertensive Koletsky rat (SHROB). J Pharmacol Exp Ther 1999; 288: 139–47.
10. Kirch W, Hutt HJ, Planitz V. Pharmacodynamic action and pharmacokinetics of moxonidine after single oral administration in hypertension patients. J Clin Pharmacol 1990; 30: 1088–95.
11. Mitrovic V, Patyna W, Huting J et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of moxonidine in patients with essential hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1991; 5 (6): 967–72.
12. Friedman JE, Ishizuka T, Liu S et al. Antihyperglycemic activity of moxonidine: metabolic and molecular effects in obese spontaneously hypertensive rats. Blood Press 1998; Suppl. 3: 32–9.
13. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Новые возможности в лечении больных с метаболическим синдромом. Результаты исследования ALMAZ. Системные гипертензии. 2006; 8 (2): 456–65.
14. Chazova I, Schlaich MP. Improved hypertension control with the imidazoline agonist moxonidine in a multinational metabolic syndrome population: principal results of the MERSY Study. Intern J Hypertens 2013; 1–9.
15. Sharma AM, Wagner T, Marsalek P. Moxonidine in the treatment of overweight and obese patients with the metabolic syndrome: a post marketing surveillance study. J Hum Hypertens 2004; 18: 669–75.
16. Prichard BNC, Simmons R, Rooks J et al. A double-blind comparison of moxonidine and atenolol in the management of patients with mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 (Suppl. 4): s45–9.
17. Wolf R. The treatment of hypertensive patients with a calcium antagonist or moxonidine: a comparison. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 (Suppl. 4): s42–4.
18. Trieb G, Jager B, Hughes PR et al. Long-term evaluation of the antihypertensive efficacy and tolerability of the orally-acting imidazoline I1-receptor agonist moxonidine. Eur J Clin Res 1995; 7: 227–40.
19. Kjeldsen SE, Naditch-Brule L, Perlini S et al. Increased prevalence of metabolic syndrome in uncontrolled hypertension across Europe: the global cardio metabolic risk profile in patients with hypertension disease survey. J Hypertens 2008; 26: 2064–70.
20. Chazova I, Almazov VA, Shlyakhto E. Moxonidine improves glycaemic control in mildly hypertensive, overweight patients: a comparison with metformin. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 456–65.
21. James WP, Caterson ID, Coutinho W et al. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med 2010; 363: 905–17.
22. Lambert E, Sari CI, Dawood T et al. Sympathetic nervous system activity is associated with obesity-induced subclinical organ damage in young adults. Hypertension 2010; 56: 351–8.
23. Lambert GW, Straznicky NE, Lambert EA et al. Sympathetic nervous activation in obesity and the metabolic syndrome – causes, consequences and therapeutic implications. Pharmacol Ther 2010; 126: 159–72.
24. Mancia G, Bousquet P, Elghozi JL et al. The sympathetic nervous system and the metabolic syndrome. J Hypertens 2007; 25: 909–20.
25. Zidek W, Naditch-Brule L, Perlini S et al. Blood pressure control and components of the metabolic syndrome: the GOOD survey. Cardiovasc Diabet 2009; 8: 51.
Количество просмотров: 1100
Предыдущая статьяВлияние антагонистов рецепторов ангиотензина II на гипертрофию миокарда левого желудочка, сосудистую эластичность, показатели липидного и углеводного обмена при метаболическом синдроме
Следующая статьяДополнительные возможности антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир