Стратегия антигипертензивной терапии у пожилых больных артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений: результаты Российского исследования ХАРИЗМА-3 №03 2012

Кардиология Системные гипертензии - Стратегия антигипертензивной терапии у пожилых больных артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений: результаты Российского исследования ХАРИЗМА-3

Номера страниц в выпуске:39-47
Для цитированияСкрыть список
И.Е.Чазова1, Т.В.Мартынюк1, Д.В.Небиеридзе2, С.В.Недогода3, Л.Г.Ратова1 . Стратегия антигипертензивной терапии у пожилых больных артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений: результаты Российского исследования ХАРИЗМА-3 . Системные гипертензии. 2012; 3: 39-47
Резюме
43foto.jpgЦелью Российского исследования ХАРИЗМА-3 явилось изучение эффективности и безопасности комбинированной терапии, основанной на применении Хартила Д – фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида (ГХТ), направленной на улучшение контроля артериального давления (АД) у пожилых больных артериальной гипертензией (АГ) 2–3-й степени с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО).
Материалы и методы. В открытое проспективное исследование ХАРИЗМА-3 на базе трех центров в Москве и Волгограде были включены 111 больных АГ высокого и очень высокого риска в возрасте старше 55 лет, которые не получали антигипертензивную терапию (АГТ), с систолическим артериальным давлением (САД) 160 мм рт. ст. и выше или диастолическим артериальным давлением (ДАД) выше 100 мм рт. ст. (86% больных) или на фоне стабильной 4-недельной АГТ b-адреноблокаторами (БАБ), антагонистами кальция, препаратами центрального действия, блокаторами рецепторов ангиотензина в виде монотерапии, фиксированных или свободных комбинаций имели САД>160 мм рт. ст. или ДАД>100 мм рт. ст. (14% больных).
Все больные начинали лечение рамиприлом 2,5 мг/ГХТ 12,5 мг. Через 2 нед при АД≥130/90 мм рт. ст. дозы рамиприла и ГХТ в составе фиксированной комбинации Хартила Д удваивались (рамиприл 5 мг/ГХТ 25 мг). Еще через 2 нед больным, не достигшим целевого уровня (при АД≥130/80 мм рт. ст.), добавлялся нифедипин ретард (Кордафлекс РД) 30 мг. Период активного наблюдения составил 8 нед. На заключительном визите (16 нед) осуществлялся контроль АД и АГТ, допускалось проведение опроса по телефону. 39foto.jpg
Результаты. У 111 больных АГ с высоким (67,5%) и очень высоким риском (32,5%) ССО (26% мужчин и 74% женщин) в возрасте 63,8±6,5 года на момент включения клиническое АД составило 164,0±8,9/96,6±8,3 мм рт. ст. При оценке динамики клинического АД примерно через 2 нед отмечалось достоверное и клинически значимое снижение САД до 146,3 мм рт. ст. (-17,7 мм рт. ст., p<0,00001) и ДАД – до 96,7 мм рт. ст. (-8,1 мм рт. ст., p<0,00001). Через 4 нед от начала исследования отмечалось дальнейшее снижение САД/ДАД до 132,1/80,6 мм рт. ст. (p<0,00001). К 8-й неделе достигалось максимальное за период активного наблюдения снижение АД до 124,2/76,1 мм рт. ст. (p<0,00001). 6 больных (5,4%) достигли целевого уровня АД на фоне приема Хартила Д (рамиприл 2,5 мг + ГХТ 12,5 мг). 69 больным (62,2%) потребовалось назначение Хартила Д (рамиприл 5 мг + ГХТ 25 мг), 36 больным (32,4%) помимо фиксированной комбинации (рамиприл 5 мг + ГХТ 25 мг) был назначен нифедипин РД 30 мг.
В группе лечения рамиприлом 2,5 мг + ГХТ 12,5 мг АД со 162,8/91,5 мм рт. ст. снизилось за 8 нед лечения до 118,4/75,4 мм рт. ст.
(-44,4/16,1 мм рт. ст., р<0,00001). В группе лечения рамиприлом 5 мг + ГХТ 25 мг АД со 161,2/97,5 мм рт. ст. снизилось за 8 нед лечения до 123,0/76,0 мм рт. ст. (-38,2/21,5 мм рт. ст., р<0,00001). Усиление АГТ с 4-й недели в виде добавления нифедипина РД обеспечивало снижение АД со 169,4/95,9 мм рт. ст. до 127,3/76,4 мм рт. ст. (-42,1/19,4 мм рт. ст., р<0,00001).
К 8-й неделе целевое АД было достигнуто у 99,1% больных, и этот эффект к 16-й неделе сохранили все больные. На заключительном визите терапия Хартилом Д (рамиприл 2,5 мг + ГХТ 12,5 мг или рамиприл 5 мг + ГХТ 25мг) была рекомендована 5,4 и 64% больных соответственно, сочетание Хартила Д с нифедипином РД – 29% пациентов. 38foto.jpg37foto.jpg40foto.jpgВ результате 8-недельной АГТ, основанной на применении Хартила Д, наблюдалось достоверное снижение уровня общего холестерина (-0,5 ммоль/л), холестерина липопротеидов низкой плотности (-0,3 ммоль/л), остальные показатели изменялись недостоверно. На фоне терапии Хартилом Д отмечалось достоверное уменьшение микроальбуминурии (МАУ) на 30,7±15,3 мг/cут (р<0,00001). При применении рамиприла 5 мг в составе фиксированной комбинации Хартила Д, в том числе при сочетании
с нифедипином РД, наблюдалось достоверное снижение МАУ на 24,3±7,3 (р<0,00001) и 45,8±17,0 (р< 0,04) соответственно.
Терапия рамиприлом и ГХТ характеризовалась хорошей переносимостью. Нежелательные явления отмечались у 2 больных (1,8%)
в виде сухого кашля (на 6 и 20-й день от начала терапии) и не потребовали отмены препарата.
Заключение. Российское исследование ХАРИЗМА-3 доказало возможность достижения оптимального контроля АД у пожилых больных АГ 2–3-й степени с высоким и очень высоким риском ССО в результате применения фиксированной комбинации рамиприла и ГХТ, при необходимости – в сочетании с нифедипином РД. Целевого уровня АД удалось достичь у 99,1% больных при хорошей и отличной переносимости лечения. Более выраженный нефропротективный эффект АГТ, основанной на применении Хартила Д, отмечался при применении рамиприла в дозе 5 мг. 41foto.jpg
Ключевые слова: артериальная гипертензия, высокий и очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, ХАРИЗМА-3, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики, рамиприл, гидрохлоротиазид, Кордафлекс РД, Хартил Д.

Antihypertensive therapy strategy in elderly hypertensive patients at high risk for cardiovascular events: Russian trial HARISMA-3 results
I.E.Chazova, T.V.Martynyuk, D.V.Nebieridze, S.V.Nedogoda, L.G.Ratova

Summary
The objective of the Russian trial HARISMA-3 was to study the efficacy and safety of combination therapy based on the use of Hartil D, a fixed-dose combination of ramipril and hydrochlorothiazide (HCT) to improve blood pressure (BP) control in elderly patients with grades 1–2 hypertension at high and very high risk for cardiovascular events (CVE).
Subjects and methods. The prospective open-label trial HARISMA-3 conducted at three centers in Moscow and Volgograd enrolled 111 high- and very high-risk hypertensive patients of over 55 years of age who received no antihypertensive therapy (AHT) and had a systolic BP (SBP) of 160 mm Hg or higher or a diastolic BP (DBP) of above 100 mm Hg (86% of the patients), or those who were on 4-week continuous AHT
with b-adrenoblockers (b-AB), calcium antagonists, centrally acting agents, angiotensin receptor blockers as monotherapy, fixed- or free-dose combinations (14%) and had a SBP of >160 mmHg or a DBP of >100 mm Hg (14%).
All the patients started treatment with ramipril 2,5 mg/HCT 12,5 mg. After 2 weeks if BP was ≥130/90 mm Hg, the dosage of ramipril and HCT as part of the fixed-dose combination drug Hartil D was doubled (ramipril 5 mg/HCT 25 mg). Following other 2 weeks, nifedipine retard (Cordaflex RD) 30 mg was added in patients who failed to achieve the goal level (at a BP of ≥130/80 mm Hg). The active follow-up period was 8 weeks. BP was controlled at the last visit at week 16; a telephone questioning was allowed. 42foto.jpgResults. When included into the study, 111 hypertensive patients (26% men and 74% women) aged 63,8±6,5 years at high (67,5%) and very high (32,5%) risk for CVE had a clinical BP of 164,0±8,9/96,6±8,3 mm Hg. Assessment of clinical BP changes after 2 weeks showed a significant and clinically relevant lowering of SBP to 146,3 mm Hg (-17,7 mm Hg; p<0,00001) and DBP to 96,7 mm Hg (-8,1 mm Hg; p<0,00001). Four weeks following the start of the study, there was a further reduction in SBP/DBP to 132,1/80,6 mm Hg (p<0,00001). At 8 weeks of the active follow-up, there was the maximum decrease of BP to 124,2/76,1 mm Hg (p<0,00001). BP goals were achieved by 6 (5,4%) patients on Hartil D
(ramipril 2,5 mg + HCT 12,5 mg). Sixty-nine (62,2%) patients required the use of Hartil D (ramipril 5 mg + HCT 25 mg); 36 (32,4%) patients received nifedipine RD 30 mg in addition to the fixed-dose combination (ramipril 5 mg + HCT 25 mg).
After 8-week treatment, the ramipril 2,5 mg + HCT 12,5 mg group showed a lowering of BP from 162,8/91,5 to 118,4/75,4 mm Hg (-44,4/16,1 mm Hg; p<0,00001) while the ramipril 5 mg + HCT 25 mg group did it from 161,2/97,5 to 123,0/76,0 mm Hg (-38,2/21,5 mm Hg; p<0,00001). AHT enhanced at week 4 by the adding nifedipine RD ensured BP reduction from 169,4/95,9 to 127,3/76,4 mm Hg (-42,1/19,4 mm Hg; p<0,00001).
At week 8, 99,1% of the patients achieved BP goals and this effect was maintained by all the patients by week 16. At the last visit, therapy with Hartil D (ramipril 2,5 mg + HCT 12,5 mg or ramipril 5 mg + HCT 25 mg) was recommended for 5,4 and 64% of the patients, respectively; a combination of Hartil D + nifedipine RD was for 29%.
After 8-week Hartil D-based AHT, there was a significant decrease in the levels of total cholesterol (-0,5 mmol/l) and low-density lipoprotein cholesterol (-0,3 mmol/l); other indicators changed insignificantly. Therapy with Hartil D caused a significant reduction in microalbuminuria (MAU) by 30,7±15,3 mg/day (р<0,00001). When ramipril 5 mg was used as part of the fixed-dose combination drug Hartil, as well as in combination with nifedipine RD, there was a significant drop of MAU by 24,3±7,3 (р<0,00001) and 45,8±17,0 (р<0,04), respectively.
Therapy with ramipril and HCT exhibited a good tolerability. Two (1,8%) patients had adverse reactions as dry cough (on days 6 and 20 after initiation of therapy) and required no drug discontinuation.
Conclusion. The Russian trial HARISMA-3 has given proof to that the optical BP control can be achieved in elderly patients with grades 2–3 hypertension at high and very high risk for CVE due to the use of a fixed-dose combination of ramipril and HCT and, if need be, in combination with nifedipine RD. BP goals could be achieved in 99,1% of the patients with good and excellent tolerability of treatment. A more pronounced nephroprotective effect of Hartil D-based AHT was observed when ramipril was used in a dose of 5 mg.
Key words: arterial hypertension; high and very high risk for cardiovascular events, HARISMA-3, angiotensin-converting enzyme inhibitors, diuretics, ramipril, hydrochlorothiazide, Cordaflex RD, Hartil D.

Сведения об авторах
Чазова Ирина Евгеньевна – д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАМН, дир. ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ,
рук. отд. системных гипертензий
Мартынюк Тамила Витальевна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. системных гипертензий ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ 46foto.jpgНебиеридзе Давид Васильевич – д-р мед. наук, проф. ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ
Недогода Сергей Владимирович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии и эндокринологии факультета усовершенствования врачей ВолгГМУ Минздрава РФ, ГУЗ Волгоградская областная клиническая больница №3
Ратова Людмила Геннадьевна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. системных гипертензий ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ

45foto.jpgВ нашей стране артериальная гипертензия (АГ), как подчеркивается в Российских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертонии Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) [4-я версия, 2010 г.], остается одной из важнейших медико-социальных проблем [1]. Являясь важнейшим фактором риска (ФР) основных сердечно-сосудистых заболеваний – инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта, АГ определяет высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность в разных возрастных группах. В особенности это касается лиц пожилого возраста, так как с годами распространенность АГ возрастает [1, 2].
Наиболее частой формой АГ у больных старших возрастных групп (15–20%) является изолированная систолическая АГ (ИСАГ), при которой систолическое артериальное давление (САД) превышает 140 мм рт. ст., а диастолическое артериальное давление (ДАД) составляет менее 90 мм рт. ст. [2]. Среди пожилых больных увеличивается число пациентов, информированных о наличии у них АГ, но, к сожалению, уменьшается число больных, достигающих целевого уровня артериального давления (АД) [3]. В настоящее время необходимость проведения эффективной антигипертензивной терапии (АГТ) у пациентов любого возраста не вызывает сомнений. АГТ, как свидетельствуют результаты рандомизированных клинических исследований, способна снизить риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смертности у пожилых больных как с систолодиастолической, так и с ИСАГ [3–7]. Вместе с тем у большинства пожилых пациентов имеются многочисленные ФР и поражения органов-мишеней (ПОМ), а также ассоциированные клинические состояния (АКС), что часто затрудняет подбор АГТ. У больных с высоким и очень высоким риском ССО для достижения адекватного контроля АД должна применяться комбинация антигипертензивных препаратов (АГП) [1, 2, 8].
Целью Российского исследования ХАРИЗМА-3 явилось изучение эффективности и безопасности комбинированной терапии, основанной на применении фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида (ГХТ) (Хартил Д) у пожилых больных АГ 2–3-й степени с высоким и очень высоким риском ССО. Материал и методы
В открытое проспективное исследование ХАРИЗМА-3 на базе трех центров в Москве и Волгограде в условиях обычной клинической практики включались пожилые больные АГ 2–3-й степени с высоким и очень высоким риском ССО. Больные не получали АГТ в течение последних 4 нед или не достигали целевого АД (менее 130/80 мм рт. ст.) на фоне приема АГТ: монотерапии b-адреноблокатором (БАБ), антагонистами кальция (АК), препарата центрального действия, блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) или комбинированной терапии в виде как фиксированных, так и свободных комбинаций перечисленных ранее классов АГП.
Критериями включения в исследование ХАРИЗМА-3 были:
48foto.jpg• возраст старше 55 лет;
• нелеченая АГ 2–3-й степени (САД≥160 мм рт. ст. или ДАД≥100 мм рт. ст.) или те же показатели на фоне 4-недельной стабильной АГТ БАБ, АК, препаратами центрального действия, БРА в виде монотерапии, фиксированных или свободных комбинаций;
• наличие высокого и очень высокого риска ССО.
Критериями исключения явились:
• возраст моложе 55 и старше 80 лет;
• вторичные АГ: реноваскулярная, феохромоцитома, болезнь Иценко–Кушинга, тиреотоксикоз и др.;
• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия III–IV функционального класса, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, острый ИМ или нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 мес);
• сахарный диабет типа 1 или 2;
• нарушение толерантности к глюкозе или гликемия натощак;
• ожирение 1–3-й степени;
• аллергические реакции, связанные с приемом рамиприла, ГХТ или нифедипина;
• подагра;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/ч).
• тяжелые нарушения функции печени (превышение нормального уровня трансаминаз в 2 раза и более);
• регулярное использование нестероидных противовоспалительных препаратов, кортикостероидов (за исключением ингаляционных форм), транквилизаторов;
• онкологические заболевания в анамнезе в течение последних 5 лет.
На визите включения всем больным назначалась стартовая терапия рамиприлом 2,5 мг/ГХТ 12,5 мг в виде фиксированной комбинации (Хартил Д, Эгис, Венгрия) однократно в утренние часы. Если ко 2-й неделе наблюдения целевое АД не достигалось (САД≥130 мм рт. ст. и/или ДАД≥80 мм рт. ст.), дозы рамиприла и ГХТ в составе Хартила Д удваивались (рамиприл 5 мг/ГХТ 25 мг). 44foto.jpgНа 4-недельном визите больным, не достигающим целевого уровня АД, к данной терапии добавлялся дигидропиридиновый АК–нифедипин пролонгированного действия (Кордафлекс РД 30 мг, Эгис, Венгрия). Период активного наблюдения для каждого больного составлял 8 нед. При возникновении выраженных побочных эффектов пациент прекращал участие в исследовании. Спустя 16 нед с момента включения проводился финальный визит (или опрос по телефону) для контроля уровня АД и приверженности к терапии. Дизайн исследования ХАРИЗМА-3 отображен на рис. 1.
На визите включения (Визит 1, нед 0) после подписания больным информированного согласия на участие в исследовании устанавливалось соответствие пациента критериям включения/исключения (табл. 1).
У пациентов собирались анамнестические сведения (история заболевания, ФР, отмечались демографические особенности (возраст, пол), проводилось физикальное обследование, включавшее ручное измерение АД методом Короткова. На визите включения у всех больных осуществлялся забор крови натощак для оценки биохимических показателей (липидный спектр, глюкоза, калий, билирубин, мочевая кислота), проводился анализ мочи для определения микроальбуминурии (МАУ). Всем больным проводилось суточное АД-мониторирование (СМАД) [Spacelabs 90217, USA], на визитах 1 и 4.
Указывались предшествующая АГТ и побочные эффекты в случае их возникновения. В заключение визита 1 указывалась рекомендуемая терапия – рамиприл 2,5 мг/ГХТ 12,5 мг однократно утром и получаемая в течение последних 4 нед АГТ у ранее леченных больных.
На визите 2 (нед 2) отмечались основные события (госпитализация, прекращение лечения, смерть) и побочные эффекты АГТ. Проводилось измерение АД по методу Короткова, особенно для больных высокого и очень высокого риска ССО, оценивалась приверженность терапии, осуществлялась коррекция дозы Хартила Д (рамиприл 5 мг/ГХТ 25 мг однократно утром) при недостижении целевого АД (САД<130 мм рт. ст. и ДАД<80 мм рт. ст.), установленного в соответствии с 3-й версией Российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ (2008 г.) [5].
На визите 3 (нед 4) оценивались результаты лечения (ручное измерение АД) и приверженность терапии рамиприлом и ГХТ, указывались основные события (госпитализация, прекращение лечения, смерть) и побочные эффекты (переносимость терапии). Пациентам, не достигшим целевого уровня АД, к Хартилу Д добавлялся нифедипин РД 30 мг однократно утром.
На визите 4 (нед 8) проводилась оценка результатов лечения по данным ручного измерения АД и СМАД. Анализировалась приверженность терапии рамиприрл + ГХТ и нифедипин РД. Указывались основные события (госпитализация, прекращение лечения, смерть) и побочные эффекты (переносимость терапии). Осуществлялся забор крови натощак для оценки биохимического анализа и мочи на МАУ. На следующие 8 нед пациентам рекомендовалась прежняя АГТ: рамиприл 12,5 мг или 5 мг и ГХТ 12,5 мг или 25 мг в сочетании у ряда больных с нифедипином РД 30 мг однократно утром.
Визит 5 (нед 16) был заключительным, допускалось проведение опроса заочно, по телефону. Указывались офисное или амбулаторное АД, нежелательные явления, проводимая АГТ, ее переносимость. В заключение указывалась рекомендуемая АГТ. 47foto.jpgРезультаты
Из 111 пациентов в возрасте 63,8±6,5 года большинство составляли женщины (73,7%). Длительность АГ была в среднем 11,5±7,4 года. Клиническое АД на момент включения составляло 164,0±8,9/96,6±8,3 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) – 72,8±8,3 уд/мин (табл. 2).
Наиболее частыми ФР у больных в исследовании ХАРИЗМА-3 были дислипидемия (96,5%), пульсовое АД, превышающее 50 мм рт. ст. (92,1%), и семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний (78,9%).
Наличие ожирения 1–3-й степени являлось противопоказанием к включению в исследование. Вместе с тем только 86,4% больных имели индекс массы тела (ИМТ) 18,0–24,9. В среднем ИМТ составил 26,5±2,4 кг/м2. 17,5% больных имели признаки абдоминального ожирения (объем талии более 102 см для мужчин и более 88 см для женщин при отсутствии метаболических нарушений; более 94 см для мужчин и более 80 см для женщин при наличии указанных нарушений).
При оценке профиля ФР подавляющее большинство пациентов имели многочисленные ФР (рис. 2).
У 94,7% больных были выявлены ПОМ. Наиболее часто у пациентов отмечались гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) – у 48,2% больных по данным электрокардиографии, у 43,0% по данным эхокардиографии, наличие атеросклеротической бляшки (АСБ) – у 48,2%, МАУ – у 42,1%, ускорение скорости пульсовой волны (СПВ) более 12 м/с – у 41,2% больных (рис. 3).
АКС выявлялись у 28,1% больных. Спектр АКС у пациентов в исследовании ХАРИЗМА-3 представлен на рис. 4. Как видно, наиболее часто (22%) наблюдались цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) и заболевания сердца (20,2%). Заболеваниями почек страдали 4,4% больных, поражения периферических артерий имелись у 2,6% (рис. 4).
Общий риск ССО оценивался у 67,5% больных как высокий, у 32,5% – как очень высокий. При анализе исходных характеристик больных, получавших в течение периода наблюдения разные дозы рамиприла и ГХТ, а также его комбинацию с нифедипином РД, достоверных различий по возрасту пациентов и длительности АГ не отмечалось, Больные, которым в ходе исследования потребовалась коррекция терапии как в виде увеличения дозы рамиприла и ГХТ, так и присоединения Кордафлекса РД, имели достоверно большую массу тела и ИМТ по сравнению с группой стартовой терапии рамиприлом 2,5мг/ГХТ 12,5 мг (табл. 3). Назначение Хартила Д и нифедипина РД потребовалось больным с более высоким уровнем клинического АД.
До включения в исследование из 111 больных только 14% больных получали регулярную АГТ. Из них 5,3% больных принимали АК (4,4% – нифедипин, 0,9% – фелодипин), 8,9% больных – БАБ (8,0% – бисопролол, 0,9% – метопролол), БРА эпросартан – 1,8%. Больные, получавшие регулярную комбинированную АГТ как в виде свободных, так и фиксированных комбинаций АГП, в исследование ХАРИЗМА-3 включены не были.
В качестве сопутствующей терапии больные в исследовании ХАРИЗМА-3 получали статины (28,1%) и ацетилсалициловую кислоту (6,1%).
При оценке динамики клинического АД в целом отмечалось достоверное и клинически значимое снижение САД (со 164,0 мм рт. ст. до 146,3 мм рт. ст.) на 17,7 мм рт. ст., (p<0,0001) и ДАД (с 96,7 мм рт. ст. до 88,6 мм рт. ст.) на 8,1 мм рт. ст., (p<0,0001) уже через 2 нед (визит 2) от начала терапии рамиприлом 2,5 мг + ГХТ 12,5 мг (рис. 5). Через 4 нед от начала исследования отмечалось дальнейшее достоверное снижение САД и ДАД до 132,1 мм рт. ст. и 80,6 мм рт. ст. соответственно. Максимальное снижение за период активного наблюдения (до 124,2/76,1 мм рт. ст.) достигалось к 8-й неделе лечения. 67,6% больных получали Хартил Д. Назначение нифедипина РД потребовалось 32,4% больным. Важно подчеркнуть, что достигнутый к 8-й неделе лечения результат больные в исследовании ХАРИЗМА-3 сохраняли в течение последующих 8 нед самостоятельного приема АГТ (рис. 5).
Исходная ЧСС в среднем по группе составила 73,1±8,3 уд/мин. За период титрования дозы рамиприла и ГХТ существенной динамики ЧСС не отмечалось. Присоединение нифедипина РД не только не вызывало прироста ЧСС, а напротив, приводило к уменьшению на 1,1±0,6 уд/мин (р=0,002). За 8-недельный период наблюдения уменьшение ЧСС у больных составило
-2,2±0,6 уд/мин (p<0,0001).
У 6 больных, принимавших на протяжении 8 нед рамиприл 2,5мг/ГХТ 12,5 мг (5,4%), САД снизилось со 162,8±6,1 мм рт. ст. до 118,4±7,5 мм рт. ст. (-44,4±9,4 мм рт. ст., р<0,00001), ДАД снизилось с 91,5±4,6 мм рт. ст. до 75,4±4,4 мм рт. ст. (-16,1±7,7 мм рт. ст., р<0,00001).
Коррекция АГТ в виде увеличения дозы рамиприла и ГХТ у 69 больных (62,2%) обеспечивала выраженный антигипертензивный эффект. Так, САД снизилось к 8-й неделе наблюдения со 161,2±7,4 мм рт. ст. до 123,0±4,9 мм рт. ст.
