Комбинированная терапия артериальной гипертензии: возможности фиксированной комбинации ирбесартана с гидрохлоротиазидом №03 2014

Кардиология Системные гипертензии - Комбинированная терапия артериальной гипертензии: возможности фиксированной комбинации ирбесартана с гидрохлоротиазидом

Номера страниц в выпуске:43-48
Для цитированияСкрыть список
О.Д.Остроумова, Т.Ф.Гусева, О.В.Бондарец. Комбинированная терапия артериальной гипертензии: возможности фиксированной комбинации ирбесартана с гидрохлоротиазидом. Системные гипертензии. 2014; 03: 43-48
Резюме
В статье рассматриваются разные аспекты комбинированной терапии артериальной гипертензии. Приведены взаимодополняющие эффекты и преимущества комбинации блокаторов рецепторов ангиотензина II и диуретика, описаны клинические ситуации,
где ее использование является приоритетным. Подробно проанализированы имеющиеся литературные данные об эффективности
и безопасности комбинации ирбесартана с гидрохлоротиазидом, в том числе при длительном применении.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, фиксированные комбинации, блокаторы рецепторов ангиотензина II, ирбесартан, диуретики, гидрохлоротиазид.

The combination therapy in arterial hypertension: opportunities of the fixed combination of irbesartan andhydrochlorothiazide(Koaprovel’)
Ostroumova O.D., Guseva T.F., Bondarets O.V.

Summary
The article deals with the various aspects of the combinationtherapyin arterial hypertension. We showed the complementary effects and benefits of the combination of angiotensin II receptor antagonistsand diuretics; also we described clinical caseswhere thiscombination therapy is forpriority use. In detail we analysed the literature data on the efficacy and safety of combination of irbesartan and hydrochlorothiazide, including long-term use.   
Keywords. Arterial hypertension, fixed combination,angiotensin II receptor antagonists,irbesartan,diuretics, hydrochlorothiazide.

Сведения об авторах
Остроумова Ольга Дмитриевна – д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии и профболезней ГБОУ ВПО МГМСУ
им. А.И.Евдокимова, проф. каф. клин. фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова.
E-mail: ostroumova.olga@mail.ru
Гусева Татьяна Федоровна – канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии и профболезней ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова. Тел.: (495) 303-9307
Бондарец Ольга Валентиновна – канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии и профболезней ГБОУ ВПО МГМСУ
им. А.И.Евдокимова. Тел.: (495) 303-9307

Согласно современным подходам к лечению артериальной гипертензии (АГ) многим больным уже на старте лечения показана комбинированная антигипертензивная терапия (рис. 1)10-r1.jpg [1]. Комбинацию двух антигипертензивных препаратов (АГП) в низких дозах назначают пациентам с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, т.е. с наличием у них поражений органов-мишеней, метаболического синдрома, сахарного диабета, ассоциированных клинических состояний, трех и более дополнительных факторов риска (Российские рекомендации по диагностике и лечению АГ, 2010) [1]. К преимуществам комбинированной терапии, в том числе и на старте лечения, относят тот факт, что в большинстве случаев назначение препаратов с разным механизмом действия позволяет, с одной стороны, добиться целевого артериального давления (АД) у большего числа больных, а с другой – минимизировать количество побочных эффектов [1]. Комбинированная терапия позволяет также подавить контррегуляторные механизмы повышения АД [1]. Необходимо отметить, что эти преимущества относятся только к рациональным комбинациям АГП. Применение фиксированных комбинаций (ФК) АГП в 1 таблетке повышает приверженность больных лечению [1].
Комбинации двух АГП делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные [1]. К рациональным относят и комбинацию блокаторов рецепторов ангиотензина II – АТ II (БРА) с диуретиками [1].
Среди пяти основных классов АГП БРА являются наиболее динамично развивающейся группой. Их отличительными чертами являются высокая антигипертензивная эффективность, мощное огранопротективное действие (кардио-, нефро- и церебропротективное) и низкая, практически сопоставимая с плацебо, частота побочных эффектов (включая максимальные разрешенные к применению дозы БРА) [1]. Известно, что самый эффективный способ блокирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – блокирование связи между АТ II и рецептором [2]. В основе антигипертензивного действия и других фармакологоических эффектов БРА лежат несколько механизмов: один прямой и по меньшей мере два косвенных [2, 3]. Прямой механизм – это ослабление эффектов АТ II, опосредуемых через рецепторы 1-го типа. Это обусловливает уменьшение вазоконстрикции, секреции альдостерона, эндотелина 1, снижение повышенного давления в нейронах и др. Косвенные механизмы связаны со стимуляцией АТ2 и АТх-рецепторов [2, 3].