(-38,2±9,1 мм рт. ст., p<0,0001). ДАД снизилось с 97,6±7,1 мм рт. ст. до 76,0±6,1 мм рт. ст. (-21,5±5,2 мм рт. ст., р<0,00001).
У 36 больных (34,4%), нуждающихся на 4-й неделе наблюдения в присоединении к АГТ Хартилом Д нифедипина РД, исходное АД составило 169,4±9,8/95,9±9,5 мм рт. ст. К визиту 2 и 3 САД/ДАД снизилось на 15,3±7,1/-6,1±7,7 мм рт. ст. и 11,8±9,9/-4,5±6,5 мм рт. ст. соответственно. К 8-й неделе лечения в результате присоединения Кордафлекса РД САД снизилось до 127,3±4,8 мм рт. ст. (-42,1±9,8 мм рт. ст., р<0,00001), ДАД снизилось до 76,4±8,1 мм рт. ст.
(-19,4±7,9 мм рт. ст., р<0,00001), что отражено в рис. 6, 7, 8.
У больных в исследовании ХАРИЗМА-3 за 8 нед АГТ САД по данным СМАД снизилось со 152,9±9,5 мм рт. ст. до 121,6±6,4 мм рт. ст. (-31,3±10,8 мм рт. ст., р<0,00001), ДАД снизилось с 93,0±12,5 мм рт. ст. до 75,0±6,8 мм рт. ст.
(-17,7±12,9 мм рт. ст., р<0,00001), что отражено в рис. 9, 10.
Динамика среднесуточного САД/ДАД по данным СМАД существенно не различалась в группах наблюдения, составив в среднем -34,5/18 мм рт. ст. у больных, принимавших рамиприл 2,5 мг/ГХТ 12,5 мг; -31,1/18–19 мм рт. ст. – при приеме рамиприла 5 мг/ГХТ 25 мг или сочетания Хартила Д с нифедипином РД (рис. 11).
При сравнении исходных значений МАУ достоверного различия между группами выявлено не было, отмечалась лишь тенденция к более высокому исходному уровню МАУ в группе больных, получавших рамиприл ГХТ в сочетании с нифедипином РД, по сравнению с рамиприлом 5 мг/ГХТ 25 мг (р+0,05). При анализе уровня МАУ у всех больных отмечалась динамика на 30,7±15,3 мг/cут (р<0,00001).
Лечение рамиприлом 2,5 мг и ГХТ 25 мг не привело к достоверному изменению величины МАУ. При применении рамиприла 5 мг в составе фиксированной комбинации Хартила Д, в том числе при сочетании с нифедипином РД, наблюдалось достоверное снижение МАУ на 24,3±7,3 (р<0,00001) и 45,8±17,0 (р<0,04) соответственно.
Cущественных различий в динамике биохимических показателей между группами лечения не наблюдалось. Терапия Хартилом Д и при необходимости Кордафлексом сопровождалась достоверным снижением уровня общего холестерина – ОХС (-0,5 ммоль/л), холестерина липопротеидов низкой плотности – ХС ЛПНП (-0,5ммоль/л), что отражено в рис. 12.
При анализе данных перорального глюкозотолерантного теста нарушений углеводного обмена у больных на фоне проводимой АГТ выявлено не было. Уровень глюкозы натощак на визитах 1 и 4 составил 5,0±0,6 ммоль/л и 4,8±0,6 ммоль/л соответственно, через 2 ч после приема глюкозы – 7,0±0,7 ммоль/л на визитах 1 и 4. 49foto.jpgВ исследовании ХАРИЗМА-3 терапия рамиприл + ГХТ в сочетании при необходимости с нифедипином РД позволила достичь АД<130/80 мм рт. ст. у 99,1% пациентов (рис. 13). При этом титрация дозы рамиприла и ГХТ позволила достичь 100 % целевого уровня АД.
В группе больных с приемом Хартила Д в сочетании с нифедипином РД уровня ниже 130/80 мм рт. ст. достигли 97,2% пациентов.
Терапия Хартилом Д и при необходимости нифедипином РД была рекомендована всем пациентам после завершения 16-недельного периода наблюдения. Всем больным (5,4%), получавшим рамиприл 2,5 мг и ГХТ 12,5 мг, указанная АГТ была рекомендована на заключительном визите. 71 больному (64%) был рекомендован прием рамиприла 5 мг + ГХТ 25 мг. 33 больным (29%) в заключение была рекомендована АГТ Хартилом Д в сочетании с нифедипином РД.
Нежелательные явления отмечались только у 2 пациентов (1,8%). У них на 6 и 20-й день, соответственно, возникал сухой кашель, однако участие в исследовании больные не прекратили. 28,4% больных оценили переносимость АГТ как «отличную», 22,9% – как «очень хорошую», 46,8% – как «хорошую».

Обсуждение
Объектом исследования ХАРИЗМА-3 явились пожилые больные АГ 2–3-й степени с высоким и очень высоким риском ССО. Известно, что у пациентов с ПОМ, наличием АКС часто возникают сложности в достижении целевого АД. Поэтому дизайн исследования предполагал использование фиксированной комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) рамиприла и ГХТ в сочетании при необходимости с АК – Кордафлексом РД.
На рис. 14 показан современный алгоритм, позволяющий определить тактику лечения больных АГ в зависимости от риска ССО. Как видно, для категории больных с высоким и очень высоким риском независимо от степени АГ в качестве стартовой тактики следует отдавать предпочтение комбинированной терапии [1].
Согласно поставленным целям исследования ХАРИЗМА-3 в соответствии с рекомендациями по лечению АГ (3-я версия, 2008 г.) титрация АГТ была направлена на достижение уровня АД<130/80 мм рт. ст. [9]. Выбранная тактика имела целью надежное достижение целевого АД у как можно большего числа больных. Каждые 2 нед от начала исследования осуществлялась коррекция АГТ, а основой лечения служила фиксированная комбинация рамиприла и ГХТ (Хартил Д).
Для замедления темпа прогрессирования ПОМ и возможности регресса их патологических изменений хорошо зарекомендовали себя ИАПФ. Они доказали свою эффективность в плане уменьшения выраженности ГЛЖ, включая ее фиброзный компонент, а также значимого уменьшения выраженности МАУ и протеинурии, в предотвращении снижения функции почек [10]. Нефропротективный эффект при применении рамиприла в дозе 5 мг был продемонстрирован в настоящем исследовании.
Наиболее выраженное антигипертензивное действие ИАПФ оказывают на пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Возможность синтеза значительного количества ангиотензина II (70–80%) в органах и тканях без участия АПФ с помощью других ферментов (химаза, катепсин и т.д.) объясняет возможность «ускользания» антигипертензивного эффекта при лечении ИАПФ, особенно на фоне высокосолевой диеты, и служит обоснованием для сочетания ИАПФ с диуретиком ГХТ [8, 10]. Стабильный (в течение 16 нед наблюдения) антигипертензивный эффект терапии Хартилом Д был убедительно доказан в исследовании ХАРИЗМА-3. Влияние ИАПФ на деградацию брадикинина, с одной стороны, усиливает их антигипертензивную эффективность, с другой – часто приводит к развитию таких характерных побочных эффектов, как сухой кашель и ангионевротический отек [10]. В исследовании ХАРИЗМА-3 у больных единственным побочным эффектом терапии был сухой кашель (у 1,8%), выраженность которого не препятствовала не только продолжению участия в исследовании, но и назначению АГТ после его завершения.
Из важных особенностей ИАПФ, в частности рамиприла, следует отметить его способность снижать вероятность развития ССО при высоком и очень высоком cердечно-сосудистом риске не только у больных АГ, но также у лиц с высоким нормальным и даже нормальным АД [11]. Эффективность рамиприла с точки зрения его влияния на частоту ССО была продемонстрирована в исследовании ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End–point Trial) [12]. Рамиприл доказал способность снижать риск развития ИМ, инсульта или фатального исхода от сердечно-сосудистых причин на 22% у больных с высоким риском ССО. Более того, по каждому анализируемому показателю (смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт) было продемонстрировано положительное действие рамиприла: снижение риска составило 26, 20 и 32% (для всех показателей по сравнению с плацебо, p<0,001). Риск смерти от всех причин на фоне лечения рамиприлом снизился на 26%. ИАПФ рамиприл у больных с высоким риском ССО вызывал достоверное снижение потребности в процедурах по реваскуляризации миокарда (на 15%, p=0,002), частоты случаев остановки сердца (на 38%, p=0,02), прогрессирования стенокардии (на 11%, p=0,004), случаев развития сердечной недостаточности (на 23%, p<0,001), но не госпитализаций по поводу данного состояния (на 12%, p=0,25), а также новых случаев сахарного диабета (на 34%, p<0,001) и осложнений, связанных с ним (на 16%, p=0,03).
Фиксированная комбинация, включающая ИАПФ и тиазидный диуретик ГХТ, является наиболее часто используемой в нашей стране [8, 13]. Результаты исследования ХАРИЗМА-3 перекликаются с итогами многоцентрового открытого исследования ХАРИЗМА-2 (Хартил и его комбинация с гИдрохлоротиаЗидоМ у пациентов с Артериальной гипертонией и избыточной массой тела), в котором также была показана эффективность комбинированной терапии рамиприлом и ГХТ в виде свободной комбинации [14]. 70 пациентов, имевшие АГ I–II стадии и наличие ПОМ – сердца, сосудов, почек в возрасте 48,1±13,5 года, были рандомизированы в группы 20-недельного лечения рамиприлом 5 мг и ГХТ 25 мг или рамиприлом 10 мг и ГХТ 12,5 мг. Спустя 12 нед от начала лечения пациенты с АД>140/90 мм рт. ст. были выделены в отдельную группу (рамиприл 10 мг +ГХТ 25 мг).
К 4-й неделе наблюдения в группе больных, получавших рамиприл 5 мг и ГХТ 25 мг, произошло достоверное снижение АД на 18,9/10,8 мм рт. ст. Снижение АД у больных в исследовании ХАРИЗМА-3 при применении фиксированной комбинации этих АГП было более значительным: на 38,2/21,5 мм рт. ст.