Рациональность сочетания БРА с диуретиками полностью обоснована [2]. Антигипертензивный эффект всех диуретиков ограничен неизбежно возникающей на фоне их применения реактивной гиперренинемией и вторичной гиперальдостеронемией, связанными с активацией РААС, выраженность которых значительно снижается при одновременном назначении БРА. Совместное применение БРА и диуретиков позволяет значительно повысить эффективность двух препаратов, что ведет к расширению круга пациентов, отвечающих на терапию, позволяя чаще достигать целевого уровня АД.
Проведен метаанализ 43 исследований, в которых антигипертензивная эффективность БРА в виде монотерапии и в комбинации с 12,5 мг гидрохлоротиазида (ГХТ) оценивали в сравнении с плацебо, другими группами АГП или проводили прямое сравнение между разными БРА [2]. В исследованиях, включенных в данный метаанализ, использовали лозартан, валсартан, ирбесартан и кандесартан, в общей сложности в этих исследованиях приняли участие 11 281 пациент. При монотерапии в начальной дозе 50, 80, 150 и 8 мг/сут соответственно для лозартана, валсартана, ирбесартана и кандесартана все эти БРА снижали АД примерно одинаково на -10,4; -11,8/-8,2;
-8,9 мм рт. ст. Сопоставимо было и число больных, достигших целевого уровня АД. При увеличении дозы препаратов в 2 раза все они продемонстрировали незначительное нарастание антигипертензивного эффекта и числа пациентов, достигших целевого уровня АД. Однако при комбинации начальных доз БРА с ГХТ наблюдалось отчетливое нарастание антигипертензивной эффективности с увеличением числа пациентов, достигших целевого АД, до 70% [2].
У больных с низко- и норморениновой АГ эффективность БРА может быть недостаточной, добавление же диуретика помогает ее повысить. В результате эта комбинация (БРА + диуретик) эффективно снижает АД практически у всех пациентов независимо от исходной активности РААС, что позволяет использовать ее при нормо- и даже гипорениновой формах АГ [2].
Дополнительное снижение АД при комбинированной терапии диуретиком и БРА также обусловлена тем, что последние потенцируют натрийуретический эффект мочегонных препаратов, повышая их эффективность. Совместное применение БРА и диуретиков приводит к аддитивному антигипертензивному эффекту при использовании меньших доз АГП.
БРА предотвращают развитие гипокалиемии, возникающей в результате стимуляции выработки альдостерона под действием диуретиков, за счет уменьшения активности АТ II и снижения концентрации альдостерона, что способствует обратному всасыванию калия, теряемому при назначении мочегонных препаратов [2]. Одновременно совместное применение БРА и диуретиков способствует усиленному выведению натрия из организма, уменьшая тем самым нагрузку объемом. Также крайне важно, что совместное применение диуретиков и БРА позволяет предотвратить отрицательное влияние диуретиков на углеводный обмен, на инсулинорезистентность [1, 2].
Следовательно, сочетание БРА с диуретиками, в том числе с ГХТ, является заведомо рациональной комбинацией, которая обладает практически теми же преимуществами, что и комбинация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) с диуретиками, но имеет лучший профиль переносимости.
В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2010 г.) впервые сформулированы показания к назначению рациональных комбинаций [1]. Комбинация БРА и антагонистов кальция имеет самый широкий из всех рациональных комбинаций спектр показаний, включая следующие [1]:
  • хроническая сердечная недостаточность;
  • диабетическая и недиабетическая нефропатия;
  • микроальбуминурия;
  • гипертрофия миокарда левого желудочка;
  • сахарный диабет;
  • метаболический синдром;
  • пожилой возраст;
  • изолированная систолическая АГ;
  • кашель при приеме ИАПФ.
Антигипертензивная терапия комбинацией БРА с диуретиком обеспечивает равномерный и длительный антигипертензивный эффект, что позволяет достичь целевого уровня АД у 80–90% пациентов [2]. В начале лечения необходимо учитывать медленное нарастание антигипертензивного эффекта и оценивать его примерно на 2–4-й неделе лечения, недооценка этого факта может привести к необоснованной замене препарата. Максимум антигипертензивного действия комбинации БРА с ГХТ наблюдается к 12-й неделе лечения. Плавное снижение АД хорошо переносится пациентами, не вызывает симптомов гипотонии даже при значительном снижении АД. Выраженная эффективность и отличная переносимость комбинации БРА с ГХТ несомненно способствуют значительной приверженности пациентов назначенному лечению [2].
В настоящее время в России зарегистрирована и широко применяется ФК Коапровель – сочетание ирбесартана с ГХТ. Эффективность и безопасность данной ФК хорошо известны. Так, М.Kochar и соавт. [4] опубликовали результаты слепого плацебо-контролируемого исследования (4×4-факторного). Пациенты с исходным диастолическим АД (ДАД) 95–110 мм рт. ст. принимали 1 раз в день 1 из 16 разных двойных слепых ФК:
  • ирбесартан (0, 37,5, 100 и 300 мг);
  • ГХТ (0, 6,25, 12,5 и 25 мг).
Общий период наблюдения составил 8 нед. Конечная точка – изменение ДАД, измеренного в положении сидя, к 8-й неделе. Данное исследование продемонстрировало высокую антигипертензивную эффективность Коапровеля, причем самой эффективной комбинацией являлся Коапровель 300/25 (рис. 1). Среднее снижение систолического АД (САД)/ДАД на терапии комбинацией ирбесартан 300 мг/ГХТ 25 мг составило -23,1/-14,4 мм рт. ст. При этом данная комбинация не показала большего количества побочных эффектов по сравнению с низкодозовой комбинацией или монотерапией ирбесартаном [4].
Поскольку в настоящее время в распоряжении врача имеется большой выбор ФК, в том числе ФК БРА+ГХТ, особый интерес представляют результаты сравнительных исследований Коапровеля с другими комбинациями. Так, целью исследования COSIMA (the COmparative Study of Efficacy of Irbesartan/HCTZ with Valsartan/HCTZ Using Home Blood Pressure Monitoring in the TreAtment of Mild-to-Moderate Hypertension) было сравнение антигипертензивной эффективности комбинированных форм ирбесартана 150 мг/ГХТ 12,5 мг и валсартана 80 мг/ГХТ 12,5 мг [5]. В исследовании приняли участие 464 пациента с АГ (нелеченая АГ – САД>160 мм рт. ст., неконтролируемая АГ – САД>140 мм рт. ст.).
Дизайн исследования: 13 нед наблюдения, проспективное рандомизированное открытое, оценка первичной конечной точки (слепой метод); PROBE-design. Первичной конечной точкой являлась разница в изменении среднего САД после 8 нед лечения. Антигипертензивная эффективность комбинации ирбесартан/ГХТ была достоверно большей по сравнению с комбинацией валсартан/ГХТ как по данным рутинного измерения АД, так и по результатам суточного мониторирования АД (СМАД); рис. 2.10-r2.jpg В дневные часы снижение АД на фоне лечения комбинацией ирбесартан/ГХТ было на 35 и 20% (для САД и ДАД соответственно) больше, чем на фоне терапии комбинацией валсартан/ГХТ. В ночные часы различия также были достоверными и составили 35 и 24% соответственно для САД и ДАД в пользу комбинации ирбесартан/ГХТ.
В этом исследовании также было доказано, что на Коапровеле (ирбесартан 150 мг/ГХТ 12,5 мг) больные достоверно чаще достигают целевых значений АД (51% по данным офисного измерения АД и 52,9% при СМАД), чем на комбинации валсартан 80 мг/ГХТ 12,5 мг (41,9% по данным офисного измерения АД и всего 33,2% по СМАД). В целом безопасность в группах была сопоставимой [5].
О высокой антигипертензивной эффективности Коапровеля 150/12,5 мг в течение суток по данным СМАД сообщают Р.Howe и соавт. [6]: через 8 нед cреднедневное САД снизилось на 22,1 мм рт. ст., среднедневное ДАД – на 13,5 мм рт. ст., средненочное САД – на 22,7 мм рт. ст. и средненочное ДАД – на 13,2 мм рт. ст., что достоверно отличало препарат от плацебо. В этом рандомизированном двойном слепом исследовании принимали участие больные АГ с исходным уровнем ДАД 95–110 мм рт. ст. При этом Коапровель, достоверно снижая АД в течение всех суток, не меняет нормальный циркадный ритм АД (рис. 3) 10-r3.jpg[6].
А.Coca и соавт. [7] оценивали эффект однократного приема другой дозировки Коапровеля (ирбесартан 300 мг + ГХТ 25 мг) на циркадный профиль АД при СМАД. Это было многоцентровое проспективное открытое исследование продолжительностью 12 нед. В него включали больных АГ с АД>140/90 мм рт. ст., неконтролируемым на предшествующей терапии, дизайн исследования предусматривал «отмывочный» период (1 нед). Среднее изменение 24-часового САД/ДАД от исходного к 12-й неделе составило -22,7/-13,2 мм рт. ст. (p<0,001), среднедневного САД/ДАД – -24,4/-14,6 мм рт. ст. (p<0,001), средненочного САД/ДАД – -20,9/-12,6 мм рт. ст. (p<0,001). Целевого АД по данным рутинного измерения (<140/90 мм рт. ст.) достигли 45,6% больных, а целевого среднедневного АД по СМАД (<135/85 мм рт. ст.) – 70,2% (!) пациентов. Авторы делают вывод, что ФК ирбесартан/ГХТ 300/25 мг при приеме 1 раз в день продемонстрировала выраженный эффект в снижении 24-часового АД и имела хорошую переносимость [7].
Cходные цели имело и 22-недельное проспективное открытое исследование INCLUSIVE (The IrbesartaN/hydroChlorothiazide (HCTZ) bLood pressUre reductionS In diVErse patient populations), в котором оценивали эффективность и безопасность терапии двух вариантов сочетания доз Коапровеля (ирбесартан/ГХТ 150/12,5 и 300/25 мг) у пациентов с неконтролируемой АГ на предшествующей антигипертензивной монотерапии [8]. В нем участвовали 844 пациента с неконтролируемой на монотерапии мягкой и умеренной АГ. До перевода на Коапровель 34% больных получали ИАПФ, 20% – БРА, 20% – антагонисты кальция, 14% – диуретики, 11% – b-адреноблокаторы. Дизайн исследования предусматривал титрацию дозы Коапровеля, в конечном итоге оценивали среднее изменение САД к 18-й неделе терапии. Уже на
10-й неделе лечения ирбесартаном/ГХТ отмечено достоверное (р<0,001) снижение САД на 15,1 и ДАД – на 7,2 мм рт. ст., а на 18-й неделе оно составило -21,5 мм рт. ст. для САД и -10,4 мм рт. ст. для ДАД (р<0,001). При этом выявлен высокий процент достижения целевого АД в разных подгруппах пациентов с АГ – до 95% (рис. 4). 10-r4.jpgТерапия Коапровелем хорошо переносилась [8].
Поскольку медикаментозное лечение АГ необходимо проводить неопределенно долго [1], очень важны результаты работы Р.Raskin и соавт. [9] – открытого исследования оценки безопасности, переносимости и антигипертензивной эффективности ирбесартана/ГХТ при длительном применении (в монотерапии или с другими АГП). Данное исследование являлось продолжением двух рандомизированных двойных слепых исследований с пациентами на монотерапии ирбесартаном, ГХТ, а также комбинации ирбесартан/ГХТ или плацебо. Если не достигали целевых цифр АД (<140/<90 мм рт. ст.), то титровали последовательно дозы ирбесартана/ГХТ в интервале от 2 до 4 нед до доз 150/12,5 и затем до 300/25 мг, при необходимости назначали дополнительную терапию (атенолол или нифедипин). Конечной точкой было среднее изменение САД и ДАД в положении сидя через 2, 6 и 12 мес. Результаты 10-r5.jpgисследования свидетельствуют о достоверном снижении АД у пациентов с мягкой и умеренной АГ и, главное, длительном сохранении эффекта (на протяжении 12 мес); рис. 5. К 12 мес терапии САД/ДАД (при измерении сидя) снизилось на 20,6/15,6 мм рт. ст. соответственно. На терапии ирбесартаном и ирбесартаном/ГХТ достигли целевого АД (<140/90 мм рт. ст.) 65% пациентов через 2 мес, 75% – через 6 мес и 70% – через 12 мес. Достоверной разницы в переносимости ирбесартана/ГХТ и ирбесартана при длительном применении не было [9].
Очень важно подчеркнуть, что ирбесартан является наиболее изученным препаратом из группы БРА в плане нефропротективных свойств. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании IDNT (The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) с участием 1590 пациентов сравнивали эффективность применения ирбесартана (300 мг в сутки), антагониста кальция амлодипина (10 мг в сутки) и плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и поражением почек [10]. Длительность наблюдения составила в среднем 2,6 года. Частота развития осложнений при применении ирбесартана была на 20% ниже, чем в группе плацебо, и на 23% ниже, чем в группе амлодипина. При этом риск удвоения исходного уровня креатинина был ниже, чем в указанных группах соответственно на 33 и 37%, а риск развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) – на 23%. Особенно важно, что нефропротективный эффект ирбесартана в исследовании IDNT не зависел от уровня АД [10].
В другом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с применением ирбесартана IRMA-2 (The Irbesartan in Patients With Type 2 Diabetes and Microalbuminuria) у 590 больных АГ и сахарным диабетом 2-го типа было зарегистрировано достоверное дозозависимое снижение частоты развития микроальбуминурии – независимого фактора риска развития почечных и сердечно-сосудистых осложнений: в группе плацебо таких больных оказалось 14,9%, в группе ирбесартана (150 мг) – 9,7%, в группе ирбесартана (300 мг) – 5,2%. Снижение риска развития диабетической нефропатии также не зависило от антигипертензивного эффекта препарата [11].
Комбинация Коапровель в России представлена тремя вариантами сочетания доз (ирбесартан 150 мг/ГХТ 12,5 мг, ирбесартан 300 мг/ГХТ 12,5 мг, ирбесартан 300 мг/ГХТ 25 мг), что позволяет индивидуализировать лечение и назначать данный препарат широкому кругу пациентов. Учитывая высокую антигипертензивную эффективность данной комбинации, равномерный и длительный антигипертензивный эффект, плавное снижение АД и отличную переносимость, Коапровель может по праву рассматриваться как терапия 1-й линии у больных АГ высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Это позволит повысить эффективность лечения АГ и снизить сердечно-сосудистую смертность.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Системные гипертензии. 2010; 3: 5–26.
2. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. М.: Медиа Медика, 2007; с. 86–94.
3. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. Под ред. В.Г. Кукеса. 4-е изд. М: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
4. Kochar M, Guthrie R, Triscari J et al. Matrix study of irbesartan with hydrochlorothiazide in mild-to-moderate hypertensionet al.
Am J Hypertens 1999; 12: 797–805.
5. Bobrie G, Delonca J, Moulin C et al for the COSIMA Investigators.
A home blood pressure monitoring study comparing the antihypertensive efficacy of two angiotensin II receptor antagonist fixed combinations. Am J Hypertens 2005; 18: 1482–8.
6. Howe P, Phillips P, Saini R, Kassler-Taub K. The antihypertensive efficacy of the combination of irbesartan and hydrochlorothiazide assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Irbesartan Multicenter Study Group. Clin Exp Hypertens 1999; 21: 1373–96.
7. Coca A, Calvo C, Sobrino J et al. Once-daily fixed-combination irbesartan 300 mg/hydrochlorothiazide 25 mg and circadian blood pressure profile in patients with essential hypertension. Clin Ther 2003; 25: 2849–64.
8. Neutel JM, Saunders E, Bakris GL et al. The efficacy and safety of low- and high-dose fixed combinations of irbesartan/hydrochlorothiazide in patients with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy: the INCLUSIVE trial. J Clin Hypertens 2005; 7 (10): 578–86.
9. Raskin P, Guthrie R, Flack J et al. The long-term antihyper-tensive activity and tolerability of irbesartan with hydrochlorothiazide. J Hum Hypertens 1999; 13: 683–7.
10. Pohl M.A., Blumenthal S., Cordonnier D.J. et al. Independent and additive impact of blood pressure control and angiotensin II receptor blockade on renal outcomes in the irbesartan diabetic nephropathy trial: clinical implications and limitations. J Am Nephrol 2005; 16: 10: 3027–3037.
11. Persson F., Rossing P., Hovind P. et al. Irbesartan treatment reduces biomarkers of inflammatory activity in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria: an IRMA 2 substudy. Diabetes 2006; 55: 12: 3550–3555.
Количество просмотров: 1224
Предыдущая статьяСравнительная оценка зофеноприла: значимы ли для клиники особенности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента?
Следующая статьяФармакоэпидемиологическое исследование диуретиков при лечении гипертонической болезни в амбулаторных условиях

Поделиться ссылкой на выделенное