У больных в исследовании ХАРИЗМА-3 за 8 нед лечения достоверно снижались уровни ОХС и ХС ЛПНП, что согласуется с данными, полученными в исследовании ХАРИЗМА-2, когда у больных также отмечались статистически достоверные снижения уровней ряда биохимических показателей крови, в том числе ХС ЛПНП на 0,3 ммоль/л при применении рамиприла 10 мг и ГХТ 12,5–25 мг за 20 нед наблюдения. 51foto.jpgВажной находкой исследования ХАРИЗМА-3 явилось то, что подавляющее большинство больных (99,1%) достигали уровня АД≤130/80 мм рт. ст. Ни у одного больного в возрасте старше 55 лет не отмечалось клинической симптоматики, свидетельствующей о гипотензивных реакциях. После завершения 16-недельного периода наблюдения 99,4% больных получили рекомендации продолжить лечение Хартилом Д (рамиприл 2,5 или 5 мг и ГХТ 12,5 или 25 мг) и при необходимости – Кордафлексом РД.
Таким образом, исследование ХАРИЗМА-3 доказало, что у пожилых больных АГ 2–3-й степени с высоким и очень высоким риском ССО возможно улучшить контроль АД за счет применения высокоэффективной и безопасной АГТ, основанной на применении фиксированной комбинации рамиприла и ГХТ (Хартила Д). Важно подчеркнуть, что, в соответствии с последней версией Национальных рекомендаций по лечению АГ (2010 г.), у больных с высоким и очень высоким риском ССО целевой уровень АД при систолодиастолической АГ должен составлять 130–139/80–89 мм рт. ст., и для его достижения часто требуется комбинация двух и более АГП [1]. При ИСАГ целевой уровень САД должен быть ниже 150 мм рт. ст. Оптимальный уровень ДАД у пожилых больных точно не определен, но, по результатам анализа ряда исследований, снижение ДАД<70 мм рт. ст., и особенно ниже 60 мм рт. ст., сопровождается ухудшением прогноза [1, 2]. В заключение можно сделать вывод о том, что подавляющее число пожилых больных АГ 2–3-й степени с высоким и очень высоким риском ССО, участвовавших в исследовании ХАРИЗМА-3, достигло бы поставленных целей на фоне приема фиксированной разнодозовой комбинации рамиприла и ГХТ.

Выводы
• АГТ, основанная на применении Хартила Д, позволила оптимизировать лечение у пожилых больных АГ с высоким и очень высоким риском ССО и достичь целевого уровня АД<130/80 мм рт. ст. у 99,1% пациентов.
• Терапия Хартилом Д (при необходимости в сочетании с Кордафлексом РД) оказывала позитивное влияние на липидный спектр в виде достоверного снижения уровня ОХС и ХС ЛПНП. Сочетание ГХТ 12,5–25 мг с ИАПФ рамиприлом не провоцировало развития нарушений углеводного обмена.
• Рамиприл 5 мг в составе фиксированной комбинации Хартила Д оказывал выраженный нефропротективный эффект в виде достоверного снижения МАУ.
• Лечение Хартилом Д (при необходимости в сочетании с Кордафлексом РД) характеризовалось хорошей переносимостью и низкой частотой развития нежелательных явлений (1,8%), не требующих прекращения лечения.
• Продолжение терапии Хартилом Д (при необходимости в сочетании с Кордафлексом РД) после завершения 16-недельного периода наблюдения было рекомендовано 99,4% пациентов.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (4-й пересмотр). Системные гипертензии 2010; 3: 5–26.
2. Reappraisal of European Guidelines on hypertension management; a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27: 2121–58.
3. Beckett N, Peters R, Fletcher R et al. The HYVET study group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358: 1887–98.
4. Lithell H, Hansson L, Scoog I et al. SCOPE study group. The study on cognition and prognosis in the elderly. Principal results of a randomised double-blind international trial. J Hypertension 2003; 21: 875–86.
5. Lever AF, Rumsay LE. Treatment of hypertension in the elderly. J Hypertension 1995; 13: 571–9.
6. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in elder persons with isolated systolic hypertension. Final results of the systolic hypertension in the elderly. Program (SHEP). JAMA 1991; 296: 887–994.
7. Dahlot B et al. Morbility and mortality in the Swedish Trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertention). Lancet 1991; 338: 1181–5.
8. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. М., 2007.
9. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) [3-й пересмотр]. 2008.
10. The Task Force on ACE–inhibitors of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on ACE–inhibitors in cardiovascular disease. Eur Heart J 2004; 25: 1454–70.
11. Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Effects of an angiotensin-converting_enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation. Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145–53.
12. Yusuf S et al. Telmisartan, ramipril or both in patients at high-risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547–5953.
13. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Штейнберг Л..Л. Аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Анализ врачебной практики проведения антигипертензивной терапии в России (по данным исследования ПИФАГОР III). Фарматека, 2009; 12, 98–103.
14. Чазова И.Е., Мартынюк T.B., Небиеридзе Д.В. и др. Сравнительная эффективность лечения фиксированными комбинациями различных доз рамиприла и гидрохлоротиазида. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 9 (4): 25–31.
Количество просмотров: 968
Предыдущая статьяИспользование фиксированных комбинаций антигипертензивных средств – панацея в снижении сердечно-сосудистых осложнений?
Следующая статьяАртериальная гипертензия при остром инсульте – друг или враг? (Лекция)

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир